Внутренние болезни (стр. 36 )

Эпидемиологические исследования показывают, что в семьях больных О Л риск заболеваемости повышается почти в 3 — 4 раза. На значение гене­тических факторов в развитии ОЛ указывает и увеличение заболеваемости при некоторых генетических нарушениях и аномалиях развития (болезнь Дауна, некоторые виды анемий и др.). Предполагается, что роль генетичес­ких факторов ограничивается формированием предрасположенности к раз­витию ОЛ, которая затем реализуется при воздействии различных факторов (лучевых, химических, экзо - и эндотоксических воздействий).

Патогенез. Как уже говорилось, в основе болезни лежит пролифера­ция опухолевых бластных клеток в костном мозге, которые затем метаста-зируют в различные органы (селезенка, печень, головной мозг и пр.). ОЛ сопровождается угнетением нормального ростка кроветворения, что связа-

406

но с несколькими факторами: 1) «повреждение» кроветворного окруже­ния вокруг опухоли; 2) «вытеснение» нормального ростка гемопоэза; 3) выработка властными клетками ингибиторов, подавляющих рост нор­мальных кроветворных клеток.

Классификация. Опухолевая трансформация при ОЛ происходит на стадиях дифференцировки родоначальных кроветворных клеток. В связи с этим О Л в первую очередь разделяют на лимфобластные, т. е. относя­щиеся к клеткам-предшественницам лимфопоэза и составляющие 15 % всех ОЛ, и на нелимфобластные, относящиеся к клеткам-предшественни­цам миелопоэза и составляющие основную массу О Л у взрослых. Каждая из этих двух больших групп ОЛ неоднородна, и в них выделяют различ­ные формы:

1) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ):

а) общая форма («ни Т ни В» форма) — до 70 % ОЛЛ;

б) Т-форма - до 25 %;

в) В-форма — до 3 — 5 %;

2)  острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) — до 60 %;

3)  острый миеломонобластный лейкоз (ОММЛ) — до 20 %;

4)  острый монобластный лейкоз (ОМнЛ) — 3 — 7 %;

5)  острый промиелоцитарный лейкоз (ОПрЛ) — 2 — 5 %;

6)  острый эритромиелоз (ОЭМ) — 2 — 5 %;

7)  острый недифференцируемый лейкоз (ОНЛ) — 2 —3 %.

В течении ОЛ выделяется несколько стадий:

I. Начальная оценивается чаще всего ретроспективно.

II. Развернутая — с четкими клиническими и гематологическими про­
явлениями болезни, в ней в свою очередь различают:

1) первую «атаку»; 2) ремиссию (полную или неполную); 3) реци­див болезни; 4) второй рецидив и т. д.

III. Терминальная — отсутствие эффекта от цитостатической тера­
пии, выраженное угнетение нормального кроветворения, язвенно-некроти­
ческие процессы.

Выделение стадий ОЛ необходимо прежде всего в практическом отно­шении, так как в различных стадиях проводится различное лечение (мощ­ная цитостатическая терапия — в развернутой стадии в период первой «атаки» или рецидива, поддерживающая — в период ремиссии).

Клиническая картина. Проявления ОЛ могут быть весьма многооб­разными, в связи с чем их можно представить в виде следующих «боль­ших» синдромов:

I. Гиперпластический синдром (называемый также синдромом лейке-мической пролиферации), обусловленный опухолевым ростом как в кост­ном мозге, так и вне его (метастазирование):

1)  увеличение селезенки, печени, лимфатических узлов (перифери­
ческие, в средостении, брюшной полости), миндалин;

2)  поражения кожи (кожные лейкозные инфильтраты — неспеци­
фическая гемодермия, или лейкемиды), мозговых оболочек
(нейролейкоз, или нейролейкемия), почек, миокарда, легких.

407

II. Анемический синдром.

III.  Геморрагический синдром — от мелкоточечных и мелкопятнис­
тых единичных или редких высыпаний на коже и слизистых оболочках до
обширных кровоизлияний и профузных кровотечений (носовые, маточ­
ные, почечные, желудочно-кишечные и пр.).

