Из цитостатических препаратов на первом этапе обычно назначают гидроксимочевину (гидреа) под контролем периферической крови (1 раз в 2 нед). Препарат обладает незначительным мутагенным эффектом: под его воздействием не отмечено увеличения частоты развития лейкозов. Ле­чение гидроксимочевиной следует проводить постоянно, так как с точки зрения эффективности этот препарат уступает другим препаратам (алки-лирующим агентам — миелосан, миелобромол и др.) по силе воздействия на эритроидный росток; кроме того, при лечении гидроксимочевиной про­должают кровопускания. Однако если этот препарат не дает достаточного эффекта, то используют группу алкилирующих препаратов. Из всего арсе­нала препаратов этой группы предпочтение отдается нитрозомочевине (препарат назначается курсами до 1 мес и вводится внутривенно), так как при длительном использовании ранее применявшихся алкилирующих пре­паратов отмечался несколько более частый исход эритремии в ОЛ. Тем не менее миелосан и миелобромол остаются в арсенале врача при лечении эритремии.

Весьма существенно, что рецидивы заболевания следует лечить тем же цитостатиком, который вызвал ремиссию. Назначение нового препара­та должно происходить при неэффективности предшествующего лечения или появлении нового качества болезни (например, развитие ХМЛ).

•  На исходы эритремии (миелофиброз, острый лейкоз, хронический
миелолейкоз) воздействуют согласно принципам лечения этих забо­
леваний: при миелофиброзе применяют анаболические стероиды,
цитостатики и переливания эритроцитной массы; при остром лейко­
зе показана полихимиотерапия, при хроническом миелолейкозе —
цитостатические препараты.

•  Симптоматическую терапию при приступах эритромелалгии прово­
дят с помощью антиагрегантов, нестероидных противовоспалитель­
ных препаратов (ацетилсалициловая кислота, индометацин). Арте­
риальную гипертензию, приступы стенокардии ликвидируют в соот­
ветствии с правилами лечения этих состояний.

•  При осложнениях эритремии тромбозом сосудов применяют антико-
агулянтную и антиагрегантную терапию.

429

• Больных эритремией ставят на диспансерный учет с частотой обра­щения к врачу и назначением анализов периферической крови 1 раз в 3 мес.

Прогноз. При неосложненном течении эритремии продолжительность жизни может достигать 15 — 20 лет (в дальнейшем возникают осложне­ния). Если же осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы раз­виваются достаточно рано или же болезнь прогрессирует, продолжитель­ность жизни сокращается. Во всяком случае при прочих равных условиях своевременно начатая терапия удлиняет продолжительность жизни, хотя это наблюдается не во всех случаях.

Профилактика. Радикальных мер предупреждения болезни не суще­ствует, в связи с чем можно говорить лишь о вторичной профилактике, за­ключающейся в динамическом наблюдении за больными и проведении противорецидивной терапии.

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — лимфопролиферативное заболевание, при котором наблюдается повышенное образование морфо­логических зрелых лимфоцитов, являющихся субстратом опухоли.

Однако эти лимфоциты функционально неполноценны, что проявля­ется в нарушении иммунной системы, повышенной склонности к аутоим­мунным реакциям и инфекционно-септическим заболеваниям.

ХЛЛ — наиболее часто встречающийся в практике врача лейкоз; он составляет 30 % от числа всех лейкозов человека. В 95 % случаев ХЛЛ имеет В-клеточное происхождение и только в 5 % случаев Т-клеточное. ХЛЛ никогда не встречается у детей, большинство больных — пожилые люди, при этом мужчины болеют в 2 раза чаще женщин. Имеется наслед­ственно-конституциональная предрасположенность к заболеванию.

Этиология. В происхождении ХЛЛ большое значение имеют наследст­венная предрасположенность и нарушения иммунологической реактивности. Источник опухоли — клетка-предшественница лимфопоэза. В большинстве случаев субстратом опухоли являются В-лимфоциты, однако в ряде случа­ев — Т-лимфоциты и 0-лимфоциты.

Патогенез. Выделяют следующие патогенетические особенности ХЛЛ:

1)  отсутствуют признаки опухолевой прогрессии (большая редкость
властного криза в терминальной фазе);

2)  нет выраженного морфологического атипизма опухолевых клеток
или он встречается крайне редко при так называемом волосатоклеточном
лимфолейкозе, протекающем злокачественно;

3)  нет хромосомных аномалий — цитогенетического критерия злока­
чественности;

4)  отсутствует связь с мутагенными факторами (в частности, с иони­
зирующей радиацией);

5)  болезнь развивается в определенных этнических группах, имеет
наследственно-семейный характер; чаще болеют пожилые мужчины;

6)  выявляются расстройства иммунитета (гуморального и клеточ­
ного).

