ЧАСТЬ 2

ЦИРРОЗЫ ПЕЧЕНИ

Частота циррозов печени во всем мире на основании данных вскрытия колеблется между 1 и 11%, составляя в среднем 2—3%, в том числе в Европе—около 1% [Thaler H., 1982;

Harazti A. et al., 1983]. Наиболее часто цирроз диагностируют у лиц старше 40 лет. У мужчин, которые болеют в 2 раза чаще, чем женщины, по-видимому, в связи с большей наклонностью к алкоголизму, средний возраст развития развернутой картины болезни составляет около 45 лет, у женщин—около 55 лет. Обычно заболевание развивается медленно, но при неблаго­приятных обстоятельствах возможно быстрое формирование цирроза— за /2—Г/2 года. Течение цирроза печени в зависи­мости от степени активности патологического процесса может быть длительным, иногда на протяжении нескольких десятиле­тий (случайное обнаружение болезни на вскрытии) или непро­должительным, галопирующим, продолжающимся от 1 года до 2—3 лет. Продолжительность жизни зависит от этиологического фактора, стадии, на которой диагностируется болезнь (ранний диагноз обеспечивает значительно лучший прогноз), степени воспалительно-некротической активности в момент начального диагноза и адекватности проводимой терапии. Примерно у 30% больных заболевание в течение длительного времени (до 15 лет и более) протекает клинически латентно. Более /з больных первоначально госпитализируются в связи с другими причина­ми—по поводу язвенной болезни, диареи, лихорадки и других симптомов.

Глава 11

Морфогенез и классификация циррозов печени

С точки зрения морфолога цирроз печени—это конечная стадия эволюции многочисленных воспалительно-некротических и дегенеративно-некротических патологических процессов парен­химы или желчевыводящей системы печени, характеризующая­ся регенераторной и фибротической перестройкой структуры и сосудистой системы органа. Клиницист рассматривает цирроз как чрезвычайно многогранную по клиническим проявлениям в зависимости от стадии и этиологии процесса, полиэтиологич ную, вовлекающую все органы и системы организма, самостоятельную нозологическую форму. Это заболевание качественно? отличается от предшествующих этапов поражения печеночной паренхимы синдромом портальной гипертензии с резким изме­нением печеночной и общей гемодинамики и метаболизма мно­гих лекарственных средств, критическим снижением, особенно на далеко зашедших стадиях, массы функционирующих клеток печени и отсутствием в ряде случаев сопутствующего гепатита. Действительно, если по отношению к гепатиту термин «неактив­ный» не имеет смысла, то выражение «неактивный цирроз пе­чени» означает цирроз без сопутствующей воспалительно-некро­тической реакции, остановившийся в своем развитии. Это мо­жет быть результатом терапии цирроза печени или этапом спон­танного развития заболевания. Более 80% всех диагностируе­мых циррозов печени являются активными.

Предшествующей циррозу патоморфологической и клиниче­ской стадией может быть не только гепатит, но и фиброз пече­ни, т. е. локальное или общее увеличение коллагеновой волок­нистой ткани печени без перестройки ее структуры.

Аномальная реконструкция дольковой архитектуры, прису­щая циррозу печени, может возникать вследствие длительно рецидивирующих мелкоочаговых (при ХАГ) или острых круп ноочаговых (при ОВГ или высокоактивном ХАГ) некрозов па­ренхимы печени либо в результате медленно прогрессирующего активного фиброзирования, распространяющегося из центра и периферии печеночной дольки (при алкогольном фиброзе или при гемохроматозе), а также вследствие развития фиброзных септ в области деструкции портальных и перипортальных желч­ных протоков при длительной внутри - или внепеченочной об­струкции тока желчи. Важнейшим условием образования псев­додолек—участков паренхимы, полностью или частично окру­женных соединительнотканными прослойками, является разви­тие активных (т. е. с активным фиброгенезом) и пассивных (т. е. в результате коллабирования соединительнотканных воло­кон в зонах паренхиматозного некроза) фиброзных септ между центральными венами и портальными трактами (центропорталь ные септы, часто образующиеся на месте мостовидных некрозов паренхимы). Образование таких септ препятствует упорядочен­ному регенераторному процессу с восстановлением нормальной структуры дольки. Регенераторное разрастание сохранившихся островков паренхимы между септами приводит к образованию цирротических псевдодолек. Однако, согласно данным ряда ис­следователей, регенераторные узелки в печени образуются не в результате регенерации гепатоцитов, замурованных в плотных сплетениях коллагеновых волокон, а вследствие сокращения окружающих эти островки паренхимы соединительнотканных структур [Hahn Е. et al., 1980]. При воспалительном поражении внутридольковых желчных протоков или при хроническом пре­пятствии оттоку желчи во внепеченочных желчных путях (у боль­ных первичным и вторичным билиарным циррозом печени) перидуктулярный и перипортальный фиброз медленно распростра­няется к центру дольки, псевдодольки образуются позднее, чем при циррозах другой этиологии.