IV.  Интоксикационный синдром — снижение массы тела, лихорадка,
поты, выраженная слабость.

На I этапе диагностического поиска можно отметить ряд вариан­тов начала заболевания и дальнейшего его течения. Примерно в половине случаев (преимущественно у лиц молодого возраста) отмечается острое начало заболевания. Обычно это активные, энергичные люди, не привык­шие уделять внимание своему самочувствию и обращающиеся к врачу лишь в крайних случаях. Острое начало болезни протекает под видом ан­гины, гриппа, острого респираторного заболевания. У некоторых боль­ных, помимо выраженной интоксикации и лихорадки, развивается тяже­лый приступ болей в животе, сопровождающийся диспепсическими рас­стройствами. Таких больных нередко направляют в инфекционное отделе­ние с подозрением на заболевания тифо-паратифозной группы.

У 10 % больных заболевание начинается профузными кровотечения­ми (носовые, маточные, желудочно-кишечные); некоторые больные впе­рвые обращаются по поводу гиперпластического гингивита и язвенного стоматита. Примерно в 20 % случаев начальная стадия ОЛ проходит мимо внимания врача и самого больного, что обусловлено неспецифическими симптомами, выраженными в весьма незначительной степени. Тем не менее при ретроспективной оценке развития болезни удается установить, что еще до обращения к врачу у больного отмечались нарастающая сла­бость, повышенная утомляемость, боли в костях, мышцах и суставах, не­значительное увеличение лимфатических узлов или единичные кровоиз­лияния в кожу, на которые больные не обращали внимания, объясняя их мелкими травмами, и лишь при нарастании числа «синяков» обращались к врачу. Боли в костях и суставах иногда носят упорный характер, и такие больные могут находиться под наблюдением врача с диагнозом остеоар-троз, ревматоидный артрит (однако, к сожалению, анализ крови таким больным своевременно не производится).

Наконец, у 52 % больных явных изменений общего состояния не на­ступает, а заболевание обнаруживается при случайном исследовании крови (например, при диспансерном обследовании, оформлении санатор­но-курортной карты и пр.).

Более реальная возможность диагностики ОЛ возникает в разверну­тый период заболевания. Однако и в это время клиническая картина весь­ма вариабельна, так как те или иные синдромы выражены в разной степе­ни. Синдром опухолевой интоксикации становится значительно выражен­ным и проявляется повышением температуры тела, резкой слабостью, пот­ливостью, прогрессирующим снижением массы тела.

Гиперпластический синдром проявляется увеличением лимфатичес­ких узлов и селезенки, обнаруживаемых самим больным. При метастати­ческих поражениях жалобы весьма разнообразны: сильная головная боль, кашель, одышка, упорный «радикулит», боли в животе, рвота, понос, па­рестезии, кожный зуд — часто «уводят» мысль врача от ОЛ и дают воз­можность предполагать самостоятельные заболевания различных органов.

408

При нарастании анемического синдрома признаки гипоксически-цир-куляторного синдрома начинают преобладать в клинической картине и дают основание предположить любую форму анемии.

Точно так же проявления геморрагического синдрома могут быть весьма существенными (обширные геморрагии, кровотечения).

Некоторые больные могут сообщить, что им раньше уже ставился диагноз О Л и проводилась цитостатическая терапия. В таком случае ухуд­шение состояния достаточно связать с ранее выявленным заболеванием.

Таким образом, на I этапе диагностического поиска может быть доста­точно данных для углубленного обследования больного (и обязательного проведения исследования крови).

На II этапе диагностического поиска в развернутой стадии болез­ни можно обнаружить проявления указанных выше синдромов.

Гиперпластический синдром проявляется: 1) увеличением лимфати­ческих узлов, чаще шейных, с одной или с обеих сторон, плотноватой кон­систенции, безболезненных (характерно для ОЛЛ); 2) нерезко выражен­ным увеличением селезенки: плотноватая, безболезненная или слегка чув­ствительная, выступает из-под реберного края на 3 — 6 см); 3) увеличени­ем печени: плотноватая, чувствительная, пальпируется на 2 — 4 см ниже реберного края.

Эти физикальные данные необязательны при ОЛ и могут наблюдать­ся при других гемобластозах, лимфомах. Поражение других органов про­является разнообразными симптомами.

При поражении кожи обнаруживают плотноватые инфильтраты на коже розоватого или светло-коричневого цвета, обычно множественные (лейкемиды).

