Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Красноярский государственный медицинский университет

имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ

С СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ФОКАЛЬНОЙ ЭПИЛЕПСИЕЙ

НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕРПЕС-ВИРУСНОГО ЭНЦЕФАЛИТА

14.01.11 – нервные болезни

Диссертация на соискание ученой степени кандидата

медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Красноярск – 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ	………………………………...……………………….................	4
ГЛАВА 1	СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕРПЕС-ВИРУСНОГО ЭНЦЕФАЛИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ………………...	11
	1.1 Эпидемиологические исследования хронического герпес-вирусного энцефалита …..…………………….............	11
	1.2 Механизмы развития и патогенез поражения центральной и периферической нервной системы при хронической герпес-вирусной инфекции ……………………	14
	1.3 Ведущие клинические синдромы хронического герпес-вирусного энцефалита ……….………………………………..	19
	1.4 Современные методы диагностики хронического герпес-вирусного энцефалита …………………………………………	23
ГЛАВА 2	МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ …………	32
	2.1 Общая характеристика объекта исследования …………...	33
	2.2 Общая характеристика групп наблюдения ….....................	34
	2.3 Общая характеристика объема исследования....................	35
	2.4 Методы статистической обработки данных …...................	43
ГЛАВА 3	КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ ПОРАЖЕНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И ЧЕРЕПНЫХ НЕРВОВ У БОЛЬНЫХ С СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ФОКАЛЬНОЙ ЭПИЛЕПСИЕЙ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕРПЕС-ВИРУСНОГО ЭНЦЕФАЛИТА ……………………………	45
	3.1 Субъективная и объективная неврологическая симптоматика хронического герпес-вирусного энцефалита	45
	3.1.1 Субъективная неврологическая симптоматика	45
	3.1.2 Объективная неврологическая симптоматика.........	48
	3.2 Изменения лабораторных показателей при хроническом герпес-вирусном энцефалите ……….........................................	52
	3.3 Изменения биоэлектрической активности головного мозга при хроническом герпес-вирусном энцефалите ………	59
	3.3.1 Видео-ЭЭГ-мониторинг ……………….....................	59
	3.3.2 Зрительные вызванные потенциалы …….................	73
	3.3.3 Акустические вызванные потенциалы..…………...	75
	3.3.4 Соматосенсорные вызванные потенциалы ………..	78
	3.3.5 Когнитивные вызванные потенциалы ……………..	79
	3.3.6 Нейрорадиологическое исследование ……………..	87
	3.4 Комплексный подход к диагностике хронического герпес-вирусного энцефалита …………………………………	89
ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………………	95
ВЫВОДЫ……………………………….………………………………………..	102
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ……………………………………	104
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ …………	105
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ………………………………………….................	107
ПРИЛОЖЕНИЯ………………………………………………………………...	125

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Вирусами герпеса инфицировано 65–90 % населения планеты. По данным ВОЗ, смертность, обусловленная герпес-вирусами, занимает второе место после гриппа. Считается, что на территории России различными формами герпетической инфекции страдают около 20 млн. человек [45, 57]. Особую актуальность герпетическая инфекция приобрела в связи с циркуляцией в организме человека нескольких серотипов вирусов одновременно. Вирусы герпеса могут быть причиной острой, подострой или хронической нейроинфекции у ослабленных, а также у иммунокомпетентных пациентов [49]. Герпес-вирусный энцефалит является острым монофазным патологическим процессом в центральной нервной системе (ЦНС), но нередко он трансформируется в хроническое состояние с преимущественно иммуноопосредованным поражением лимбической системы: с развитием параинфекционного (аутоиммунного) лимбического энцефалита, осложненного симптоматической фокальной эпилепсией [142], реже – с развитием гранулематозного лимбического энцефалита [69]. Так, первичная герпес-вирусная инфекция была идентифицирована только у одной трети пациентов с хроническим герпес-вирусным энцефалитом (ХГВЭ). Большинство случаев заболевания регистрируется у взрослых с хронической рецидивирующей герпетической микст-инфекцией, являющейся серопозитивной (с наличием умеренного или высокого титра антител позднего иммунного ответа к вирусам семейства Herpes viridae) с момента дебюта клинической неврологической симптоматики, при этом только 6–10 % этих пациентов имеют историю лабиального герпеса [158]. Длительная латенция дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) герпес-вирусов в медиобазальных (лимбических) отделах головного мозга может быть источником репликативных рецидивов хронической герпес-вирусной нейроинфекции [121] с развитием резистентной к противоэпилептической терапии симптоматической височно-долевой медиобазальной эпилепсии, эмоционально-волевых и когнитивных нарушений. Репликативные рецидивы ХГВЭ чаще развиваются у пациентов с иммунодефицитными состояниями, особенно у пациентов с герпес-вирусной микст-инфекцией. Кроме того, активация герпес-вирусов может быть обусловлена как интеркуррентной вирусной инфекцией (например, вирусами острых респираторных инфекций) [103], так и активной иммунизацией пациентов с иммунодефицитными или аутоиммунными состояниями. Противовирусный иммунитет с участием Toll-подобных рецепторов может определять восприимчивость ЦНС к герпес-вирусам [69]. Герпес-вирус-индуцированный цитолиз повреждает нейроны, олигодендроциты и астроциты (преимущественно лимбических отделов головного мозга), но роль клеточного и гуморального иммунитета, несомненно, важна в развитии ХГВЭ, осложненного симптоматической фокальной эпилепсией. Сложная сеть цитокинов, по-видимому, активно участвует в регулировании локального иммунного ответа и воспаления во время хронизации и обострений ХГВЭ. Долгосрочные наблюдения за этой группой пациентов свидетельствуют о том, что интратекальная активация клеточного и гуморального звеньев иммунитета является причиной упорного течения заболевания [158].

