Диагностика фонового заболевания (ХГВЭ), лежащего в основе патогенеза симптоматической (параинфекционной) фокальной эпилепсии, сложна и активно обсуждается, особенно в течение последнего десятилетия, что обусловлено внедрением в повседневную клиническую практику современных методов диагностики. Прижизненная биопсия мозга, серологическое исследование интратекальных антител к вирусам семейства Herpes viridae, детекция ДНК вируса в ликворе [178], несомненно, играют ведущую роль в диагностике заболевания, однако в связи с инвазивностью их выполнение доступно лишь в стационарных условиях [19]. Рекомендуется использовать метод ПЦР-диагностики параллельно с серологическим исследованием крови и ликвора, так как ДНК вируса определяется преимущественно в первые 10–14 дней острой фазы болезни, а больной может поступать в круглосуточный стационар или обследоваться амбулаторно и в более поздние сроки. Кроме того, метод ПЦР может быть псевдонегативным или псевдопозитивным даже при остром герпес-вирусном энцефалите, поэтому параллельное исследование антител к герпес-вирусам при ХГВЭ повышает результативность исследования [22]. В настоящее время показано, что ПЦР-детекция ДНК вируса в ликворе при ХГВЭ, ассоциированном с герпес-вирусной микст-инфекцией, чаще дает ложноотрицательные результаты [111, 113, 114]. Эти ложные ответы молекулярной диагностики ДНК вируса в ликворе могут привести как к ошибкам постановки клинического диагноза и неверной тактике лечения, так и к преждевременному прекращению специфической противовирусной и иммуномодулирующей терапии ХГВЭ [113, 148].

Для подтверждения клинического диагноза ХГВЭ в амбулаторных условиях важную роль играют нейрорадиологические исследования (высокопольная МРТ головного мозга с контрастированием гадолинием, магнитно-резонансная спектроскопия) [134, 163], видео-ЭЭГ-мониторинг [170], исследование титра антител раннего и позднего иммунного ответа к вирусам семейства Herpes viridae в сыворотке крови (включая авидность антител), иммунологическое исследование состояния Т-клеточного, гуморального, фагоцитарного звеньев иммунитета, цитокинового статуса [26, 48, 51, 158].

Гипотезу о наличии индуцированного вирусами герпеса вторичного иммуноопосредованного процесса поддерживают многие отечественные и зарубежные исследователи [5, 24, 114]. Так, исследование R. Stránská и коллег показало, что распространенность лекарственной устойчивости герпес-вирусов к ацикловиру низка у иммунокомпетентных пациентов (0,3 %), в то время как резистентность к ацикловиру относительно часто встречается у пациентов с вторичным иммунодефицитом [161]. Это подчеркивает необходимость учета и мониторинга лекарственной чувствительности к ацикловиру у пациентов с ХГВЭ на фоне вторичного иммунодефицита и сохраняющихся репликативных рецидивах герпес-вирусной нейроинфекции, несмотря на повторные курсы противовирусной терапии [161].

Существует спектр вторичного иммуноопосредованного процесса, вызванного герпес-вирусной микст-инфекцией ЦНС, начиная от бессимптомных случаев ХГВЭ с диффузным поражением белого вещества головного мозга до вторичных хронически или рецидивирующе протекающих неврологических симптомов поражения серого вещества лимбических отделов мозга (хронического лимбического герпес-вирусного энцефалита) с или без симптоматической эпилепсии или с поражением подкорковых ганглиев с или без экстрапирамидной симптоматики [142, 164].

Высокопольная МРТ головного мозга (1,5–3 Тесла) с контрастированием является ранним и чувствительным методом нейрорадиологической диагностики головного мозга при ХГВЭ [28, 36]. В Т2-взвешенном изображении во время репликативных рецидивов ХГВЭ на МРТ чаще всего удается выявить гиперинтенсивные сигналы, соответствующие отечным изменениям в медиальных отделах височных и лобных долей больших полушарий головного мозга, накапливающие контраст (гадолиний). Характерны односторонние или асимметричные билатеральные участки в области лимбической системы, гиперинтенсивные в режиме Т2/FLAIR с ограничением диффузии, а также повышенная интенсивность сигнала от неоднородного по структуре увеличенного гиппокампа в режиме Т2. Характерны утрата гиппокампом его слоистой структуры, расширение височного рога бокового желудочка с той же стороны, локальное изменение белого вещества полушарий головного мозга [146]. Чаще всего при ХГВЭ страдают медиальные отделы височных долей, но патологическим процессом может быть затронута любая часть лимбической системы [166]. При хроническом латентном течении заболевания с преобладанием в клинической картине эмоционально-волевых и умеренных когнитивных расстройств проведение рутинной (обзорной) или низкопольной МРТ может дать ложноотрицательные результаты, что не исключает клинический диагноз ХГВЭ [18, 79, 135].