В случае поражения легких наблюдаются симптомы бронхиальной об­струкции (ослабление дыхания, удлинение выдоха, сухие хрипы), очаго­вые инфильтративные изменения (притупление перкуторного звука, ос­лабление дыхания или жесткое дыхание, сухие и влажные хрипы). Одна­ко отличить специфический лейкозный пневмонит от бактериальной пнев­монии, нередко осложняющей ОЛ, трудно.

При поражении миокарда выявляют небольшое расширение границ сердца, тахикардию, глухие тоны сердца, в тяжелых случаях — признаки сердечной недостаточности.

Поражение пищеварительного тракта при физикальном исследовании может проявляться болезненностью при пальпации в эпигастрии.

При поражении ЦНС (нейролейкоз) обнаруживают ригидность заты­лочных мышц, симптом Кернига, нарушение функции черепных нервов, снижение мышечного тонуса и другие симптомы.

Эти явления дают основание подозревать не ОЛ, а скорее самостоя­тельное заболевание того или иного органа.

Анемический синдром проявляется бледностью кожных покровов, та­хикардией, систолическим шумом во всех точках, снижением АД. Для ге­моррагического синдрома характерны кожные геморрагии петехиально-пятнистого характера, особенно выраженные при ОПрЛ.

Следует иметь в виду, что указанные многообразные клинические проявления могут отсутствовать, и физикальное исследование в этих слу­чаях не дает никакой информации. Поэтому предположение об О Л на II этапе может и не возникнуть. Решающим для диагноза О Л является III этап.

409

Задачами III этапа диагностического поиска являются установле­ние диагноза О Л и определение его формы, а также выявление органных поражений и осложнений.

Этот этап диагностики относительно прост: для подтверждения опу­холевой трансформации костномозгового кроветворения необходимо про­вести исследование периферической крови и костного мозга. При ОЛ кли­ническая симптоматика становится вполне определенной, когда «плац­дарм» кроветворения существенно заменен бластными клетками. Считает­ся, что в развернутой стадии болезни общая масса опухоли составляет 1012 клеток на 1 м2 площади тела.

При исследовании периферической крови число лейкоцитов может ко­лебаться от низких цифр до высоких — гиперлейкоцитоз (в настоящее время благодаря современной диагностике установлено, что оно составля­ет 20 —50109/л, весьма часто (в 50 % случаев) может наблюдаться лейко­пения. Основным признаком ОЛ является наличие в крови опухолевых бластных клеток (бластемия). Эти клетки обнаруживаются в мазках крови в количестве от 5— 10 до 80 —90 %. Характерно так называемое лей-кемическое зияние — очень малое количество зрелых гранулоцитов — сег-ментоядерных и практически полное отсутствие палочкоядерных, юных, метамиелоцитов. При алейкемической фазе болезни бласты в перифери­ческой крови единичные или же вообще отсутствуют. В этих случаях диа­гноз ставят по результатам исследования пунктата костного мозга, при котором обнаруживается значительное повышение содержания бластных клеток (увеличение в стернальном пунктате бластных клеток более 30 % полностью подтверждает диагноз ОЛ).

Существует правило: необходимо в течение всей жизни больного О Л хранить пунктаты костного мозга и мазки периферической крови, так как под влиянием проводимой цитостатической терапии картина крови и кост­ного мозга становится нетипичной для О Л (в препаратах появляются так называемые терапевтические бласты с более грубым ядром и их практи­чески нельзя отличить от лимфоцитов). При повторных обращениях боль­ного в другие лечебные учреждения диагноз ОЛ может быть подтвержден лишь при изучении первичных препаратов.

Другие гематологические показатели не имеют самостоятельного диа­гностического значения, хотя анемию и тромбоцитопению, сопутствующие ОЛ, нередко можно рассматривать как косвенные критерии диагноза ОЛ, особенно, если анемия и тромбоцитопения сочетаются с лихорадкой неяс­ного генеза и спленомегалией.

Анемия (обычно нормохромного и макроцитарного типа) усиливается по мере прогрессирования заболевания и рассматривается как проявление угнетения нормального кроветворения. То же происхождение имеет и тромбоцитопения. В некоторых случаях анемия и тромбоцитопения имеют аутоиммунное происхождение, что сопровождается умеренной желтушнос-тью, ретикулоцитозом, повышенным содержанием непрямого билирубина в крови, положительной пробой Кумбса.