430

Классификация. В развитии заболевания выделяют три стадии.

•  Начальная — умеренная лимфаденопатия, умеренное увеличение
селезенки, характерные изменения периферической крови и костно­
го мозга (лимфоидная пролиферация).

•  Развернутая (выраженные клинико-гематологические проявления) —
лимфаденопатия, спленомегалия, типичные изменения перифери­
ческой крови и костного мозга, иммунные нарушения.

•  Терминальная — истощение, рефрактерность к проводимой тера­
пии, развитие осложнений, выраженная анемия, значительное уве­
личение лимфатических узлов и селезенки.

Кроме указанной стадийности заболевания, выделяют следующие кли­нические варианты ХЛЛ: доброкачественную и прогрессирующую формы болезни. При доброкачественной форме отмечают незначительное увеличе­ние числа лимфоцитов в крови, очаговый (не диффузный) рост лимфоид-ной ткани в костном мозге, невысокое содержание пролимфоцитов. При прогрессирующей форме количество лимфоцитов в крови резко увеличено, в костном мозге имеется диффузная лимфоидная пролиферация.

В зависимости от особенностей клинической картины болезни выде­ляют следующие варианты ХЛЛ [, 1994]:

•  опухолевый (периферические лимфатические узлы резко увеличе­
ны, плотные, малоподвижные, резко выступают над поверхностью
кожных покровов);

•  селезеночный — в клинической картине доминирует значительное
увеличение селезенки, не свойственное ХЛЛ;

•  костномозговой — все изменения (лимфоидная гиперплазия) лока­
лизованы в костном мозге, лимфаденопатия и спленомегалия прак­
тически не выражены;

•  «волосатоклеточный» ХЛЛ — при микроскопическом исследовании
определяются лимфоциты с отростками протоплазмы в виде нитей
(«волос»).

Подобное классифицирование позволяет более четко индивидуализи­ровать больных, а также определять рациональную тактику лечения.

Клиническая картина. В клинической картине выделяют два боль­ших синдрома.

Лимфопролиферативный, обусловленный лимфаденопатией, сплено-мегалией и лимфоидной пролиферацией костного мозга:

а) общие симптомы, обусловленные интоксикацией, разрастаниями
лейкозных клеток в костном мозге, селезенке (кожный зуд, лихорадка,
потливость, боли в костях, селезенке и печени);

б) увеличение селезенки и печени;

в) лейкемические инфильтраты в коже (лейкемиды);

г) симптомы, связанные с увеличением регионарных лимфатических
узлов (медиастинальных, мезентериальных);

д) характерные изменения в костном мозге и периферической крови.

Синдром осложнений:

а) гнойно-воспалительных;

б) аутоиммунных (аутоиммунная гемолитическая анемия).

431

Различная выраженность синдромов на тех или иных стадиях болезни, вариант течения ХЛЛ определяют разнообразную клиническую картину. Все это приводит к тому, что на одних и тех же этапах диагностического по­иска у больных ХЛЛ можно получить самую разнообразную информацию.

На I этапе диагностического поиска можно не получить никакой информации в начальной стадии развития болезни.

Однако больные обычно достаточно рано сообщают об увеличении поднижнечелюстных и шейных лимфатических узлов, затем подмышеч­ных и паховых. Прогрессирование болезни приводит к их дальнейшему увеличению, что доставляет известные неудобства больному, точно так же, как и тяжесть в левом подреберье, обусловленная увеличением селе­зенки. Повышение температуры тела, потливость, снижение массы тела, носовые кровотечения, подкожные геморрагии — все эти симптомы появ­ляются в развернутой клинико-гематологической стадии болезни. По­вышение температуры тела с преходящей желтухой обычно свидетельству­ет о развитии аутоиммунного гемолитического криза.

Ухудшение общего состояния (повышение температуры тела, появле­ние кашля с выделением мокроты, болей в боку) возможно и при развитии легочных осложнений. Наконец, сведения, сообщаемые больным о ранее проводившемся лечении (прием лейкерана, хлорбутина в различных дозах), указывают не только на существо заболевания, но и косвенно на его стадию.

