оглавление

ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ

Вопросы классификации хронических гепатитов

Глава 2. Учение о вирусном генезе хронических диффузных заболеваний печени

Хронический гепатит вирусной этиологии

Хронический персистирующий гепатит

Хронический активный гепатит

Роль иммунных факторов в патогенезе хронических заболеваний печени

Хронический активный (аутоиммунный) гепатит

Алкогольное поражение печени

Лекарственные гепатиты

Неспецифический реактивный гепатит

Гранулематозные гепатиты

Диагноз и дифференциальный диагноз при хронических заболеваниях печени

Биохимические, функциональные и инструментальные методы исследования

Дифференциальный диагноз желтух

Пункционная биопсия печени

ЦИРРОЗЫ ПЕЧЕНИ

Морфогенез и классификация циррозов печени

Диагноз, течение и осложнения цирроза печени. Сопутствующие заболевания

Портальная гипертензия

Спленомегалия и синдром гиперспленизма

Отечно-асцитический синдром

Острое кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка

Печеночная энцефалопатия и кома

Общие принципы терапии цирроза печени

Особенности клинической картины и лечения отдельных этиологических форм цирроза печени

Цирроз печени вирусной этиологии

Алкогольный цирроз печени

Первичный билиарный цирроз печени

Вторичный билиарный цирроз печени

Поражение печени при болезни Вильсона—Коновалова

Гемохроматоз

Недостаточность альфа1-антитрипсина

Цирроз печени при саркоидозе

Поражение печени при болезни Ослера—Рандю

Печень при острой и хронической недостаточности кровообращения

Цирроз-рак печени

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЧАСТЬ 1

ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ

Глава 1

Вопросы классификации хронических гепатитов

Период современной научной систематизации хронических гепатитов составляет немногим более 15 лет. Начало ему было положено схемой, предложенной в 1967 г. группой европейс­ких и американских гепатологов [Groote D. et al., 1968], пре­дельно краткой, но охватывавшей наиболее важные морфоло­гические проявления гепатита. Согласно этой классификации, все хронические гепатиты безотносительно к этиологии подраз­делялись по морфологическому и вместе с тем прогностическо­му признаку отсутствия или наличия прогредиентности (т. е. тенденции прогрессирования в цирроз печени) на хронический персистирующий гепатит (ХПГ) и хронический активный (морфологический термин—«агрессивный») гепатит (ХАГ). В группе ХАГ были выделены подгруппы А и В — ХАГ с умерен­ной и ХАГ с выраженной активностью воспалительного про­цесса, а позднее неблагоприятно протекающая форма некро тизирующего ХАГ.

Данная классификация основывалась на наиболее досто­верных морфологических критериях диагноза в связи с частым несоответствием клинико-биохимических данных морфологи­ческой картине. Недостаток ее состоял в том, что почти пол­ностью был игнорирован этиологический фактор, который в значительной степени определяет течение заболевания и осо­бенности его терапии. Так, например, при ХАГ вирусной этио­логии лечение кортикостероидами в большинстве случаев не показано; при ХАГ аутоиммунной этиологии оно является сред­ством выбора; при ХАГ, обусловленной болезнью Вильсона — Коновалова, таким средством служит D-пеницилламин, а при алкогольном ХАГ основой терапии является полное воздер­жание от употребления алкоголя. Классификация была также недостаточно полной: она не включала хронический холестати­ческий гепатит, гранулематозные поражения печени и обшир­ную группу хронических неспецифических реактивных гепати­тов. Наконец, в классификации ХПГ и ХАГ рассматривались как самодовлеющие, взаимоисключающие варианты хроничес­кого гепатита. Между тем позднее выяснилось, что у одного и того же больного хронический гепатит определенной этиологии на разных этапах его эволюции — спонтанной или индуциро­ванной терапией может протекать в морфологической форме ХАГ с различной степенью активности, ХПГ или даже неспе­цифического реактивного гепатита.

Основные этиологические формы хронических гепатитов

В новом варианте классификации болезней печени и желч­ных путей, принятом в 1974 г. в г. Акапулько (Мексика), Меж­дународным обществом по изучению заболеваний печени [Ло­гинов А. С., 1977; Levy С., Tygstrup N., 1976] выделяются и наиболее распространенные, и сравнительно редкие этиологи­ческие формы острого гепатита. В отношении хронических ге­патитов классификация сохраняет подразделение на ХПГ и ХАГ с определением, где это возможно, этиологического фак­тора.

С нашей точки зрения, наиболее целесообразно для клини­ческой практики является классификация, построенная по этиологическому принципу с учетом внутри каждой этиологи­ческой единицы всех возможных эволютивных форм гепатита, определяемых степенью активности патологического процесса.

Хронические гепатиты, во всех случаях являющиеся пред-

стадией цирроза печени (хронический холестатический гепатит, хронические гепатиты при болезни Вильсона — Коновалова и при недостаточности сц-антитрипсина), рассматриваются нами в разделе «Циррозы печени».

Глава 2. Учение о вирусном генезе хронических диффузных заболеваний печени

Наиболее распространенной формой хронического гепатита является хронический гепатит вирусной этиологии [, 1965]. Он составляет до 67% всех форм хронических гепати­тов [Eriinger S., Degott С., 1979]; около 5% населения земного шара инфицированы возбудителем гепатита В [Hoofnagle J., 1983]. Ежегодно во всем мире острым вирусным гепатитом (ОВГ) заболевают более 2 млн. человек, причем у 1/10 части из них болезнь становится хронической, сопровождаясь разви­тием ХПГ, ХАГ, цирроза печени или в ряде случаев гепато целлюлярного рака печени [Deinhardt F., 1982]. Вирусный (постгепатитный) цирроз печени также является одной из наи­более распространенных форм цирроза, уступая по частоте развития в некоторых промышленно развитых странах только алкогольному циррозу печени [, 1976].

Высокая частота хронических гепатитов и циррозов печени вирусной этиологии обусловлена чрезвычайной распространен­ностью гепатотропной вирусной инфекции, особенно в тропи­ческих и субтропических регионах, где до 20—30% населения инфицированы вирусом гепатита В [, 1984; Prince А. М., 1982]. Число носителей во всем мире только по­верхностного антигена вируса гепатита В составляет около 200 млн. человек [Aach R., 1982]. Однако в Европе и Северной Америке частота вирусоносительства не превышает 0,1—1% [цит. по и др., 1983].