В некоторых случаях может быть так называемая малопроцентная форма ОЛ. Для нее характерны незначительно выраженная клиническая симптоматика, склонность к цитопении, особенно анемии, с увеличением бластных клеток до 20 % как в крови, так и в костном мозге. Эта картина может сохраняться несколько месяцев, в конечном итоге развивается ти­пичная картина ОЛ.

410

Властные клетки при всех формах ОЛ характеризуются крупными размерами, большим ядром, занимающим почти всю клетку и отличаю­щимся нежно-сетчатым строением хроматина с крупными единичными яд­рышками. Цитоплазма клеток в виде узкого ободка голубоватого или серо-голубого цвета, с единичными мелкими гранулами или без грануляции.

Обычно морфологическое исследование окрашенных гематологичес­кими красителями (в мазках крови) бластных клеток не позволяет с уве­ренностью дифференцировать формы ОЛ; исключение составляют бласты при ОПрЛ (обильная крупная фиолетовая зернистость цитоплазмы с на­личием телец Ауэра и различная форма ядер клеток).

Различать бластные клетки при разных ОЛ можно с большой досто­верностью по их цитохимическим свойствам (табл. 14). Для определения ОЛЛ наиболее характерна PAS-реакция (окраска на гликоген), выявляю­щая в цитоплазме крупные гранулы, чаще в виде ожерелья. При ОНЛЛ в первую очередь характерна положительная реакция на пероксидазу, а для различных его форм, также в сочетании с положительной реакцией на не­специфическую эстеразу (ОМнЛ и ОММЛ), кислые мукополисахариды (ОПрЛ) и некоторые другие.

Таблица 14. Цитохимическая характеристика бластных клеток при остром лейкозе

Для дифференциации ОЛЛ большое значение имеют также иммуно­логические методы (обнаружение поверхностных иммуноглобулинов, спо­собность к розеткообразованию и т. д.). Наконец, начинают приобретать все большую роль методы выявления поверхностных клеточных диффе-ренцировочных антигенов, которые в характерном для каждого типа кле­ток сочетании появляются и исчезают по мере созревания клетки (для этого используют специфические моновалентные антисыворотки).

Определение степени органных поражений решается лабораторно-ин-струментальными методами и при необходимости — морфологическими исследованиями.

Последние становятся особенно актуальными в периоде ремиссии для оценки ее полноты. С этой целью производят пункцию костного мозга увеличенных лимфатических узлов, селезенки, печени, инфильтратов кожи, увеличенного яичка.

411

Обнаружение бластных клеток в пунктатах, а также в спинномозго­вой и плевральной жидкостях указывает на соответствующее органное по­ражение и исключает полную ремиссию после проведенной терапии.

При подозрении на поражение лимфатических узлов средостения и корней легких проводят томографию и рентгенографию грудной клетки. В случае лейкозного пневмонита на рентгенограмме усилен легочный ри­сунок и выявляются мелко - и крупноочаговые тени по всей легочной ткани.

При лейкемической инфильтрации миокарда могут быть изменения на ЭКГ в виде снижения вольтажа и появления отрицательных зубцов Т.

Однако указанные изменения ЭКГ могут быть связаны не только со специфической инфильтрацией миокарда, но и с миокардиодистрофией, обусловленной опухолевой интоксикацией, кардиотоксическим действием цитостатических препаратов, применяемых при лечении ОЛ.

При лейкемической инфильтрации печени ультразвуковое исследова­ние выявляет ее увеличение и мелкоочаговые изменения эхогенности орга­на. Изотопная сцинтиграфия в подобных случаях также помогает обна­ружить увеличение органа, снижение поглощения радиофармацевтическо­го препарата с диффузно-неравномерным накоплением его. Однако эти изменения носят неспецифический характер и свидетельствуют лишь о диффузных изменениях ткани печени, которые могут развиться в резуль­тате неспецифического реактивного гепатита, а также токсического гепати­та медикаментозного (цитостатики) генеза. В последнем случае правиль­ной интерпретации указанных инструментальных данных будут способст­вовать результаты анамнеза, физикального исследования (нарастающее увеличение размеров печени, желтуха) и биохимических реакций, выявля­ющих значительную гиперферментемию, гипербилирубинемию.