На II этапе диагностического поиска можно получить информа­цию, во многом проясняющую диагностику. Прежде всего обнаруживают увеличенные лимфатические узлы и селезенку (реже увеличение печени). Такие симптомы, как бледность с легким желтушным оттенком кожи, под­кожные геморрагии, похудание, прямого диагностического значения не имеют, но их наличие знаменует либо обострение течения ХЛЛ, либо переход болезни в терминальную стадию.

Распространенная лимфаденопатия в сочетании со спленомегалией (часто и с другими симптомами) позволяет предположить ХЛЛ.

Окончательный диагноз можно поставить только на III этапе диа­гностического поиска. При исследовании периферической крови обнару­живают лейкоцитоз со значительно увеличенным содержанием лимфоци­тов (до 80 — 90 %), лимфоциты малого размера с узкой полоской цито­плазмы. Очень характерно появление в мазке телец (теней) Боткина — Гумпрехта (раздавленные при приготовлении мазка неполноценные лим­фоциты). При высоком лимфоцитозе можно отметить появление единич­ных пролимфоцитов, реже — единичных лимфобластов. Распространение лимфоидной ткани в костном мозге может длительно не угнетать продук­цию эритроцитов и тромбоцитов. Даже при лейкоцитозе 100109/л анемия и тромбоцитопения могут отсутствовать. Они появляются лишь в терми­нальной стадии. Если эти симптомы преходящи, то следует думать об обо­стрении лейкемического процесса в рамках развернутой (клинико-гемато­логической) стадии.

В пунктате костного мозга выявляется увеличенное содержание лим­фоцитов (более 30 %). Этот признак является патогномоничным для ХЛЛ. В пунктате селезенки и лимфатического узла 95—100 % клеток составляют лимфоциты, имеются единичные пролимфоциты и лимфо-бласты.

Особенности течения ХЛЛ.

432

■  Склонность к аутоиммунным конфликтам, вызванным появлением
антител к собственным нормальным клеткам — эритроцитам, тром­
боцитам (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная
тромбоцитопения). Подобные ситуации не связаны с тяжестью тече­
ния лейкемического процесса и могут наблюдаться вне периодов
обострения лейкоза. Аутоиммунная гемолитическая анемия — час­
тое осложнение, встречается в 15 — 30 % случаев.

■  Переход ХЛЛ в терминальную стадию чаще характеризуется раз­
витием лимфосаркомы; бластный криз встречается очень редко
(3 — 4 %). Саркомный рост лимфатических узлов распознают по
интенсивному их увеличению, появлению каменистой плотности,
инфильтрации и сдавливанию окружающих тканей (ХЛЛ это не­
свойственно), сопровождается повышением температуры тела и
характерной гистологической картиной.

■  Доброкачественная форма ХЛЛ протекает с отсутствием симптомов
интоксикации, нормальными размерами периферических лимфати­
ческих узлов или их незначительным увеличением, незначительным
увеличением селезенки, при этом количество лейкоцитов в перифе­
рической крови не более 30109/л. Если количество лейкоцитов и
увеличивается, то это связано с развитием какой-либо неспецифи­
ческой инфекции. В костном мозге определяется лишь очаговая
лимфоидная метаплазия. Все эти признаки противоположны тому,
что имеется при прогрессирующей форме ХЛЛ. Следовательно,
врач должен четко дифференцировать две формы течения болезни,
что (как уже упоминалось) находит свое отражение в подходах к
терапии.

Лечение. Комплекс лечебных мероприятий с учетом клинической картины и развития осложнений представлен в табл. 16.

Таблица 16. Комплекс лечебных мероприятий при хроническом лимфолейкозе

Основные направления терапии

Лечебные средства и мероприятия

Борьба с прогрессированием опухолевого процесса

Лечение аутоиммунных конфликтов (гемо­литическая анемия, тромбоцитопения)

Борьба с инфекционными осложнениями Стимуляция защитных сил организма

Первично-сдерживающая терапия, курсовая химиотерапия, поддерживающая терапия, полихимиотерапия

Гормональная терапия, спленэктомия

Антибиотикотерапия

Ретаболил, витамины, у-глобулин, тактивин, а-интерферон и др.