Хроническое течение могут приобретать гепатиты, вызывае­мые вирусами В и ни А ни В. Острые гепатиты, возбудителя­ми которых являются вирусы А, Коксаки, вирусы цитомегалии, мононуклеоза (вирус Эпстайна—Барра), желтой и других гемморагических лихорадок, простого герпеса, эпидемического паротита, краснухи, кори, а также гепатиты, обусловленные бактериальной и грибковой инфекциями, риккетсиями и про­стейшими, в хроническую форму не переходят, хотя в редких случаях могут протекать тяжело с развитием массивных не крозов печени, печеночной недостаточности и комы.

Клинические проявления хронических активных гепатитов любой этиологии на стадии обострения сходны с клинической картиной ОВГ, поэтому такие больные часто госпитализируют­ся в инфекционный стационар с предположительным диагно­зом: болезнь Боткина. Как при острых, так и при обострении хронических гепатитов наблюдаются общая слабость, сонли­вость, лихорадка, диспепсические явления (снижение аппети­та, тошнота, метеоризм, нарушения стула), боли в животе, особенно в области правого подреберья, зуд кожи, гриппопо добные симптомы, разнообразная кожная сыпь, потемнение мочи и осветление стула, желтушное окрашивание слизистых оболочек и кожи. Общими могут быть и некоторые лаборатор­ные данные: умеренная анемия и гранулоцитопения, лимфоци тоз, билирубинурия и уробилинурия, билирубинемия с преиму­щественным повышением конъюгированной (прямой) фракции, признаки внутрипеченочного холестаза с подъемом активности щелочной фосфатазы крови; при тяжелых (фульминантных) формах острого гепатита и при распространенных некрозах печени у больных ХАГ — снижение протромбинового индекса и развитие печеночной энцефалопатии.

Общие черты обусловлены развивающимися и при ОВГ, и при обострении хронического гепатита некрозами гепатоцитов. Наиболее существенным отличием является цикличное, огра­ниченное во времени течение ОВГ с фазами инкубации, гене­рализации, органных проявлений (собственно поражения пе­чени) и реконвалесценции, а также прогредиентное течение хронического гепатита. Типичная форма ОВГ отличается от хронического гепатита значительно более высоким подъемом активности аминотрансфераз, отражающим нерезко выражен­ное, но тотальное поражение паренхимы печени. Высокий уро­вень активности ферментов при ОВГ отражает эффективность иммунной реакции организма, направленной на элиминацию инфицированных вирусом клеток печени, и у подавляющего большинства больных свидетельствует о благоприятном прог­нозе. При хроническом гепатите, напротив, высокая активность аминотрансфераз крови всегда является неблагоприятным по­казателем прогрессирования патологического процесса.

Важной особенностью ОВГ является также отсутствие у большинства больных гипоальбуминемии, диспротеинемии, спленомегалии и значительного уплотнения печени, исчезнове­ние лихорадки, часто улучшение самочувствия в желтушном периоде (что, очевидно, связано с элиминацией возбудителя), и, что особенно важно, закономерное появление в крови при ОВГ типа А или В антигенных детерминант (маркеров) воз­будителя гепатита и исчезновение их в период реконвалесцен­ции.

Клинические наблюдения и ранее свидетельствовали о на­личии двух типов гепатитов с морфологически идентичными изменениями в печени: первого типа — с коротким инкубаци­онным периодом, высокой контагиозностью и фекально-ораль ной передачей инфекции (гепатит А по современной термино­логии) и второго типа — с более длительной инкубацией и меньшей контагиозностью и преимущественно парентеральной передачей инфекции (гепатит В). В 1963 г. В. S. Blumberg и соавт. обнаружили в крови ав­стралийского аборигена антигенную субстанцию, ассоциирован­ную, как выяснилось в дальнейшем, с возбудителем гепатита В, т. е. гепатита с длительным инкубационным периодом. До­казательством послужило наличие антигена у больных с вы­соким уровнем активности аминотрансфераз и с безжелтушны­ми формами гепатитов. Далее была показана значительная распространенность австралийского антигена у больных лейке­мией и у больных с синдромом Дауна, живущих в больших пансионатах. Это открытие положило начало детальной иден­тификации структуры и свойств вируса — возбудителя ОВГ-В, полный вирион которого (частица Дане) был описан D. Dane и соавт. в 1970 г. Далее было показано, что третий тип ОВГ— гепатит ни А ни В (гепатит С), серологические маркеры кото­рого еще не идентифицированы, имеет не менее двух возбуди­телей и является наиболее частой формой посттрансфузионно го гепатита. В 1973 г. были открыты возбудитель гепатита А и специфические антитела, обеспечивающие надежную сероло­гическую диагностику этого типа ОВГ.

Возбудитель гепатита А (эпидемического гепатита) —РНК содержащий вирус. Это частица диаметром 27 нм; относится к пикорнавирусам семейства энтеровирусов, локализуется в цитоплазме гепатоцитов, оказывая прямой цитопатогенный эф­фект, распространяется фекально-оральным путем, в наиболь­ших количествах экскретируется с фекалиями за 2 нед до и в течение 1—2 нед после начала ОВГ с максимумом до первых симптомов болезни. Инкубационный период ОВГ-А составля­ет 2—4, максимум 5—6 нед, аминотрансферазная активность крови характеризуется двумя пиками. Вирус ОВГ-А циркули­рует в крови в течение непродолжительного периода и в низ­ком титре, поэтому парентеральная передача инфекции очень редка. В остром периоде заболевания у всех больных образу­ются специфичные к вирусу А антитела класса IgM, являю­щиеся основным диагностическим маркером ОВГ-А. Затем их титр постепенно падает и в крови в течение длительного вре­мени циркулируют только противовирусные антитела класса IgG. Выявление этих антител указывает на перенесенный ОВГ-А и иммунитет только к этому виду ОВГ. Адекватностью за­щитной иммунной реакции объясняется сравнительно легкое течение ОВГ-А, редкость злокачественных, молниеносных форм с исходом в печеночную кому (0,1%, по Baumgarten R., 1983) и полное отсутствие перехода ОВГ-А в хронический ге­патит или хроническое вирусоносительство, несмотря на до­вольно большую частоту субклинических и удлиненных (до полугода и более) вариантов течения [, Савинс кая С. С., 1984; Renger F., 1983].