Специфическое поражение почек может проявляться при ультразву­ковом исследовании увеличением органа, обычно двусторонним, с диф­фузными эхоструктурами в ткани. В анализе мочи — умеренная протеину-рия, гематурия, цилиндрурия. Эти изменения могут быть проявлением опухолевой интоксикации. Для нейролейкемии характерна картина спин­номозговой жидкости: высокий цитоз, повышенное содержание белка и обнаружение в мазках бластных клеток. Серьезным осложнением цитоста-тической терапии является развитие агранулоцитоза, о котором судят по появлению в крови резкой лейкопении (до 1109/л и менее) и изменению лейкоцитарной формулы в виде уменьшения числа нейтрофилов (вплоть до исчезновения) и относительного увеличения количества лимфоцитов.

Диагностика. Несмотря на то что клиническая картина ОЛ очерчена довольно ярко, все же признаков, патогномоничных только для этого за­болевания, практически нет. В связи с этим даже такие, казалось бы, ха­рактерные для гемобластозов симптомы, как увеличение селезенки, пече­ни, лимфатических узлов, анемия, позволяют врачу лишь заподозрить ОЛ и срочно провести исследование крови. Только морфологические ме­тоды — исследование костного мозга и периферической крови, позволяют диагностировать ОЛ.

Существует ряд правил, которые следует помнить любому врачу, чтобы не пропустить ОЛ. Является обязательным динамическое исследо­вание крови при всех рефрактерных к лечению и рецидивирующих анги­нах, респираторных заболеваниях, гриппе, особенно если эти заболевания сопровождаются лимфаденопатией, геморрагическими проявлениями, а

412

также артралгиями. Особая гематологическая настороженность должна быть при всех случаях лимфаденитов и гиперпластических гингивитов. Назначение таким больным различных физиотерапевтических и тепловых процедур без предварительного исследования крови может принести вред.

Дифференциальная диагностика. При постановке диагноза ОЛ, в особенности при лейкопении, отсутствии гранулоцитов, следует проводить дифференциацию с рядом заболеваний.

Агранулоцитозы не сопровождаются бластозом костного мозга, ре­дукцией эритроидного роста кроветворения, геморрагический синдром от­мечается редко, селезенка не увеличена.

Гипопластические анемии не протекают с увеличением лимфатичес­ких узлов и селезенки. При стернальной пункции в мазке не выявляется увеличения количества бластных клеток. Важное значение для диагности­ки имеет трепанобиопсия: преобладание в трепанате жировой ткани свиде­тельствует о наличии гипопластической анемии.

При диффузных заболеваниях соединительной ткани, хронических активных гепатитах могут наблюдаться лимфаденопатия, увеличение се­лезенки, анемия, тромбоцитопения, нейтропения, в пунктате костного мозга количество бластов может быть повышено до 10 — 20 %. В таких слу­чаях необходима трепанобиопсия крыла подвздошной кости и повторные исследования крови и костного мозга. Кроме того, учет всей клинической картины помогает правильной оценке симптомов.

С симптоматикой ОЛ сходна клиническая картина инфекционного мо-нонуклеоза - острое начало, наличие лихорадки, ангины; увеличение пе­чени, селезенки, лимфатических узлов; лейкоцитоз с наличием мононук-леаров в гемограмме. Однако в отличие от О Л отсутствуют анемия и ге­моррагический синдром, увеличенные болезненные лимфатические узлы локализуются по заднему краю грудино-ключично-сосцевидной мышцы. В мазке крови вместо бластных клеток обнаруживают% мононук-леаров, большинство из которых составляют средне - и широкоплазменные лимфоциты, увеличено количество моноцитов, тромбоцитопения отсутст­вует.

Существенные трудности возникают при дифференциации ОЛ и хро­нического миелолейкоза (ХМЛ), дебютирующего бластным кризом. Кли­нические признаки, исследование крови и костного мозга не позволяют дифференцировать заболевания. В таких случаях существенную пользу оказывает исследование хромосом. Обнаружение Ph-хромосомы свиде­тельствует о хроническом миелолейкозе.