Борьба с прогрессированием опухолевого процесса заключается в следующем:

а) при отсутствии клинических симптомов, общем хорошем само­чувствии (несмотря на клинически ясный диагноз) следует огра­ничиться мероприятиями общего характера: режим труда и быта, достаточное содержание витаминов в пище, запрещение

433

инсоляции и перегревания, избегание контакта с гриппозными больными и пр.;

б) если наблюдается увеличение лимфатических узлов и селезенки,
то следует приступить к проведению первично-сдерживающей
терапии: небольшие дозы цитостатических препаратов под гемо­
литическим контролем (хлорбутин, или лейкеран по 0,002 —
0,005 г 1 — 2 раза в неделю);

в) курсовая химиотерапия тем же препаратом проводится при от­
сутствии эффекта от первично-сдерживающей терапии и про-
грессировании болезни (дальнейший рост лимфатических узлов,
селезенки, тенденция к анемизации, тромбоцитопении неаутоим­
мунного генеза, а также количество лейкоцитов более 10109/л).
Препарат назначают в тех же дозах, но значительно чаще (2 — 3
раза в день) под строгим гематологическим контролем (при сни­
жении числа лейкоцитов и тромбоцитов дозу снижают, а при
числе лейкоцитов 20109/л и тромбоцитов 100109/л отменяют).
Если после 4 — 5 нед лечения клинического эффекта не отмеча­
ют, то препарат следует заменить;

г) по достижении клинического и гематологического эффекта пере­
ходят на небольшие поддерживающие дозы;

д) полихимиотерапию проводят в виде комплекса цитостатических
средств (чаще в сочетании с преднизолоном) в терминальной
стадии ХЛЛ или при опухолевых, злокачественно текущих фор­
мах болезни. В последнее время для лечения ХЛЛ используется
метод лейкафереза, заключающийся в искусственном удалении
из крови увеличенного количества лимфоцитов. Метод дает до­
статочно длительные ремиссии, однако спустя некоторое время
содержание лейкоцитов (лимфоцитов) вновь возрастает.

•  При аутоиммунном конфликте (гемолитическая анемия, тромбоци-
топения) необходимо применять преднизолон (60 — 80 мг/сут) в
сочетании с высокими дозами цитостатических препаратов.

•  В случае развития инфекционных осложнений назначают антибио­
тики.

При ХЛЛ антибиотикотерапию следует сочетать со средствами, повы­шающими защитные силы организма (у-глобулин, тактивин, а-интерфе-рон). Гемотрансфузии проводят при выраженных анемических состояни­ях, не купирующихся приемом препаратов железа, а также в терминаль­ной стадии или при торпидно текущих инфекционных процессах.

• В последние годы в терапии особой формы ХЛЛ («волосатоклеточ-
ного») занимает рекомбинантный сс-интерферон (реаферон, интрон
А). Препарат вводят подкожно или внутримышечно, эффектив­
ность его весьма высока (до 80 %).

Прогноз. Длительность жизни в отдельных случаях достигает 15 — 20 лет, после начала химиотерапии (при прогрессировании болезни) — обыч­но не превышает 4 — 6 лет.

Профилактика. Методов предупреждения развития ХЛЛ не сущест­вует. Однако родственникам больных следует избегать контактов с хи­мическими веществами, инсоляции. Больным ХЛЛ проводится вторичная профилактика, заключающаяся в предупреждении обострений болезни.

434

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА

Множественная миелома (ММ), обозначаемая ранее как мие-ломная болезнь или плазмоцитома, — опухоль, возникающая на уровне ранних предшественников В-лимфоцитов, при этом моноклональный пул потомков первично трансформированной клетки сохраняет способность к дифференцировке до конечного этапа — плазматических клеток, секрети-рующих иммуноглобулины. Следовательно, субстратом опухоли являются плазматические клетки (отсюда происходит и более раннее ее обозначе­ние — плазмоцитома). Так как опухоль продуцирует патологический им­муноглобулин — парапротеин, то ее относят к группе парапротеинемичес-ких гемобластозов. Однако учитывая то, что опухоль происходит из ран­них предшественников В-лимфоцитов, ее относят к группе лимфопроли-феративных заболеваний.

ММ наиболее часто встречается у лиц на пятом-шестом десятилетии (у детей ММ неизвестна); в молодом возрасте (до 40 лет) заболевание встречается крайне редко, ею одинаково часто болеют мужчины и женщи­ны. ММ не считается редкой патологией, ее частота составляет около 1/В всех лейкозов.

Этиология. Причины заболевания, как и этиология опухолей вообще, неизвестны.