Метод диффузионно-взвешенного изображения (ДВИ) может быть более чувствительным в обнаружении ХГВЭ, чем классическая методика МРТ [43, 100, 108]. По данным осевого ДВИ лучше выявляются участки ограниченной диффузии в медиальных отделах височных долей. С помощью метода протонной магнитно-резонансной спектроскопии (МР-спектроскопии) удается выявить снижение уровня N-ацетиласпартата (NАА) и повышение повреждающих нейротрансмиттеров глутамат-глутаминового комплекса (Glx) на уровне различных отделов лимбической системы, чаще в области гиппокампов [117].

Кроме того, для ХГВЭ характерно сопутствующее поражение черепных нервов – обонятельного, зрительного, лицевого, тройничного, кохлеовестибулярного [17]. В последние годы для диагностики поражения черепных нервов при ХГВЭ предложен современный компьютерный нейрофизиологический метод функциональной диагностики – вызванные потенциалы [4, 11]. Это метод представляет собой способ записи электрической активности групп нейронов спинного мозга, ствола мозга, зрительного бугра и больших полушарий головного мозга после стимуляции той или иной афферентной системы зрительными, слуховыми или иными внешними воздействиями [62].

Наиболее перспективными для внедрения в клиническую неврологическую практику для диагностики сопутствующего поражения краниальных нервов у пациентов с ХГВЭ, осложненным симптоматической фокальной эпилепсией, являются обонятельные, зрительные (ЗВП) [97], акустические или слуховые (АСВП) [145], вестибулярные и соматосенсорные вызванные потенциалы (ССВП) [176].

Регистрация ЗВП широко применяется в неврологических и офтальмологических клиниках для диагностики заболеваний зрительных афферентных путей, при патологии зрительного нерва при отеке, воспалении, атрофии, компрессионных повреждениях травматического и опухолевого генеза, локализации патологического процесса в хиазме, зрительном тракте и коре головного мозга, при амблиопии и заболеваниях сетчатки. Применение метода ЗВП перспективно при герпес-вирусном поражении зрительного нерва [97], в том числе у пациентов с синдромом вторичного иммунодефицита [171].

Также перспективна методика АСВП, которые регистрируют потенциалы слухового нерва и акустических структур ствола головного мозга. Проведение АСВП показано для диагностики топики поражения слуховых афферентных путей, в том числе при поражении дистальных и проксимальных отделов слухового нерва на фоне хронической герпес-вирусной инфекции, включая ВПГ-1 [73, 177] и ЦМВ-инфекцию [67, 107].

ССВП позволяют исследовать проведение возбуждения по чувствительным путям ЦНС с регистрацией ответов спинного и головного мозга на электрическую стимуляцию периферических нервов. ССВП используются в диагностике различных демиелинизирующих, дегенеративных и сосудистых поражений ЦНС [11], но нами не найдено доступных отечественных и зарубежных исследований информативности методики ССВП при хронической герпес-вирусной нейроинфекции.

В целом публикации, посвященные применению данных нейрофизиологических методик при ХГВЭ, одиночны [8, 12], а сами методики до настоящего времени, как правило, не используются для диагностики сопутствующих поражений краниальных нервов при рассматриваемой патологии.