Биопсия мозга, серологическое исследование интратекальных антител к вирусам семейства Herpes viridae, детекция ДНК вируса в ликворе [178], несомненно, играют ведущую роль в диагностике ХГВЭ, однако в связи с инвазивностью их выполнение доступно лишь в стационарных условиях. В то же время ПЦР-детекция ДНК вируса в ликворе при ХГВЭ, ассоциированном с герпес-вирусной микст-инфекцией, может давать ложноотрицательные результаты [113, 111, 114]. Эти ложные ответы молекулярной диагностики ДНК герпес-вирусов в ликворе могут привести как к ошибкам постановки клинического диагноза и неверной тактике лечения, так и к преждевременному прекращению специфической противовирусной и иммуномодулирующей терапии [113, 148].

Для подтверждения клинического неврологического диагноза ХГВЭ в амбулаторных условиях важную роль играют нейрорадиологические исследования: высокопольная магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастированием гадолинием, магнитно-резонансная спектроскопия [134, 163], электроэнцефалография (ЭЭГ), видео-ЭЭГ-мониторинг, исследование титра антител раннего и позднего иммунного ответа к герпес-вирусам в сыворотке крови (включая авидность антител), иммунологическое исследование состояния Т-клеточного, гуморального, фагоцитарного звеньев иммунитета, цитокинового статуса [25, 48, 51, 158]. Гипотезу о наличии индуцированного вирусами герпеса вторичного иммуноопосредованного процесса при ХГВЭ поддерживают отечественные исследователи [5, 24, 114]. Существует спектр вторичного иммуноопосредованного процесса, вызванного герпес-вирусной микст-инфекцией ЦНС, начиная от бессимптомных случаев с диффузным поражением белого вещества головного мозга до вторичных хронически или рецидивирующе протекающих неврологических симптомов поражения серого вещества лимбических отделов мозга с или без симптоматической эпилепсии или с поражением подкорковых ганглиев с или без экстрапирамидной симптоматики [142], а также с поражением черепных нервов – обонятельного, зрительного, лицевого, тройничного, кохлеовестибулярного, однако существующие в настоящее время подходы к диагностике поражений ЦНС и черепных нервов при ХГВЭ на уровне амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения нуждаются в дальнейшем изучении и оптимизации, что побудило нас к проведению настоящего исследования.

Цель исследования: изучение диагностической значимости полимодальных вызванных потенциалов при сопутствующих нарушениях сенсорных и когнитивных функций у больных с симптоматической фокальной эпилепсией на фоне хронического герпес-вирусного энцефалита и на научной основе оптимизация лечебно-диагностической помощи больным с симптоматической эпилепсией.

Задачи исследования

1. Изучить характер субъективной и объективной неврологической симптоматики у больных с симптоматической фокальной эпилепсией на фоне хронического герпес-вирусного энцефалита.

2. Изучить изменения показателей периферической крови и параметров иммунного статуса больных с хроническим герпес-вирусным энцефалитом, не осложненным и осложненным симптоматической эпилепсией.

3. Изучить изменения показателей экзогенных (зрительных, слуховых, соматосенсорных) и эндогенных (когнитивных) вызванных потенциалов мозга больных с хроническим герпес-вирусным энцефалитом, не осложненным и осложненным симптоматической эпилепсией.

4. Обосновать комплексный поход к диагностике поражения центральной нервной системы и черепных нервов у больных с симптоматической фокальной эпилепсией на фоне хронического герпес-вирусного энцефалита и внедрить его на уровне амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения.