Патогенез. В основе заболевания лежит пролиферация плазматичес­ких клеток организма. Плазмоцит (плазматическая клетка) происходит из коротко живущих В-лимфоцитов и обладает способностью вырабатывать неограниченное количество антител, специфических для практически лю­бого антигена. Однако при ММ все клетки, составляющие массу опухоли, происходят из одной клетки клона, потомки которой повторяют функцию клетки-родоначальницы и секретируют в большом количестве иммуногло­булин лишь одной структуры (моноклоновый иммуноглобулин). Количе­ство нормальных плазматических клеток уменьшается, соответственно уменьшается и содержание нормальных иммуноглобулинов, выполняю­щих функцию антител. В связи с этим возникает иммунодефицитное со­стояние, способствующее развитию инфекционных осложнений. Первона­чально опухоль локализуется в костном мозге, в дальнейшем опухолевые клетки (плазмоциты) метастазируют в органы (селезенку, печеньУ Увели­ченное количество плазматических клеток в костном мозге в дальнейшем вытесняет эритробластический и миелоцитарный ростки костного мозга.

Классификация. Современная классификация [, 1998] основана на двух положениях: объем опухолевой ткани (стадии течения) и активность патологического процесса (степень «агрессивности» гемо-бластоза).

I стадия — НЬ более 10 г/л, нормальный уровень Са в сыворотке
крови, нет остеолиза или очагового поражения костей, низкий уровень
IgM, при IgG < 50 г/л, IgA < 30 г/л, выделение белка Бене-Джонса —
менее 4 г/24 ч. Содержание креатинина в сыворотке крови не увеличено.

II стадия — показатели средние между таковыми в I и III стадиях
болезни.

III стадия — уровень НЬ менее 85 г/л, уровень Са сыворотки вы­
ше нормы, выраженный остеодеструктивный процесс, высокий уровень IgM
при IgG > 70 г/л, IgA > 50 г/л. Белок Бенс-Джонса в моче 12 г/24 ч.
Содержание креатинина в сыворотке крови повышено.

435

«Активность» патологического процесса определяется следующим об­разом:

•  «тлеющая» ММ («малоагрессивная» — без признаков прогрессиро-
вания в течение многих месяцев/лет);

•  медленно прогрессирующая;

•  быстро прогрессирующая — «агрессивная».

Все эти показатели не только помогают оценить особенности патоло­гического процесса, но и позволяют назначать более адекватную терапию. Анатомически (на основании данных рентгенологического исследования скелета и цитологического и патоморфологического анализа пунктатов и трепанатов костей) выделяют следующие формы ММ: наиболее частую — диффузно-очаговую (около 60 % больных), диффузную (24 %), множест­венно-очаговую (15 %), редкие формы (склерозирующая, преимуществен­но висцеральная — 1 %). Выделение анатомических форм оправдано с точки зрения возможностей при первой же стернальной пункции получить субстрат болезни (увеличенное количество плазматических клеток).

Клиническая картина. Проявления болезни определяются наличием нескольких больших синдромов — костномозгового, белковой патологии, висцерального.

Костномозговой синдром обусловлен пролиферацией в костном мозге миеломных клеток, что приводит к разрушению костного вещества. В пер­вую очередь деструктивные процессы (остеопороз, остеолиз) развиваются в плоских костях и позвоночнике; иногда первые очаги разрушения опре­деляются в проксимальных отделах трубчатых костей. Гиперплазия кост­ного мозга вследствие разрастания миеломноклеточных скоплений приво­дит также к вытеснению миелоидных элементов. В результате перечислен­ных процессов развиваются:

а) остеопороз, патологические переломы, гиперкальциемия;

б) анемия, лейкопения, тромбоцитопения (реже) в периферической
крови;

в) в костном мозге выявляется миеломноклеточная метаплазия.

Синдром белковой патологии обусловлен гиперпродукцией моноклоно-вого парапротеина плазматическими клетками и уменьшением продукции нормальных иммуноглобулинов и чрезвычайно разнообразен в своих прояв­лениях. Синдром белковой патологии включает в себя следующие признаки:

а) миелоидная нефропатия;

б) параамилоидоз;

в) геморрагический диатез;

г) синдром повышенной вязкости;

д) периферическая нейропатия;

е) синдром недостаточности антител (с развитием инфекционных ос­
ложнений).

Миелоидная нефропатия — наиболее частое и серьезное проявление парапротеинемии. Она приводит к почечной недостаточности, которая за­нимает одно из первых мест среди причин смерти больных. В основе раз­вивающейся почечной недостаточности лежит нефросклероз. Его причи­ной является реабсорбция в канальцах белка, который в большом количе­стве фильтруется в клубочках вследствие того, что в крови значительно

436

увеличено количество белка (за счет парапротеина). Реабсорбируемый парапротеин инфильтрирует ткань почки, способствуя развитию склероза. Доказано также раннее вовлечение в патологический процесс базальной мембраны и мезангиума, а также капилляров клубочков с их последую­щим склерозированием. Клинические проявления миелоидной нефропа-тии складываются из упорной (иногда многолетней) протеинурии и посте­пенно развивающейся хронической почечной недостаточности. Особеннос­тью поражения почек является отсутствие отеков и симптомов сосудистых поражений (артериальной гипертензии, ретинопатии).