Когнитивные вызванные потенциалы (КВП) являются индикатором биоэлектрических процессов головного мозга, связанных с механизмами восприятия внешней информации и ее обработки [42]. Сущность метода КВП заключается в выделении не просто реакций головного мозга на тот или иной стимул, связанный с приходом афферентации, а в анализе эндогенных событий, происходящих в мозге, связанных с распознаванием и запоминанием внешнего стимула. В осуществлении когнитивных функций участвуют не менее трех блоков, нарушение функций каждого из которых приводит к определенным клиническим проявлениям: центральные механизмы восприятия и последующей переработки информации, за которые отвечают ассоциативные области мозга лобных и височных долей; подкорково-стволовые структуры; блок программирования, который отвечает за принятие решений, что объясняет актуальность применения КВП при ХГВЭ, но в настоящее время методика КВП используется в неврологической практике для исследования некоторых когнитивных функций, таких как мнестические процессы, исследование кратковременной оперативной памяти чаще при сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях ЦНС. Однако наряду с методиками нейропсихологического тестирования методика КВП имеет большие перспективы для диагностики ХГВЭ [13, 63, 95]. Так, в 2009 году J. Kalita и коллеги, проведя комплексное обследование пациентов с герпес-вирусным и негерпес-вирусным энцефалитом, показали прямую корреляцию между выявленными патологическими изменениями пика Р300 и МРТ-изменениями вещества головного мозга у пациентов с герпес-вирусным энцефалитом [125].

Таким образом, анализ литературных источников показал, что основными проблемами эпидемиологических исследований хронического герпес-вирусного энцефалита являются большая распространенность инфицирования населения планеты герпес-вирусной инфекцией (до 65–90 %). На территории России различными формами герпетической инфекции страдают около 20 млн. человек, в основном, молодого трудоспособного населения. Нередко, острый герпетический энцефалит трансформируется в хроническое состояние с развитием хронического параинфекционного (аутоиммунного) лимбического энцефалита, осложненного симптоматической фокальной эпилепсией, иногда – с развитием гранулематозного (псевдотуморозного) лимбического энцефалита. При диагностике хронической герпес-вирусной инфекции, пациенты, имеющие ложноотрицательные результаты ПЦР – диагностики ДНК вируса в ликворе, имеют характерные изменения в медиобазальных отделах височной доли по данным высокопольной МРТ в 90 % случаев, а также имеют умеренный или высокий титр антител позднего иммунного ответа к вирусам семейства Herpes viridae. Длительная перситенция герпес-вирусов в медиобазальных (лимбических) отделах головного мозга может быть источником репликативных рецидивов ХГВЭ с развитием резистентной к противоэпилептической терапии симптоматической височно-долевой медиобазальной эпилепсии.

Механизмами развития и патогенеза поражения центральной и периферической нервной системы при хронической герпес-вирусной инфекции являются: первичная инфекция кожи и слизистых, острая инфекция ганглиев с последующим возникновением латентности в нейронах, затем латентно персистирующие вирусы Herpes viridae, обладая высокими нейротропными свойствами, периодически реактивируются, вторгаются через гематоэнцефалический барьер и вызывают герпетическое поражение ЦНС в виде скрытой латентной и вялотекущей нейроинфекции или в виде первичной хронизации герпес-вирусного энцефалита с частыми рецидивами заболевания. В патогенезе большое значение имеет состояние иммунной системы, которая пытается бороться с герпес-вирусами, активирует клеточное и гуморальное звенья иммунитета и по ошибке атакует головной мозг, что приводит к запуску аутоиммунной реакции, с образованием воспалительных цитокинов, включая интерлейкин 1β и способствует повреждению и постепенной гибели нейронов ЦНС. Интратекальная активация клеточного и гуморального звеньев иммунитета является причиной упорного течения ХГВЭ и развития резистентности к противовирусным препаратам

Ведущие клинические синдромы хронического герпес-вирусного энцефалита включают персистирующую субфебрильную лихорадку, изменение когнитивных функций, эмоционально-волевой сферы, снижение настроения (депрессивные симптомы), эпилептические приступы, обусловленные преимущественным поражением чрезвычайно эпилептогенных медиобазальных отделов лобных и височных долей (включая гиппокамп и аммонов рог), расстройства сна, очаговую неврологическую симптоматику.