Научная новизна. Впервые для оптимизации лечебно-диагностической помощи больным с симптоматической эпилепсией на фоне ХГВЭ изучена частота встречаемости сопутствующих нарушений сенсорных (зрительной, слуховой, соматосенсорной) и когнитивной функций и диагностическая значимость современных нейрофизиологических методик полимодальных вызванных потенциалов. Впервые изучены изменения показателей периферической крови и параметров иммунного статуса у больных с ХГВЭ, не осложненным и осложненным симптоматической эпилепсией. Проведенное исследование на научной основе позволяет оптимизировать лечебно-диагностическую помощь рассматриваемой категории пациентов.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработанный комплексный подход позволяет улучшить качество лечебно-диагностической помощи пациентам с симптоматической эпилепсией на фоне ХГВЭ. Применение методики полимодальных вызванных потенциалов (ВП) при рассматриваемой патологии позволяет на ранних стадиях развития патологического процесса диагностировать сопутствующее поражение зрительных и слуховых афферентных путей и назначить патогенетическое и симптоматическое лечение с участием врачей смежных специальностей (иммунологов, офтальмологов, оториноларингологов). Применение метода когнитивных ВП (КВП) на амбулаторно-поликлиническом уровне здравоохранения дает возможность практикующим неврологам на ранних стадиях выявить снижение когнитивных функции у пациентов с ХГВЭ, как осложненным симптоматической эпилепсией, так и без эпилепсии.

Основные положения работы, учебное пособие используются в педагогической и научной практике на кафедре медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России. Результаты исследования внедрены в работу амбулаторно-поликлинических подразделений ФГБУЗ КБ № 51 ФМБА России, ФГБУЗ СКЦ ФМБА России, НЦ УК ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту

1. Течение хронического герпес-вирусного энцефалита, осложненного симптоматической фокальной эпилепсией, сопровождается сопутствующим аксонально-демиелинизирующим поражением периферических отделов зрительных и слуховых афферентных путей на дистальном и проксимальном уровнях.

2. Изменение когнитивных функций, по данным когнитивных вызванных потенциалов, характеризующих преимущественно мнестические процессы и психический темп, у пациентов с симптоматической фокальной эпилепсией обусловлено течением хронического герпес-вирусного энцефалита, а не эпилепсией и противоэпилептическими препаратами.

3. Нарушения в гуморальном и клеточном звеньях иммунитета, отрицательно влияющие на формирование адекватного противовирусного специфического ответа к вирусам семейства Herpes viridae, свидетельствуют о длительном инфекционном процессе и являются предиктором высокого риска формирования резистентной симптоматической эпилепсии у пациентов с хроническим герпес-вирусным энцефалитом.

Степень достоверности и апробация результатов. О достоверности результатов работы свидетельствуют достаточный объем выборки (180 больных), адекватные методы статистической обработки результатов исследования, использование пакета лицензионных программ STATISTICA v. 8.0 (StatSoft, USA). Материалы диссертации представлены на: XI Межрегиональной конференции «Актуальные вопросы неврологии с обсуждением смежных вопросов неврологии и лучевой диагностики» (Новосибирск – Томск, 2011), IV Межрегиональной конференции ФМБА России «Актуальные вопросы функциональной диагностики» (Железногорск, 2011), XII Межрегиональной конференции «Актуальные вопросы неврологии с обсуждением смежных вопросов неврологии и медицинской генетики» (Новосибирск – Томск, 2012), V Межрегиональной конференции ФМБА России «Актуальные вопросы функциональной диагностики» (Большой Камень, 2012), Межрегиональной конференции ФМБА России «Пограничные состояния в неврологии и терапии: тревожный синдром, соматогенная депрессия» (Железногорск, 2012), заседании Красноярского краевого общества неврологов «Рассеянный склероз» (Красноярск, 2012), XIX Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, 2013), VI Межрегиональной конференции ФМБА России «Актуальные вопросы функциональной диагностики. Диагностические возможности в практике лечащего врача» (Заречный, 2013), заседании проблемной комиссии «Нейронауки» ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (протокол от 01.01.2001 г. № 28).

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них в рецензируемых научных изданиях – 5, учебное пособие – 1.

Лично автором проведено: критический анализ отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме, исследование неврологического статуса обследуемых пациентов, описание результатов нейрофизиологических методик, осуществлен ретроспективный и проспективный анализ медицинской документации обследуемых (амбулаторные карты, выписки из историй болезней, результаты дополнительных методов обследования), статистический анализ базы данных и полученных результатов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 139 страницах, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы, приложения. Работа иллюстрирована 8 рисунками, 7 таблицами. Библиография включает 66 отечественных и 114 иностранных источников.

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18