Формулировка развернутого клинического диагноза учитывает: 1) форму ОЛ; 2) стадию заболевания; 3) наличие внекостномозговых по­ражений; 4) наличие осложнений.

Лечение. Цель современной терапии О Л у взрослых лиц — достиже­ние длительной выживаемости (без возникновения рецидивов болезни). Это оказалось возможным при условии внедрения программного лечения, представляющего поэтапное уничтожение лейкозных клеток с помощью различных комбинаций цитостатических средств, а также комплекса меро­приятий, направленных на борьбу (и предупреждение) с агранулоцито-зом, тромбоцитопенией, анемией, синдромом диссеминированного внутри-сосудистого свертывания крови (ДВС). Использование таких программ позволяет добиться ремиссии у 60 — 80 % взрослых больных и полного вы­здоровления от лейкоза у 20 — 30 %.

413

При ОЛ руководствуются определенными принципами лечения.

•  Его начинают сразу же после постановки диагноза.

•  Оно должно быть дифференцированным и зависеть от морфологи­
ческого и цитохимического типа ОЛ.

•  Одновременно назначают несколько препаратов (полихимиотера­
пия).

•  Следует стремиться к достижению лейкопении.

•  В стадии ремиссии необходимо проводить поддерживающую тера­
пию.

Лекарственные препараты не способствуют превращению лейкемичес-ких клеток в нормальные, а уничтожают их. Основная задача терапии — санация организма от лейкемических клеток, что достигается применением большого количества химиопрепаратов с различным механизмом дейст­вия. Антилейкемические препараты наиболее активны по отношению к де­лящимся клеткам, причем некоторые из них активны в какой-то опреде­ленный период митоза (фазово - и циклоспецифические препараты — мер-каптопурин, цитобарин, или цитозар, метотрексат), другие — в течение всего митотического цикла (циклонеспецифические — циклофосфан, вин-кристин, преднизолон).

Существуют определенные этапы при проведении химиотерапии:

•  вызывание ремиссии (индукция) проводится при первой «атаке»
О Л и рецидивах болезни;

•  закрепление (консолидация) ремиссии — 2 — 3 курса лечения пре­
паратами, вызвавшими ремиссию (реже — иными);

•  противорецидивная терапия (поддерживание ремиссии) проводится
в течение всего периода ремиссии;

•  профилактика нейролейкемии.

Невыполнение одного из этапов такого программного лечения, необо­снованные изменения в схемах химиотерапии приводят к неизбежному развитию рецидива и лишают больного шансов на полное выздоровление. Следует также отчетливо представлять, на основании каких признаков можно говорить о наступлении ремиссии или рецидива.

Ремиссия характеризуется следующими показателями, сохраняющи­мися на протяжении не менее 1 мес:

▲в костном мозге число бластных клеток не превышает 5 %, пред­
ставлены все ростки кроветворения с нормальными признаками со­
зревания, мегакариоциты обнаруживаются, клеточность костного
мозга более 20 %;

▲в периферической крови — абсолютное число нейтрофилов не
менее 1,5109/л, тромбоцитов не менее 100-109/л, бластные клетки
не обнаруживаются;

▲не имеется очагов экстрамедуллярного лейкемического роста
(включая отсутствие нейролейкемии).

Рецидив диагностируется при обнаружении в пунктате костного мозга 5 —20 % бластов (повторное обнаружение бластов в костном мозге более 5 % подтверждает рецидив), а также любого экстрамедуллярного лейкеми­ческого поражения (даже без вовлечения в патологический процесс кост­ного мозга).

414

При назначении полихимиотерапии следует иметь в виду, что те или иные морфологические варианты ОЛ оказываются чувствительными к комбинациям определенных препаратов.

При остром лимфобластном и остром недифференцируемом лейкозах индукция ремиссии состоит из двух 4-недельных фаз: 1-я фаза: винкрис-тин, рубомицин, L-аспарагиназа, преднизолон; 2-я фаза: циклофосфан, цитозар, 6-меркаптопурин.