Наибольшее клиническое значение имеют ОВГ типа В и ни А ни В, которые могут переходить в хроническую форму.

Возбудитель ОВГ-В (сывороточный гепатит, поствакцинальная желтуха) не обладает цитопатогенным эффектом, от­носится к группе крупных оболочечных ДНК-содержащих ви­русов, обладает тремя антигенными системами, принадлежит к новому семейству Hepadna (НЕРА) — ДНК-содержащих ви­русов. Заболевания, вызываемые этой группой вирусов, имеют наклонность к хроническому течению или к вирусоносительству. В электронном микроскопе частица Дане идентифицирует­ся в виде шара диаметром 42—45 нм с наружной и внутрен­ней оболочками (рис. 1). В крови инфицированных лиц обыч­но лишь менее 1% циркулирующих вирусных частиц представ­ляют зрелый вирион. В наружной липопротеиновой оболочке вируса, локализую­щегося в цитоплазме инфицированного гепатоцита, содержит ся поверхностный антиген (HBsAg). Фрагменты HBsAg или весь HBsAg могут инкорпорироваться в мембрану печеночной клетки, вызывая развитие соответствующей клеточной иммун­ной реакции, направленной против клеточной мембраны. Комплексы HBsAg с иммуноглобулинами (иммунные комплек­сы) обнаруживаются в пораженных органах вне печени — почках, сосудах и др.

Рис. 1. Структура вируса и клинические формы гепатита В(НВ) [по Blum Н., Vyas G., 1984].

HBsAg реплицируется всегда в значительном избытке в эндоплазматическом ретикулуме инфицированных клеток. Тит­ры HBsAg в крови наиболее велики при здоровом носительст ве, менее велики при ХПГ и наиболее низки при ХАГ, т. е. они не коррелируют с активностью хронического гепатита и с фор­мой поражения печени. У носителей HBsAg с нормальным уровнем АлАТ при гистологическом исследовании печени от­клонений от нормы не находят или они минимальны [Perillo R et al., 1982].

Наиболее чувствительный радиоиммунный метод обеспечи­вает выявление HBsAg в крови в концентрации не менее 108—109 частиц в 1 мл (0,2—0,5 нг/мл) [Dienstag J. L., 1983]. Этот метод, однако, не улавливает HBsAg в очень низких титрах (при разведении до Ю-4) и поэтому не обеспечивает выявле­ния всех носителей HBsAg среди доноров крови [Brodersen М., 1980]. Клинические проявления ОВГ прямо зависят от величи ны инокулята: при низкой концентрации его развиваются суб­клинические или бессимптомные формы ОВГ. Заражение воз­можно при случайном переносе возбудителя, особенно с кро­вью и со слюной, через мелкие дефекты кожи, а также, по-видимому, через интактные слизистые оболочки.

Внутренняя оболочка вируса, проникшего в ядро гепатоци­та, содержит внутренний (core—центральный, сердцевин­ный) антиген (HBcAg) — антиген нуклеокапсида, выделяемый из вириона при обработке детергентами. Этот антиген не по­падает в ток крови: в крови выявляются только антитела к HBcAg (анти-НВс).

С внутренней оболочкой частицы Дане ассоциирован так­же третий антиген — е-антиген (HBeAg), растворимый, выяв­ляемый только в сыворотке крови, содержащей HBsAg. Он, так же как HBsAg, локализуется в цитоплазме гепатоцита. HBeAg связан с репликацией (воспроизведением) вируса. На­личие HBeAg достоверно коррелирует с повышенной актив­ностью ДНК-полимеразьг вируса, с количеством частиц Дане в крови и повышением активности АлАТ сыворотки крови и характеризует высокую контагиозность больного. У здоровых носителей HBsAg имеются антитела к HBeAs (анти-НВе), а большая часть носителей с прогрессирующим хроническим ге­патитом имеют положительную реакцию на HBeAg в крови.

Кнутри от внутренней оболочки расположены двуспиральная ДНК и ДНК-полимераза — фермент, обеспечивающий воспроизведение генома вирусной частицы.

В острой фазе ОВГ-В в крови обнаруживаются три типа частиц: наиболее многочисленные — сферические диаметром около 20 нм и нитевидные, трубчатые шириной 22 нм — пред­ставляют избыточно образуемый инфицированной клеткой в периоде синтеза полного вириона дефектный и не обладающий контагиозностью HBsAg; в значительно меньшем количестве выявляются более крупные частицы Дане. Мелкие сферические частицы HBsAg, отличающиеся выраженной иммуногенностью, т. е. способностью вызывать образование нейтрализующих ан­тител, после очистки и инактивации послужили исходным ма­териалом для выработки эффективной специфической вакцины против гепатита В. Вирус гепатита В не экскретируется с ка­лом или с мочой, инфекционны только кровь и, в значительно меньшей степени, другие жидкости тела больных — носителей вируса, поэтому инфицирование возможно лишь при тесном контакте. При соблюдении гигиенических мероприятий изоля­ция больных и вирусоносителей необязательна.

Инфицирование возбудителем ОВГ-В наиболее часто про­исходит через кожу или слизистые оболочки при случайной инокуляции, трансфузии инфицированной крови или использо­вании недостаточно простерилязованных игл. К группам наи­большего риска относятся лабораторный и врачебный персонал больниц, контактирующий с кровью, врачи-стоматологи. Гепа­тит В распространяется также половым путем при наличии инфекции у одного из супругов. Одна из причин значительного распространения этого вида гепатита в странах юго-восточной Азии — частая передача вируса от инфицированной матери ребенку. У большинства детей, инфицированных в возрасте до 1 года, инфекция становится хронической, по-видимому, в ре­зультате незрелости иммунной системы ребенка; у 3 из 4 де­тей, перенесших ОВГ в возрасте до 1 года, впоследствии раз­вивается хронический гепатит В [Aach R. D., 1982]. У взрослых эта вероятность составляет лишь 7—10%.