Параамилоидоз — тканевый парапротеиноз, встречающийся в 15 % случаев. В отличие от классического вторичного амилоидоза поражает ор­ганы, богатые коллагеном: сосуды (адвентицию), сердце, язык, суставы и сухожилия. Печень, селезенка и почки не страдают. Параамилоидоз не всегда имеет клинические проявления и часто является лишь патологоана-томической находкой. Тем не менее в ряде случаев можно обнаружить макроглоссию, прогрессирующую сердечную недостаточность, упорные боли в суставах с их деформацией. Прижизненный диагноз труден, необ­ходима биопсия кожи, слизистых оболочек (рта, прямой кишки), лимфа­тических узлов и мышц.

Геморрагический синдром — явление редкое; кровоточивость из сосу­дов слизистых оболочек и кожи обусловлена тем, что парапротеин как бы «окутывает» тромбоциты, затрудняя их адгезию и агрегацию.

Синдром повышенной вязкости — нарушение микроциркуляции вследствие высокой гиперпротеинемии — проявляется геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки, нарушениями периферического кровотока вплоть до акрогангрены. При охлаждении тела эти явления могут усиливаться (выпадение криоглобулинов).

Периферическая нейропатия встречается в 5 % случаев и выражается в нарушениях тактильной и болевой чувствительности, парестезиях. Гис­тологическое исследование выявляет дегенеративные изменения нервных волокон.

Синдром недостаточности антител обусловлен резким снижением уровня нормальных иммуноглобулинов вплоть до полного их исчезнове­ния. Вторичная гипогаммаглобулинемия приводит к выраженной склон­ности больных к инфекционным осложнениям, в особенности со стороны мочевыводящих путей и бронхолегочного аппарата.

Висцеральный синдром заключается в лейкемической инфильтрации внутренних органов (главным образом печени и селезенки). В 5—12 % случаев при жизни больных выявляют гепато-, спленомегалию. Опухоле­вые плазмоклеточные инфильтраты могут обнаруживаться практически во всех внутренних органах, но они редко проявляют себя клинически и обычно являются патологоанатомическими находками.

Различная выраженность перечисленных синдромов и степени наруше­ний белкового обмена обусловливает чрезвычайную вариабельность течения болезни. Можно наблюдать больных с несомненной ММ, предъявляющих небольшое число жалоб или вообще не отмечающих никаких болезненных расстройств, и больных, нуждающихся в проведении постоянной терапии и утративших трудоспособность (глубоких инвалидов из-за патологических переломов, прежде всего компрессионных переломов позвоночника).

Болезнь можно обнаружить на разных стадиях ее течения, однако у ряда больных, особенно среди рано выявленных, можно выделить две ста-

437

дии болезни: 1) относительно доброкачественную, характеризующуюся соматической компенсацией, отсутствием или медленным прогрессирова-нием остеодеструктивного процесса, нормальными показателями крови, стабильно невысокими показателями патологического иммуноглобулина (парапротеина), сохранностью нормальных иммуноглобулинов; 2) быс-тропрогрессирующую, когда нарастают разрушения костей, появляются метастазы во внутренние органы, уровень парапротеина резко повышает­ся, а нормальных иммуноглобулинов резко снижается вплоть до развития выраженной гипогаммаглобулинемии; появляются анемия, лейкопения, высокий плазмобластоз. Все сказанное обусловливает получение самых различных данных на всех этапах диагностического поиска.

На I этапе диагностического поиска в начальной стадии болезни больные могут не предъявлять жалоб и болезнь диагностируется после со­ответствующего обследования в связи со случайным обнаружением проте-инурии или значительно увеличенной СОЭ (диспансеризация, обращение к врачу по иным причинам), что обычно отмечается в 20 % случаев.