Через 4 нед после завершения индукции проводится так называемая ранняя консолидация — цитозар в сочетании с вепезидом (2 пятидневных курса). В промежутках между пятидневными курсами назначают 6-меркап­топурин. Противорецидивная (поддерживающая) терапия проводится дву­мя цитостатическими препаратами — метотрексатом и 6-меркаптопурином.

Профилактика нейролейкемии осуществляется с помощью эндолюм-бального введения метотрексата, цитозара и преднизолона или облучения головы с обоих латеральных полей.

При остром нелимфобластном лейкозе индукция ремиссии проводит­ся с помощью цитозин-арабинозида (цитозара) с рубомицином (курс длит­ся 7 дней). Цитозар комбинируют также с митоксантроном; возможно со­четание рубомицина, цитозара и тиогуанина. Индукционная терапия пред­полагает проведение двух аналогичных курсов полихимиотерапии.

Консолидация ремиссии осуществляется с помощью цитозара в ком­бинации с другими препаратами (митоксантрон).

Поддерживающая терапия проводится цитозаром и рубомицином. Существуют и другие варианты поддерживающей терапии. На фоне под­держивающей терапии должны проводиться контрольные стернальные пункции (1 раз в 3 мес). Профилактика нейролейкемии осуществляется эндолюмбальным введением цитостатиков (метотрексат, цитозар) в соче­тании с преднизолоном. Вместо этого осуществляют также облучение го­ловы.

При локализации очагов лейкемической инфильтрации в средосте­нии, глотке, яичке проводится рентгенотерапия этих областей.

В последние годы для лечения рецидива ОЛ или его профилактики применяют трансплантацию костного мозга (аллогенного или аутологич-ного, полученного в период ремиссии) после предварительного введения больших доз циклофосфана (50 мг на 1 кг массы тела в течение 4 дней) и однократного тотального облучения в дозе 10 Гр.

Инфекционные осложнения ОЛ являются весьма грозными, в связи с чем активная терапия антибиотиками широкого спектра действия долж­на проводиться своевременно и в достаточных дозах. Профилактикой инфекционных осложнений, особенно у больных с гранулоцитопенией, является тщательный уход за кожей и слизистой оболочкой рта, поме­щение больных в специальные асептические палаты, стерилизация ки­шечника с помощью неадсорбируемых антибиотиков (канамицин, неоми-цин).

При развитии геморрагического диатеза необходимо переливание тромбоцитной массы (1 — 2 раза в неделю) или свежей цельной крови.

Прогноз. В процессе лечения могут быть достигнуты:

1) полная клинико-гематологическая ремиссия (клиническая компен­сация без признаков лейкозной инфильтрации селезенки, печени и других органов, нормальный или близкий к норме анализ крови, в пунктате кост-

415

ного мозга число бластных клеток не превышает 5 %, а общее число лим-фоидных и бластных клеток не более 40 %);

2)  частичная клинико-гематологическая ремиссия (клиническая ком­
пенсация или улучшение, небольшие изменения в анализе крови с увели­
чением числа зрелых клеток, исчезновением или резким уменьшением
числа бластных клеток в крови и пунктате костного мозга);

3)  выздоровление (состояние полной клинико-гематологической ре­
миссии с безрецидивным течением на протяжении 5 лет и более). При
О Л Л и ОНЛ программная терапия позволяет более чем у 50 % детей до­
биться полной клинико-гематологической ремиссии в течение 5 лет.

Ремиссии получают у 74 — 79 % взрослых больных, продолжитель­ность ремиссий в среднем 2 года. Прогностически наименее эффективно лечение ОЭМ и всех форм ОЛ с парциальной цитопенией и панцитопе-нией.

Профилактика. Первичной профилактики ОЛ не существует. Вто­ричная профилактика сводится к тщательному контролю за состоянием больного и правильному проведению противорецидивной терапии. Боль­ных О Л ставят на диспансерный учет.

ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ

Как уже упоминалось, среди хронических лейкозов выделяют миело-пролиферативные и лимфопролиферативные заболевания. К числу хрони­ческих миелопролиферативных процессов относят хронический миелолей-коз, эритремию (истинную полицитемию), идиопатический миелофиброз (сублейкемический миелоз), эссенциальную тромбоцитемию (хроничес­кий мегакариоцитарный лейкоз, геморрагическая тромбоцитемия).