На каждую 1000 доноров крови у 1—5 доноров, чаще от­рицающих ОВГ в анамнезе, т. е. перенесших бессимптомную его форму, выявляется бессимптомная антигенемия. В биопта тах печени у них находят нормальную картину или изменения, свойственные ХАГ либо циррозу печени [Javitt N. et al., 1973].

Инкубационный период ОВГ-В варьирует от 40—60 до 180 дней, составляя в среднем 4 мес. После парентеральной пере­дачи вируса (25% посттрансфузионных гепатитов обусловле­ны возбудителем ОВГ-В) интервал составляет 29—43 дня, пос­ле пероральной—61—81 день [Zhkarinsky Е., Rubin E., 1982; Baumgarten R., 1983]. Инкубационный период переходит в продромальную фазу, которая напоминает сывороточную бо­лезнь и проявляется лихорадкой, болями в суставах, миалгия ми, транзиторными экзантемами, уртикариями в сочетании с разнообразными диспепсическими явлениями и монофазным подъемом аминотрансферазной активности крови. В пределах 10 дней после этих начальных симптомов развивается желту­ха, когда билирубин сыворотки достигает 42,5—51 мкмоль/л, моча становится темно-коричневой вследствие экскреции боль­ших количеств билирубина, кал — обесцвеченным и часто жир­ным в связи со сниженным поступлением желчи в кишечник. На этой стадии больные обычно обращаются к врачу, который в 70% случаев находит увеличенную, слегка болезненную пе­чень и в редких случаях спленомегалию.

Желтуха нарастает в течение нескольких дней, после чего начинает уменьшаться, полностью исчезая через 2—8 нед. В крови находят незначительную транзиторную анемию, гра нулоцитопению, лимфоцитоз, нередко признаки умеренного ге молиза с увеличением числа ретикулоцитов. Уровень общего билирубина крови, по которому судят о степени тяжести гепа­тита, редко превышает 170 мкмоль/л; уровень более 510 мкмоль/л — почти всегда результат осложняющего заболева­ние гемолиза [Mezey Е., 1982]. Активность аминотрансфераз крови может достигать нескольких тысяч единиц, что не име­ет существенного прогностического значения. Тяжелые формы сопровождаются удлинением протромбинового времени, кото­рое не изменяется после введения витамина К; тяжелейшие (молниеносные) формы, наблюдаемые при ОВГ-В в 1—2% случаев, характеризуются внезапным резким снижением ами­нотрансферазной активности и протромбинового индекса.

50—60% лиц, инфицированных вирусом гепатита В, пере­носят инфекцию в бессимптомной форме, при которой единст­венное проявление заболевания — подъем активности АлАТ и реже АсАТ сыворотки крови [, 1978].

Легкая безжелтушная форма ОВГ может проявляться толь­ко неспецифическими симптомами генерализованной инфекции: умеренной лихорадкой, общей слабостью, утомляемостью, ар тралгиями, анорексией, тошнотой и рвотой, часто первым симптомом являются летучие кожные уртикарии, у детей воз­можен папулезный акродерматит (мелкие красные высыпания на коже головы, затылка, рук и бедер).

В ходе ОВГ-В наблюдается закономерное появление в кро­ви и исчезновение из крови маркеров вируса — его антигенов (HBsAg, HBeAg, вирусной ДНК и ДНК-полимеразы) и выра­батываемых иммунной системой организма антител к соответ­ствующим антигенам: анти-HBs, анти-НВе и анти-НВс (рис. 2; табл. 1), причем только анти-HBs обладает защитными, обес­печивающими иммунитет к вирусу свойствами. Выделение реп лицируемого в печени возбудителя в кровь и другие жидкости организма начинается в среднем за 14 дней до появления пер­вых клинических симптомов и биохимических изменений, т. е. до подъема трансаминазной активности. HBsAg может выяв­ляться в крови на всем протяжении заболевания, но обычно он исчезает в течение 4—6 нед после начальных симптомов, от 1 до 12 нед после пика аминотрансферазной активности. Со­хранение HBs-ангигенемии на протяжении более 13 нед свиде­тельствует о переходе заболевания в хроническую форму или о вирусоносительстве [Nielsen J. et al., 1971; Schmid M., 1980]. Трансформация ОВГ-В в хронический составляет 10% [ Ф„ 1978].

Таблица 1. Интерпретация серологических данных при инфицировании вирусом гепатита В (по Waterson A., 1982)

У 80% больных после исчезновения HBsAg появляются ан­титела к нему, отражающие ликвидацию инфекции, неконта гиозность больного и состояние иммунитета. Период между исчезновением HBsAg и появлением анти-HBS—серологичес­кий пробел — соответствует раннему реконвалесцентному пе­риоду, но не означает потери контагиозности; в этом периоде выявляются анти-НВс и анти-НВе. У вирусоносителей и у больных хроническим вирусным гепатитом отмечаются высокие титры HBsAg при отсутствии продукции анти-HBs.

Наряду с HBsAg в ранней фазе ОВГ-В в крови находят индикаторы активной репликации вируса: HBeAg, ДНК-поли меразу и несколько позже анти-НВс (рис. 3). HBeAg появля­ется во время инкубационного периода, приблизительно через неделю после появления HBsAg, и элиминируется за 2 нед до исчезновения HBsAg. Антитела к HBeAg находят у 50% боль­ных после появления анти-НВс, но не анти-HBs. Длительная циркуляция HBeAg (более 2 мес от начала ОВГ) является не­благоприятным прогностическим признаком, указывающим на переход болезни в хроническую форму с продолжающейся репликацией вируса или на бессимптомное вирусоносительство [ и др., 1983]. У этих больных при пункции пече­ни нередко выявляется ХАГ. У 6—9% бессимптомных вирусоносителей HBsAg встречается HBeAg. ДНК-полимераза обыч­но выявляется в крови при ОВГ-В в течение короткого срока после пика HBs-антигенемии. Сохранение активности ДНК-полимеразы — наиболее чувствительного показателя продол­жающейся репликации вируса, как и наличие HBeAg, означает контагиозность и персистенцию гепатита. Анти-НВс появля­ются во время HBs-антигенемии, через 10—20 дней после ин­фицирования или через 4—10 дней после появления HBsAg. Появление анти-НВс обычно совпадает с началом клинических симптомов. Высокие титры анти-НВс, относящихся к классу IgM, часто являются предвестником развития хронического ге­патита или вирусоносительства [Neimar К., Rogers A., 1982]. Изолированное выявление анти-НВс в сыворотке крови всегда совпадает с наличием HBeAg в ядрах гепатоцитов, т. е. реп­ликацией вируса в печени; наличие и анти-НВс, и анти-HBS сопровождается положительной реакцией на HBeAg в ткани печени менее чем в половине случаев, указывая на промежу­точную ситуацию. Присутствие анти-НВс класса IgG в сочета­нии с анти-HBs обычно указывает на выздоровление. Одновре­менное наличие HBsAg, анти-HBs и анти-НВс наблюдается при фульминантном и хроническом гепатите.