Существующие в настоящее время методы диагностики поражений ЦНС и черепных нервов у пациентов с симптоматической (параинфекционной) фокальной эпилепсией на фоне ХГВЭ на уровне амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения нуждаются в дальнейшем изучении и оптимизации с целью улучшения оказания диагностической помощи, что побудило нас к проведению настоящего исследования.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основная гипотеза исследования заключалась в том, применение полимодальных (экзогенных и эндогенных) вызванных потенциалов с использованием современного нейрофизиологического оборудования позволяет диагностировать сопутствующее поражение афферентных сенсорных путей и когнитивных нарушений (мнестических функций и психического темпа) на ранних стадиях их развития у пациентов с ХГВЭ как осложненным симптоматической эпилепсией, так и без эпилепсии и своевременно начать лечебно-реабилитационные мероприятия для снижения темпов прогрессирования и рецидивирования заболевания.

Привлекая внимание практикующих неврологов и врачей смежных специальностей (иммунологов, радиологов, отоларингологов, офтальмологов, психотерапевтов) к проблеме диагностики симптоматической фокальной эпилепсии на фоне ХГВЭ, нами в период с 2010 г. по 2013 г. систематически освещалась информация на конференциях городского, краевого и межрегионального и российского уровней.

Собственные клинико-лабораторные исследования проводились на базе кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования и на базе Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники (главный врач – к. м. н. Е. Ю. Чешейко) ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (ректор – д. м. н., профессор И. П. Артюхов) в период с 2010 г. по 2013 г. в рамках комплексных исследований по теме № 000-11 «Оптимизация диагностической помощи больным с симптоматической фокальной эпилепсией на фоне хронического герпес-вирусного энцефалита» (номер госрегистрации 0120.0807480). Исследование одобрено на заседании Локального этического комитета ГОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию (Решение от 10.12.2010 № 28).

2.1 Общая характеристика объекта исследования

Набор больных осуществлялся согласно методам стратифицированной рандомизации с использованием критериев включения и исключения, разработанных в соответствии с целью и задачами настоящего исследования.

Критерии включения: жители Красноярска и Красноярского края; возраст – от 18 до 50 лет; верифицированный диагноз – ХГВЭ, ассоциированный с вирусами семейства Herpes viridae; лабораторное подтверждение хронической инфекции, вызванной вирусами семейства Herpes viridae (ВПГ-1, ВПГ-2, ВГЧ-6, ВЭБ, ВВЗ, ЦМВ); русскоговорящие пациенты.

Критерии исключения: жители других регионов РФ, ближнего и дальнего зарубежья; выраженные когнитивные нарушения; пациенты с отягощенным преморбидным фоном (аутоиммунные заболевания, онкологические заболевания); нежелание пациентов выполнять протокол настоящего исследования.

Нами активно обследовано 180 взрослых больных. Женщины составили 107/,4 ± 3,7 %) человек, мужчины 73/,6 ± 3,7 %) человек. Возраст больных варьировал от 18 до 47 лет, медиана возраста – 34 [24; 42] года. Медиана возраста для женщин – 37 [27,5; 43] лет, для мужчин – 27 [22; 37] лет.

В соответствии с целью и задачами настоящего исследования все пациенты были разделены на две группы наблюдения:

Критерии включения в 1 группу: мужчины и женщины; возраст – от 18 до 50 лет; верифицированный диагноз – ХГВЭ, ассоциированный с вирусами семейства Herpes viridae, не осложненный симптоматической эпилепсией.

Критерии включения во 2 группу: мужчины и женщины; возраст – от 18 до 50 лет; верифицированный диагноз – ХГВЭ, ассоциированный с вирусами семейства Herpes viridae, осложненный симптоматической параинфекционной эпилепсией.

Группы наблюдения были сопоставимы по половозрастным характеристикам и количеству человек (р > 0,05).

2.2 Общая характеристика групп наблюдения

Первая группа наблюдения – больные с диагнозом ХГВЭ, ассоциированный с микст-инфекцией вирусами семейства Herpes viridae, не осложненный симптоматической эпилепсией.

В 1 группу включено 87/,3 ± 3,7 %) обследованных больных. Женщины составили 60/87 (69 ± 5,0 %) человек, мужчины составили 27/87 (31,03 ± 5,0 %) человек. Возраст больных варьировал от 18 до 47 лет, медиана возраста – 37 [24; 42] лет. Медиана возраста для женщин составила 39 [29; 42] лет, для мужчин – 36 [23;43] лет. Статистически значимо преобладал более молодой возраст больных мужского пола (р < 0,05).