Для всей группы миелопролиферативных заболеваний (лейкозов) ха­рактерен дефект (мутация) на уровне полипотентной стволовой клетки, этот дефект далее продуцируется на следующем классе стволовых клеток (олигопотентных) — клетках-предшественницах смешанной культуры. Эти клетки дают начало трем линиям миелоидного кроветворения — эрит-роцитарного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного. Создается миело-идная пролиферация — основной признак, характеризующий субстрат этих заболеваний, при этом продукция клеток осуществляется из одного или нескольких ростков миелоидного кроветворения (эритробластическо-го, гранулоцитарного, мегакариоцитарного). Все сказанное объединяет, казалось бы, внешне различные заболевания миелопролиферативной при­роды — эритремию, хронический миелолейкоз, идиопатический миело­фиброз, мегакариоцитарный лейкоз (тромбоцитемию).

К числу хронических лимфопролиферативных заболеваний относят хронический лимфолейкоз (различные его формы), а также группу пара-протеинемических гемобластозов — заболеваний, при которых опухоле­вые клетки секретируют патологический белок (парапротеин); к ним отно­сятся: множественная миелома (миеломная болезнь); болезнь Вальден-стрема (макроглобулинемия); болезнь тяжелых цепей.

Далее будут рассмотрены наиболее часто встречающиеся хронические лейкозы: хронический миелолейкоз, эритремия, хронический лимфолей­коз, множественная миелома.

416

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — миелопролиферативное хроническое заболевание, при котором наблюдается повышенное обра­зование гранулоцитов (преимущественно нейтрофилов, а также про-миелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов), являющихся субстратом опу­холи.

Этиология и патогенез. Причиной патологического роста клеток счи­тается мутация клетки-предшественницы миелопоэза (частично детерми­нированная полипотентная клетка). Это доказывается обнаружением у больных ХМЛ специфического маркера — патологической Ph-хромосомы (филадельфийской) в клетках миелоидного, эритроидного, моноцитарно-го и тромбоцитарного рядов. Ph-хромосома является частым клеточным маркером, подтверждающим происхождение всего патологического клона клеток при ХМЛ от одной материнской. Несмотря на то что лейкозными являются все три ростка костного мозга, в развернутой стадии ХМЛ на­блюдается безграничный рост, как правило, одного ростка — гранулоци-тарного. Существенно повышается в костном мозге продукция мегакарио-цитов, в периферической крови — тромбоцитов.

По мере течения болезни моноклоновая стадия сменяется поликлоно-вой, что доказывается появлением клеток с различным неправильным на­бором хромосом. В этом проявляется закон опухолевой прогрессии, кото­рому подчиняется данный лейкоз.

ХМЛ чаще наблюдается у взрослых в возрасте 30 — 70 лет; отмечается небольшое преобладание мужчин.

Классификация. Как отмечалось, заболевание закономерно проходит в своем развитии две стадии — моноклоновую и поликлоновую. Этому со­ответствуют три стадии хронического миелолейкоза в клиническом ото­бражении:

Стадия I — начальная — миелоидная пролиферация костного мозга + небольшие изменения в крови без явлений интоксикации.

Стадия II — развернутая — выраженные клинико-гематологические проявления (интоксикация продуктами распада лейкозных клеток, увели­чение печени и селезенки, миелоидная пролиферация костного мозга + из­менения в крови).

Стадия III — терминальная (соответствует развитию поликлоновой опухоли) — рефрактерность к проводимой цитостатической терапии, ис­тощение, значительное увеличение селезенки и печени, дистрофические изменения внутренних органов, выраженные изменения крови (анемия, тромбоцитопения).

Для терминальной стадии ХМЛ характерно развитие так называемых бластных кризов — появление в периферической крови бластных клеток (до 30 — 90 %), в связи с чем заболевание приобретает черты острого лей­коза. Чаще всего в костном мозге и периферической крови бластный криз характеризуется появлением миелобластов, однако могут встретиться и недифференцируемые бластные клетки. При кариологическом исследова­нии выявляется поликлоновость патологических клеток. Одновременно происходит значительное угнетение тромбоцитопоэза, развивается гемор­рагический синдром. Встречается также лимфобластный вариант бластно-го криза (в костном мозге и периферической крови появляется большое количество лимфобластов).

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52