В начальной фазе инфекции вирусом ОВГ-В частица Дане проникает через мембрану печеночной клетки, вирусная ДНК освобождается от оболочки и транспортируется к ядру. Здесь вирусная ДНК-полимераза реплицирует ДНК вируса, после чего все вирусные субкомпоненты (HBsAg, HBcAg, HBeAg, ДНК-полимераза) кодируются и синтезируются в большом ко­личестве — вирусная репликация является на этой стадии пол­ной с образованием полной частицы Дане. Во время этой фа­зы, типичной для острой инфекции или для ранних стадий хро­нической инфекции, ДНК вируса не интегрируется в клеточный геном, поэтому на данной стадии возможна полная элимина­ция вируса благодаря иммунным реакциям, при которых на­ступает некроз и гибель инфицированных клеток печени и об­разуются антитела, блокирующие проникновение вируса в не­инфицированные клетки.

На ранних стадиях развития хронического процесса можно добиться элиминации вируса путем применения специфических химиотерапевтических противовирусных средств (интерферон, аденинарабинозид или его более растворимый аналог аденин арабинозидмонофосфат), тормозящих репликацию вируса. Для этой стадии характерно наличие в крови HBeAg и специфичес­кой ДНК-полимеразы вируса гепатита В. В дальнейшем, на более поздних стадиях инфекции, происходит включение (ин­теграция) фрагмента вирусного генома (ДНК) в геном клетки-хозяина: с этого момента генетический аппарат печеночной клетки начинает кодировать и производить в большом коли­честве HBsAg с участием ДНК-полимеразы гепатоцита. Ос­тальные части генома вируса, по-видимому, утрачиваются и полная его репликация прекращается [Hoofnagle J. H., 1983].

У таких больных, в сыворотке крови которых выявляются только HBsAg и часто анти-НВе, контагиозность низка и лече­ние противовирусными средствами неэффективно, так как они не влияют на фрагменты вирусной ДНК, инкорпорированные в ДНК печеночной клетки. Вместе с тем клетка печени на данной стадии приобретает онкогенный потенциал. Интегрирован­ные фрагменты вирусного генома были обнаружены в боль­шинстве клеток первичного рака печени у больных с положи­тельной реакцией на HBsAg или на анти-НВс. У больных с HBs-антигенемией и остановившейся репликацией вируса риск развития первичного рака печени невелик при отсутствии цир­роза печени, однако у больных со сформированным циррозом риск развития этой опухоли в 250 раз больше, чем в здоровой популяции [Craxi A., Craxi R., 1983; Thomas H„ 1983].

При хроническом вирусном гепатите исчезновение из сыво­ротки HBeAg и сероконверсия на анти-НВе сопровождает спонтанную, часто стойкую клиническую и гистологическую ремиссию, т. е. значительное снижение воспалительно-некроти­ческой активности с нормализацией уровня аминотрансфераз крови. Такая сероконверсия ежегодно развивается у 10—20% больных [Hoofnagle J. H., 1983] и часто означает переход от фазы хронического гепатита к фазе бессимптомного вирусоно сительства. Более чем у половины больных сероконверсии предшествует обострение хронического вирусного гепатита с подъемом аминотрансферазной активности, отражающее, по-видимому, реакцию иммунной системы организма, направлен­ную на уничтожение печеночных клеток, в которых реплициру ется интактный вирус гепатита В.

Вместе с тем у больных с происшедшей сероконверсией HBeAg, в том числе и у бессимптомных носителей HBsAg и анти-НВе, возможна спонтанная реактивация хронического ге­патита с нарастанием аминотрансферазной активности и пов­торным появлением в сыворотке вирусной ДНК и ДНК-поли­меразы. Такую иногда резчайшую реактивацию можно особен­но часто наблюдать у хронических носителей HBsAg, получав­ших ранее химиотерапию по поводу онкологических заболева­ний или иммунодепрессивные препараты, а также у претерпев­ших сероконверсию больных вирусным циррозом печени. Воз­можность реактивации указывает на сохранение в минималь­ной степени репликации вируса даже после сероконверсии. Иммунодепрессанты, как правило, приводят к нарастанию реп­ликации вируса: высокие дозы преднизолона увеличивают кон­центрацию HBsAg, HBeAg и активность ДНК-полимеразы и могут препятствовать исчезновению маркеров вирусной репли­кации и сероконверсии HBeAg в анти-НВе [Scullard G. et al., 1981]. Часто сероконверсия наблюдается после отмены глюко кортикостероидов, поэтому короткий курс высоких доз гормо­нов коры надпочечников с последующей их внезапной отменой может индуцировать сероконверсию HBeAg в анти-НВе с по­следующей клинической ремиссией [Hoofnagle J., Seeff L., 1982].

Появление в сыворотке анти-НВе знаменует переход к бес симптомному носительству в крови HBsAg, при котором не определяются ДНК-полимераза, вирусная ДНК, частицы Дейна и отмечаются нормальные функциональные пробы печени и в основном нормальный печеночный пунктат, за исключением очаговых скоплений гепатоцитов с матово-стекловидной цито­плазмой, содержащей HBsAg (при хроническом гепатите и циррозе печени эти клетки распределяются неравномерно; они крупнее, чем нормальные, имеют гладкую, гомогенную, слабо эозинофильную цитоплазму и ядра, часто смещенные к пери­ферии). Для носительства характерно наличие в сыворотке крови HBsAg, в начальной стадии в сочетании с HBeAg и анти-НВс (антитела к центральному антигену вируса). HBeAg в ядрах гепатоцитов чаще выявляется у больных с ХАГ или ХПГ. Таким образом, носителям HBsAg с положительным HBeAg (начальная стадия носительства) свойственна значи­тельная контагиозность, тенденция к высокой аминотрансфераземии и к развитию ХАГ; у носителей с анти-НВе обычно отмечают нормальные функциональные печеночные пробы и неактивное заболевание печени.