Больные могут отмечать, что у них в течение многих лет отмечается увеличение СОЭ (иногда довольно значительное — до 50 — 60 мм/ч). При этом подробное обследование (как правило, направленное на выяв­ление злокачественной опухоли самой различной локализации) не выяв­ляло причины болезни, однако стернальную пункцию или трепанобиоп-сию не проводили. В половине случаев болезнь дебютирует слабостью, повышенной утомляемостью, снижением массы тела и болями в костях. Иногда болезнь сразу же проявляет себя сильными болями в костях или переломами (ребра, гребешок подвздошной кости, компрессионный пере­лом позвонков). Часто больные отмечают вялотекущие пневмонии, кото­рые нередко рецидивируют и плохо поддаются лечению антибиотиками. Отмечаются также заболевания мочевыводящих путей (циститы, пиели­ты), проявляющиеся дизурическими расстройствами, упорным субфеб­рилитетом.

В анамнезе больных могут быть также указания на проводимую ранее терапию цитостатическими препаратами, а также сеансы плазмафереза, после чего состояние улучшалось.

На II этапе диагностического поиска в начальных стадиях болез­ни нередко не обнаруживаются никакие патологические изменения. В раз­вернутой стадии болезни иногда выявляются нарушения, обусловленные указанными выше синдромами (костномозговым, висцеральным, белковой патологии), однако это не следует считать абсолютно обязательным. При вялотекущих пневмониях можно обнаружить участки пневмосклероза в виде укорочения перкуторного звука, стойких влажных звонких мелкопу­зырчатых хрипов. Как правило, отмечается болезненность при поколачи-вании плоских костей; при их деструкции (патологические переломы) об­наруживаются участки резкой болезненности, сочетающиеся с нарушени­ем функции пораженной кости. Снижение массы тела, субфебрилитет, по­вышенная потливость — это неспецифические симптомы.

Следует сказать, что необнаружение на II этапе диагностического по­иска симптомов, обусловленных вышеперечисленными синдромами, от­нюдь не отвергает предположение о ММ, но свидетельствует об отсутст­вии грубых изменений со стороны пораженных органов и систем.

III этап диагностического поиска является решающим для поста­новки диагноза.

438

При исследовании периферической крови при ММ не обнаруживается ничего специфического. У всех больных по мере прогрессирования болез­ни развивается анемия, патогенез которой, по-видимому, связан с вытесне­нием нормального кроветворения растущей опухолью. Однако прямой за­висимости между степенью анемии и величиной костных поражений нет.

Число лейкоцитов и лейкоцитарная формула обычно нормальны, иногда имеется нейтропения с относительным лимфоцитозом, реже уме­ренный нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появле­нием молодых форм гранулоцитарного ряда. При прогрессировании забо­левания отмечаются выраженные лейко - и нейтропения, особенно в связи с лечением цитостатическими препаратами. Часто встречается абсолютный моноцитоз.

Мегакариоцитарный аппарат и тромбоцитопоэз обычно долгое время не изменены. На ранних стадиях иногда бывают гипертромбоцитоз и уве­личение числа мегакариоцитов в пунктате костного мозга.

Отмечается значительное увеличение СОЭ (до 60 — 80 мм/ч).

Стернальная пункция и анализ миелограммы обнаруживают отчетли­вую миеломноклеточную пролиферацию (количество миеломных опухоле­вых клеток более 10 %).

Если диффузного поражения костного мозга нет (имеется лишь «гнездное» поражение), миелограмма может оставаться нормальной. В этой ситуации при наличии подозрений на плазмоцитому (остеолитичес-кие очаги, моноклональная Ig-патия) необходимо проводить повторные проколы грудины в разных участках, пунктировать или трепанировать гребешок подвздошной кости, проводить пункции в местах остеолитичес-ких дефектов или костных опухолей.

При биохимическом исследовании закономерно выявляется гиперпро-теинемия: общий белок достигает 10 — 12 г/л. При электрофоретическом исследовании выявляется дополнительная фракция (М-градиент) в облас­ти у-глобулиновой фракции, при этом количество у-глобулинов резко сни­жено. Эта дополнительная фракция является отражением большого коли­чества парапротеина в крови. При исследовании содержания иммуногло­булинов отмечается резкое увеличение какого-либо класса иммуноглобу­линов (IgA, G, Е или D, но не IgM, что свойственно макроглобулинемии Вальденстрема, другому парапротеинемическому гемобластозу, обуслов­ленному гиперплазией короткоживущих В-лимфоцитов).

При иммуноэлектрофорезе удается провести более детальное типиро-вание парапротеина при миеломной болезни: определяют класс тяжелых цепей парапротеина — A, G, Е или D, а также тип легких цепей — к (каппа) или А, (ламбда). Может быть также особый вариант ММ — так называемая миелома Бене-Джонса, парапротеин которой состоит лишь из легких цепей (микромолекулярный вариант болезни).