Вторая сопоставимая группа – больные с диагнозом ХГВЭ, ассоциированный с микст-инфекцией вирусами семейства Herpes viridae, осложненный симптоматической параинфекционной эпилепсией.

Во 2 группу вошло 93/,7 ± 3,7 %) обследованных больных. Женщины составили 47/93 (50,5 ± 5,2 %) человек, мужчины – 46/93 (49,5 ± 5,2 %) человек. Возраст больных варьировал от 18 до 45 лет, медиана возраста – 31 [22; 41] год. Медиана возраста для женщин – 36 [24; 43] лет, медиана возраста для мужчин – 27 [22; 34] лет. Статистически значимо преобладал более молодой возраст больных мужского пола (р < 0,05).

2.3 Общая характеристика объема исследования

В процессе работы осуществлялось:

1) анализ жалоб больного, анамнеза заболевания;

2) исследование неврологического статуса;

3) нейрофизиологические методы исследования:

– видео-ЭЭГ-мониторинг (компьютерный электроэнцефалограф ЭЭГА-21/24, элитная версия, «Энцефалан-131-03», модификация 10 и 11, «Медиком МТД», Россия) с синхронизированным представлением электроэнцефалограммы, топографических карт и видеоинформации, с трехмерной локализацией источников эпилептиформной активности (Brain Loc);

– полимодальные вызванные потенциалы мозга (компьютерный диагностический комплекс «Нейро-МВП», , Иваново, Россия).

4) нейрорадиологические методы исследования:

– МРТ головного мозга (Т1-, Т2-, FLAIR-режим, с контрастированием магневистом/гадовистом), МР-ангиография церебральных вен и венозных синусов (Siemens Magnetom Symphony Maestro class 1, 5 Тс, США; Siemens Magnetom Espree 1,5 Тс, США) и МР-спектроскопия (по показаниям).

5) лабораторные методы исследования:

– исследование клинического анализа крови (гемограмма, с подсчетом лейкоцитов и лейкоцитарной формулы),

– иммунологическое исследование (иммунограмма, включая Т-клеточное звено, гуморальное звено, фагоцитарное звено иммунитета),

– серологическое исследование (определение титра антител IgG и IgМ к антигенам вирусов ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВВЗ, ВГЧ-6, ВЭБ, а также авидность антител).

Результаты комплексного обследования наблюдаемых пациентов вносились в «Индивидуальную карту больного», разработанную нами в соответствии с целью и задачами настоящего исследования на базе кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России. При составлении разделов карты учитывалась возможность оценки результатов исследования при динамическом наблюдении.

Анализ жалоб больного. У всех наблюдаемых пациентов 1 и 2 групп наблюдения выяснялись жалобы (субъективная неврологическая симптоматика) на момент обследования, а также анамнез неврологической симптоматики (с момента дебюта заболевания). Уточнялись возраст дебюта заболевания и появление первых жалоб со стороны центральной и периферической нервной системы, нарушения зрительной, слуховой функции, нарушения внимания и памяти, дебют и характер эпилептических приступов, появление жалоб, характерных для иммунодефицитного состояния. Учитывались эпидемиологический анамнез (возраст инфицирования, наличие в анамнезе лабиального герпеса, аногенитального герпеса, опоясывающего герпеса, частота обострений хронической герпес-вирусной инфекции, наличие страдающих хронической герпес-вирусной инфекцией членов семьи больного), а также сопутствующие заболевания.

Исследование неврологического статуса. Все исследуемые проходили тщательный неврологический осмотр с целью выявления как явного, так и скрытого неврологического дефицита. Использовалась общепринятая методика стандартного неврологического обследования. Исследовались черепные нервы, двигательная, координаторная, чувствительная, вегетативная и высшая корковая сферы. Неврологическое обследование пациентов проводилось амбулаторно. Учитывалось наличие субъективной неврологической симптоматики (жалобы больного), объективных изменений в неврологическом статусе.

Нейрофизиологические методы исследования. Видео-ЭЭГ-мониторинг (ВЭМ) – это исследование биоэлектрической активности головного мозга (БЭА), которое проводилось всем наблюдаемым пациентам продолжительностью (в зависимости от частоты и суточного профиля приступов) от 1 до 24 часов с целью диагностики приступной (иктальной) и межприступной (интериктальной) эпилептиформной активности.

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18