Еще одна вирусная антигенная частица — дельта-антиген (d-Ag) — была описана в 1977 г. сначала в Италии, а затем и в других странах. d-Ag является высокопатогенным, по-види­мому, гепатотоксичным агентом. Эта частица — дефектный РНК-содержащий вирус («вирус гепатита D»)—локализуется в ядре гепатоцита и способен реплицироваться только в при­сутствии HBsAg, который окружает его в виде оболочки. До­полнительное инфицирование б-антигеном бессимптомных но­сителей вируса гепатита В практически всегда сопровождается развитием острого поражения печени и хронического активного гепатита. На хроническую d-инфекцию указывают повышаю­щиеся в крови титры анти-d-антител класса IgG [Farci P. et al., 1983]. Таким образом, суперинфекция d-антигеном может быть важным фактором, способствующим утяжелению патоло­гического процесса в печени и ведущим к развитию ХАГ и цир­роза печени. М. Colombo и соавт. (1983) выявили d-Ag в сре­зах печени у 26,2% хронических носителей HBsAg, среди ко­торых преобладали больные активным циррозом печени; ХАГ и активный цирроз печени были обнаружены у 94% носителей d-Ag, чаще у больных с высокой воспалительной активностью, и только у 61% d-Ag-отрицательных носителей HBsAg. У но­сителей HBsAg с нормальной гистологией печени внутрипеченочный d-Ag всегда отсутствовал.

Важным аспектом генерализованной вирусной инфекции является способность HBsAg и HBeAg образовывать с соответ­ствующими антителами (иммуноглобулинами) циркулирующие в крови иммунные комплексы антиген—антитело. Циркулирую­щие иммунные комплексы (ЦИК) наиболее часто оседают в стенках кровеносных сосудов и в клубочках почек, вызывая поражение соответствующих тканей. Эти процессы, по-видимо­му, ответственны за клинические проявления продромального периода ОВГ (артралгии, миалгии, кожная сыпь). Данный механизм лежит в основе ряда системных проявлений, наблю­даемых у некоторых больных при хронических вирусных пора­жениях печени: хронических полиартралгий или артритов, рев­матической полимиалгии, васкулитов, смешанной эссенциальной криоглобулинемии, гангренозной пиодермии, гломеруло нефрита, узелкового периартериита и идиопатической тромбо пенической пурпуры. Синдром узелкового периартериита у та­ких больных сопровождается лейкоцитозом, резко ускоренной СОЭ, гипергаммаглобулинемией, гиперфибриногенемией, лихо­радкой, полиартралгией, кожными высыпаниями, периферичес­кой нейропатией, умеренной артериальной гепертонией, пора­жением почек с терминальной гиперазотемией и наличием ЦИК, содержащих комплекс HBsAg — анти-HBs и комплемент в стенке пораженных сосудов с явлениями фибриноидного не­кроза и периваскулярного воспаления [Ohme W. D. et al., 1982]. При гломерулонефрите обычно мембранозно-пролифера тивного или мембранозного типа [Mihas A., Conrad М., 1978] аналогичные комплексы откладываются в клубочках почек. В сыворотке крови больных обнаруживают высокие титры HBsAg, ЦИК и низкий уровень комплемента. При эссенциаль ной смешанной криоглобулинемии комплекс откладывающихся в тканях криоглобулинов состоит из IgM и IgG, причем IgM является антителом по отношению к IgG, a IgG, по-видимому, направлен против включенного в комплекс криопреципитата HBsAg [Clive L. et al., 1979]. У больных наблюдаются сла­бость, боль в суставах, пурпура и развивается диффузный пролиферативный гломерулонефрит. Описан также синдром Гийена — Барре — полирадикулоневропатия с парестезиями и мо­торными нарушениями в области конечностей вплоть до квадриплегии, он развивается вследствие реакции ЦИК, содержа­щих HBsAg, с миелиновыми белками периферических нервов [, 1984; Walle A., Lehmann H., 1981]. Системные поражения, обусловленные ЦИК, у инфицированных вирусом В больных обычно сочетаются с хроническим поражением пе­чени, но с нерезко выраженной активностью, т. е. не коррели­руют со степенью тяжести поражения печени [Wright R., 1982].

У 90% больных ОВГ-В заканчивается полным выздоровле­нием без каких-либо последствий. Хронический гепатит разви­вается у 8—10% больных, из них у 70% при пункции печени выявляется прогностически благоприятный ХПГ, а у 30% раз­вивается более серьезная клинико-морфологическая форма — хронический активный (агрессивный) гепатит (ХАГ), нередко эволюционирующий в цирроз печени. Период хронического ге­патита может продолжаться от нескольких месяцев до 20 лег и более.

Течение и исход ОВГ обусловлены не патогенными свойст­вами инфицирующего агента, а реакцией иммунной системы организма на внедрившийся в клетки печени вирус. В резуль­тате клеточной иммунной реакции, направленной на нейтрализацию вирусных антигенов, вместе с возбудителем погибает и инфицированная клетка: оптимальная реакция приводит к полной элиминации возбудителя и выздоровлению, чрезмер­ная — к развитию острого некроза печени и молниеносной форме ОВГ или ОВГ с острой печеночной недостаточностью [ и др., 1984]. Отсутствие иммунной реакции на возбудитель сопровождается хроническим бессимптомным ви русоносительством. Один из неблагоприятных исходов — ХАГ характеризуется недостаточной иммунной реакцией, точнее — недостаточностью функциональной способности цитотоксичес ких Т-лимфоцитов, разрушающих пораженные вирусом гепато циты [Thomas Н., 1983]. При этом не происходит полной элими­нации вируса из печени путем некроза содержащих вирус кле­ток: инфицирование новых групп клеток приводит к повторным некрозам, которые могут сопровождаться цирротической пере­стройкой органа.