В моче достаточно часто может определяться протеинурия, выражен­ная в различной степени. При миеломе Бене-Джонса в моче определяется белок Бене-Джонса, нагревание мочи приводит к выпадению белка в оса­док, но дальнейшее нагревание ведет к его растворению.

При рентгенологическом исследовании костей можно обнаружить из­менения в плоских костях (особенно в костях черепа) в виде круглых про­светлений костной ткани, представляющих участки резорбции костной ткани. Можно выявить также переломы костей, в особенности компресси­онные переломы тел позвонков.

439

Следует помнить, что не существует специфических изменений скеле­та, характерных для ММ. Отсутствие остеодеструкций не исключает ММ, а их наличие недостаточно для постановки диагноза (для этого нужны другие признаки, о чем будет сказано ниже).

Гиперкальциемия встречается в 20 —40 % случаев, чаще в терминаль­ных стадиях болезни, особенно при наличии хронической почечной недо­статочности.

При хронической почечной недостаточности отмечаются все ее лабо­раторные признаки (снижение плотности мочи, падение клубочковой фильтрации, увеличение уровня креатинина крови).

Диагностика. Для постановки диагноза ММ необходимо иметь два критерия:

1)  плазмоклеточную инфильтрацию костного мозга (плазмоцитов более
10 %) — морфологическое подтверждение патологического процесса;

2)  моноклональную Ig-патию (сывороточный М-компонент и/или
белок Бен-Джонса в моче), доказанную методами иммунохимического
анализа сывороточных и мочевых Ig — продукт «деятельности» опухоле­
вых клеток.

Стернальная пункция у подавляющего большинства больных обнару­живает отчетливую миеломноклеточную пролиферацию — 10 % и более плазматических клеток. При множественно-очаговой форме морфологи­чески подтвердить диагноз иногда не удается, в этом случае диагноз мож­но поставить лишь при наличии высокой парапротеинемии (более 30 г/л за счет патологических IgG, A, D, Е при одновременном снижении содер­жания нормальных иммуноглобулинов).

Методом иммуноэлектрофореза, как уже упоминалось, проводится определение класса тяжелых цепей и типа легких цепей парапротеина. Парапротеин является абсолютным маркером заболевания и его выявле­ние совершенно обязательно.

Трудности в диагностике ММ возникают в ранних ее стадиях, когда отсутствует костная деструкция, нет отчетливой миеломноклеточной мета­плазии костного мозга, М-градиент при электрофорезе белков сыворотки невелик и нет выраженного снижения содержания у-глобулинов. Эти ста­дии течения ММ неотличимы от так называемых эссенциальных (при бе­ременности, у лиц пожилого возраста) и симптоматических (при циррозе печени, диффузных заболеваниях соединительной ткани, злокачествен­ных опухолях, сепсисе) моноклональных гаммапатий. Тщательное иссле­дование позволяет исключить реактивную гаммапатию; этому способству­ет также динамическое наблюдение за больными. Следует помнить, что на ранних стадиях болезни, когда больной попадает в поле зрения врача, правильный диагноз может быть поставлен через несколько лет после об­наружения парапротеина в сыворотке крови.

Дифференциальная диагностика. ММ необходимо дифференциро­вать от макроглобулинемии Валъденстрема. Это заболевание представля­ет собой одну из опухолей лимфатической системы и рассматривается в рамках парапротеинемических гемобластозов, так как речь идет о проли­ферации в системе лимфоцитов — источника продукции одного из классов иммуноглобулинов — IgM. Этим заболеванием страдают преимуществен­но мужчины (до 70 %) в возрасте около 60 лет. Клиническая картина чрезвычайно сходна с ММ и обусловливается лейкемической пролифера-

440

цией лимфоидных элементов в костном мозге, печени, селезенке, лимфа­тических узлах, накоплением в сыворотке крови парапротеина, тяжелая цепь которого относится к классу «М». Костно-деструктивный процесс развивается редко, обычно нет болевого синдрома, напротив, гепато-, спленомегалия характерны для этой болезни. Увеличение печени, селезен­ки, лимфатических узлов связано с разрастанием лимфатических элемен­тов. Картина костного мозга характеризуется увеличением лимфоцитов, однако увеличено и количество плазматических клеток. Все остальные синдромы при макроглобулинемии Вальденстрема достаточно выражены, но в отличие от ММ поражение почек встречается редко, что, вероятно, связано с отсутствием гиперпротеинемии, протеинурии. Главным же отли­чием является обнаружение парапротеина класса IgM.

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52