Цитоплазма гепатоцита

Ядро гепатоцита

Рис. 4. Типы иммунной реакции организма при инфицировании вирусом гепа­тита В (иммунофлюоресцентная микроскопия пунктатов печени). Схема [по Bianchi L., Gudat F., 1976].

I — элиминационный тип — соответствует классической очагово-некротизирующей форме ОВГ: II—иммуносупрессивный тип, или тип с доминированием HBcAg: вариант I—при световой микроскопии не выявляется — «здоровый» носитель с нормальным уровнем ами нотрансфераз сыворотки крови и нормальной гистологической картиной пунктата печени; вариант 2 — картина хронического персистирующего гепатита; III—тип с преобладанием HBsAg: вариант 1 — «здоровый» носитель с нормальным уровнем аминотрансфераз сы­воротки; при световой микроскопии выявляется на основании наличия гепатоцитов с ма­тово-стекловидной цитоплазмой; вариант 2 — картина хронического персистирующего гепатита — аналог хронического персистирующего гепатита при преобладании HBcAg; IV — иммуноагресивный тип — соответствует гистологической картине хронического агрес сивного гепатита.

При обработке срезов печени соответствующими флюорес­цирующими иммунными сыворотками, содержащими антитела к HBsAg и HBcAg, можно видеть, что различным типам им­мунного ответа (рис. 4) соответствует специфическая локали­зация вирусных маркеров в клетках печени [Bianchi L., Gu­dat F., 1976; Storch W., 1983]. Генерализованное распределение в цитоплазме всех гепатоцитов HBsAg при отсутствии в ядрах HBcAg наблюдается у практически здоровых вирусоносителей при «минимальном» гепатите, т. е. изменениях печени, напоми­нающих неспецифический реактивный гепатит. Очаговое рас­пределение HBsAg находят при ХАГ, генерализованное рас­пределение HBcAg в ядрах клеток—при ХПГ и эффективной иммунодепрессивной терапии; очаговая локализация HBsAg и HBcAg—при ХАГ с резко выраженной активностью и на ста­дии выздоровления от ОВГ. Флюоресценция единичных клеток, содержащих HBsAg или HBcAg, бывает в начальной или ко неч^й стадии ОВГ и при ХАГ с резко выраженной актив­ностью. Таким образом, для здоровых вирусоносителей харак­терен генерализованный цитоплазматический HBsAg-тип им мунофлюоресценции печеночных срезов, для больных носите­лей—различные очаговые HBsAg и (или) генерализованный HBcAg-тип.

Иммуносупрессорный тип ОВГ-В с переходом в хроническое вирусоносительство наиболее часто развивается у больных с врожденным или приобретенным иммунодефицитом: у больных синдромом Дауна, гемобластозами, хроническими заболевания­ми почек, лепрой, у больных, получающих длительное лечение гемодиализом, иммунодепрессантами или перенесших транс­плантацию почек. Частота таких носителей в промышленно развитых странах составляет около 0,1—0,5%, в некоторых развивающихся странах—до 20%. и Л. Г. До­рошенко (1983) при обследовании 214 больных острыми и хро­ническими гемобластозами у 17,1% из них выявили большей частью бессимптомное носительство HBsAg.

По данным и соавт. (1983), наблюдавших на протяжении до 1 года 474 больных ОВГ-В, наиболее досто­верным критерием перехода в хронические формы служила стойкая HBs-антигенемия часто в сочетании с клиническими или биохимическими симптомами неполного выздоровления. ХПГ развился у 5,8% больных, ХАГ—у 0,5%, цирроз печени— у 0,2%, бессимптомное носительство HBsAg—у 1%. Переход легкой формы ОВГ-В в хронический процесс к концу года наблюдался у 11,5% больных, среднетяжелой и тяжелой— соответственно у 5 и 7,8%; фульминантная форма ОВГ-В не переходила в хронический гепатит.

Наличие второй формы ОВГ, имеющей наклонность к хро­ническому течению в большей степени, чем гепатит В (см. табл. 3), было убедительно доказано в опытах с введением людям-добровольцам или обезьянам крови больных ОВГ или хроническим гепатитом, не содержавшей маркеров гепатитов А, В или других известных вирусных гепатитов, а также при введении крови бессимптомных носителей, перенесших пост трансфузионный (не В) гепатит. У подопытных лиц и живот­ных развивался ОВГ, клинически напоминавший ОВГ-В, но с инкубационным периодом около 7 нед, т. е. промежуточным между инкубационными периодами ОВГ-А и ОВГ-В.

Поскольку идентифицировать возбудителей этой формы ОВГ и разработать методы его серологической идентификации пока не удалось, диагноз данной разновидности ОВГ возмо­жен только на основании исключения ОВГ-А и ОВГ-В. Отсю­да название этого гепатита: ОВГ - ни А ни В.

О возможности двух или более возбудителей этой формы ОВГ свидетельствуют развитие множественных атак ОВГ у одного и того же лица или подопытного животного и наличие двух клинико-биохимических форм ОВГ - ни А ни В: с корот­ким периодом инкубации, быстрым монофазным подъемом и снижением АлАТ и с более длительным инкубационным перио­дом и медленным снижением АлАТ, которая обнаруживает двухфазную динамику [Plasencia С. et al., 1983]. Этим клинико биохимическим различиям соответствуют два типа вирусных частиц, наблюдаемых в электронном микроскопе у шимпанзе с ОВГ - ни А ни В.

Гепатит ни А ни В, составляющий 10—20% всех форм ОВГ [Berg P., 1980], характеризуется малосимптомным и затяжным течением с переходом в хронические формы почти в половине случаев, особенно высокой частотой бессимптомного вирусоно сительства (в 5—10 раз чаще, чем при ОВГ-В).

Наиболее часто ОВГ - ни А ни В является посттрансфузи онным. Он развивается у 7% больных, получающих гемотранс фузии. В США и других западных странах 85—95% посттранс фузионных гепатитов—это ОВГ - ни А ни В. Возможна также парентеральная передача ОВГ - ни А ни В при внутривенных вливаниях, подкожных и внутримышечных инъекциях недоста­точно простерилизованными иглами. В центрах гемодиализа частота ОВГ - ни А ни В среди больных и персонала составля­ет соответственно 5,8 и 0,8% [Dienstag J., 1983]. Особенно под­вержены ОВГ-ни А ни В с переходом в хроническое течение (до 93%) больные с трансплантированной почкой. К другим группам повышенного риска относятся больные, получающие по жизненным показаниям многократные переливания компо­нентов и препаратов крови (при талассемии, гемофилии, раз­личных коагулопатиях). Наиболее типичным для таких боль­ных является стойкое умеренное повышение активности амино трансфераз сыворотки крови, выявляемое, например, почти у половины больных гемофилией с острой или хронической фор­мой ОВГ-ни А ни В. Повышенная активность АлАТ сыворотки крови (более 1,3 мкмоль/л) у доноров крови является досто­верным показателем высокого риска переноса гепатита реципиенту: инфицирования не наступает в 97% случаев, если ак­тивность АлАТ донорской крови нормальная. В то же время умеренное повышение активности ферментов может наблю­даться при хроническом алкоголизме, лечении медикаментами (гипотензивные препараты) или нередко при жировой дистро­фии печени [Sampliner R. et al., 1983].

Наконец, нередко, в среднем в 50% случаев ОВГ-ни А ни В, наблюдаются спорадические (нетрансфузионные) его фор­мы, точный путь передачи которых еще не установлен [Berg P., 1980]. Доказана возможность передачи возбудителя ОВГ-ни А ни В половым путем и через плаценту. В Индии и других азиатских странах описаны вспышки ОВГ-ни А ни В эпидеми­ческого типа, распространяющегося через инфицированную во­ду. Болезнь протекает с тяжелым внутрипеченочным холеста зом, особенно у беременных. Перехода в хронические формы не бывает.

Клинически выраженная форма ОВГ-ни А ни В не отлича­ется от других ОВГ: наблюдается слабость, боль в животе, тошнота и лихорадка (продромальные симптомы), возможны (в 3%) внепеченочные проявления, артралгия и макулопапу лезный дерматит, монофазный или двухфазный подъем актив­ности аминотрансфераз крови. При гипераминотрансферазе-мии, длящейся свыше 6—12 мес, в пунктатах печени находят признаки ХПГ, ХАГ или лобулярного гепатита. Описаны еди­ничные случаи ОВГ-ни А ни В с острой печеночной недоста­точностью (фульминантные формы) в основном у больных с иммунным дефицитом и спорадические формы ОВГ-ни А ни В, осложнявшиеся апластической анемией [Camel A. et al., 1983].

Однако большей частью ОВГ-ни А ни В течет мягче, чем ОВГ-В, обычно без продромальных явлений. У 80—90% боль­ных инкубационный период составляет 5—12 нед [Фаво ров М. О. и др., 1985]. Число бессимптомных и безжелтушных случаев достигает 75%. Характерны значительные колебания активности аминотрансфераз, которая в течение короткого пе­риода времени может нормализоваться и вновь повышаться, обусловливая бифазные и полифазные кривые активности, что затрудняет оценку полного выздоровления. Переход ;в хрони­ческий гепатит после ОВГ-ни А ни В при парентеральном пути заражения наблюдается значительно чаще (в 40—60% случа­ев), чем при спорадических формах (не более 10% случаев). Бессимптомное вирусоносительство после ОВГ-ни А ни В с нормальной активностью АлАТ выявлялось в США у 3—7% здоровых доноров, т. е. в общей популяции частота вирусоно сительства ни А ни В в 15—70 раз выше, чем вируса В (0,1— 0,2%) [Dienstag J., 1983].

У большинства больных хроническим гепатитом ни А ни В развивается морфологическая картина ХАГ, но течет он более благоприятно, чем ХАГ после ОВГ-В, часто с хорошим про­гнозом. Тем не менее у 10—20% больных этой формой развивается цирроз печени, иногда уже через несколько месяцев после ОВГ (при ХАГ после ОВГ-В у 40—60%). Прогрессиро вание в цирроз печени может протекать незаметно на протя­жении от 6 мес до 11 лет после острой стадии. Гепатит ни А ни В, несомненно, является причиной части ХАГ и циррозов печени, при которых не находят маркеры вируса В и аутоан титела, свойственные аутоиммунному гепатиту. Гепатоцеллю лярный рак развивается у 5—28% таких больных в среднем на 8—10 лет позже, чем рак печени, ассоциированный с вирусом гепатита В. Иногда при остром и хроническом спорадическом гепатите ни А ни В, текущем с периодическими обострениями и гипергаммаглобулинемией, в сыворотке крови появляются аутоантитела к компонентам ядер и волокон гладкой мускула­туры, титр которых в отличие от аутоиммунного (люпоидного) хронического гепатита низок и не превышает 1 : 20 [Berg P., 1980].

Мерами профилактики острых, а следовательно, и хрони­ческих вирусных гепатитов являются тщательное соблюдение правил личной гигиены, повсеместный переход на централизо­ванную стерилизацию игл и шприцев сухим жаром, минималь­ное применение крови, ее компонентов и препаратов и паренте­ральных вмешательств. Профилактическое введение иммун­ного глобулина (т. е. концентрированного в 15—20 раз сыво­роточного у-глобулина) или добавление его к переливаемой крови (по 250 мг к каждой дозе крови за 1 ч до трансфузии) снижает частоту посттрансфузионного гепатита более чем на 60%. Наиболее эффективен для профилактики ОВГ-В гипер иммунный глобулин, который содержит анти-НВз-антитела в высоком титре. Его получают от доноров, которым проводили многократные гемотрансфузии (например, больных гемофили­ей), и вводят как можно быстрее после предполагаемого за­ражения (не позднее чем через 7 сут) в дозе 0,06 мл/кг и вто­рично в той же дозе через 25—30 дней. При инфицировании плода в течение III триместра беременности новорожденному вводят 0,5 мл в первые 25 ч после родов и повторно ту же до­зу через 3 и 6 мес [Aach R., 1982]. Эффективную вакцину про­тив возбудителя ОВГ-В готовят на основе непатогенного, но иммунологически активного термостабильного HBsAg (части­цы размером 22 нм), получаемого от здоровых носителей.

Из за большого объема эта статья размещена на нескольких страницах: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11