В рубцующихся зонах трансформируется сосудистый и лим­фатический аппарат печени: регенераторные узлы снабжаются преимущественно кровью из печеночной артерии, а ветви ворот­ной вены образуют в обильно васкуляризованных портоцент. ральных соединительнотканных септах анастомозы с ветвями печеночных вен в обход паренхиматозных клеток печени. Снаб­жение гепатоцитов питательными соединениями из синусоидов через перисинусоидальное пространство Диссе затрудняется также вследствие перекрытия отверстий в стенке синусоидов новообразованными коллагеновыми волокнами, образующими базальную мембрану синусоидов (капилляризация синусоидов). Окольное портальное кровообращение при циррозе печени обус­ловливает эндотоксинемию, бактериемию, активацию системы гуморального иммунитета с гипергаммаглобулинемией, значи­тельное снижение обезвреживающей способности печени по от­ношению к азотистым соединениям кишечного происхождения, снижение метаболизма лекарственных соединений, в норме ме таболизируемых печенью при первом пассаже, и снижение мас­сы функционирующих клеток печени даже при наличии гепато мегалии [Popper Н., 1977].

Сдавление регенераторными цирротическими узелками тер­минальных разветвлений печеночных вен и ветвей воротной ве­ны в портальных трактах является основной причиной карди­нального синдрома, присущего циррозу печени,—портальной гипертензии. Повышению давления в системе воротной вены способствуют артериовенозные анастомозы между ветвями пе­ченочной артерии и воротной вены в фиброзных септах, а по некоторым данным, и в увеличенной селезенке [Popper Н., 1980], приводящие к дополнительному притоку крови в пор­тальную систему, а также перисинусоидальный и портальный фиброз, создающие синусоидальную и пресинусоидальную бло­каду портального кровотока. На поздних стадиях цирроза пе­чени блокада оттока портальной крови вызывает замедление или даже обратный ток крови в воротной вене.

Как всякое самостоятельное заболевание, цирроз печени имеет начальную стадию (стадия сосудистой и паренхиматоз­ной компенсации с минимальной, умеренной или выраженной начальной воспалительно-некротической активностью), стадию субкомпенсации и конечную стадию сосудистой и (или) парен­химатозной декомпенсации печени. Синдром портальной гипер­тензии проходит в своем развитии 3 стадии: начальную — ста­дию компенсированной портальной гипертензии, совпадающей с начальной стадией цирроза печени; стадию начальной деком­пенсации и стадию декомпенсированной (осложненной) пор­тальной гипертензии (рис. 17). Сходной градации придержива­ются и (1966, 1968), выделяя началь-

Стабилизация патологического

процесса (9)

Стабилизация патологического процесса (?)

Рис. 17. Стадии и эволюция цирроза печени (схема)

ную, стадию сформировавшегося цирроза и дистрофическую стадию. Однако необходимо подчеркнуть, что цирроз печени уже полностью сформирован на начальной стадии. В противном случае речь может идти о хроническом гепатите, прогрессирую­щем фиброзе печени или метаболических нарушениях—пред стадиях цирроза.

Прогноз цирроза печени в значительной степени определяет­ся выраженностью и скоростью прогрессирования воспалитель­но-некротических процессов в паренхиме печени и сопровож­дающей их фиброзирующей реакции, т. е. степенью активности цирротического процесса. Наибольшее прогностическое значе­ние имеют два фактора: начальная активность и возможность ранней этиотропной терапии. Отсюда следует чрезвычайно большое значение ранней этиологической диагностики цирроза на стадии паренхиматозной и сосудистой компенсации. Мини­мальная активность на этой стадии обычно означает значитель­но лучший прогноз, чем резко выраженная активность [Логи­нов А. С. и др., 1980, 1981]. Особенно важен ранний этиологи­ческий диагноз: при алкогольном циррозе печени на ранних его стадиях пожизненный отказ от алкоголя приводит к практиче­скому выздоровлению, при аутоиммунном гепатите и циррозе своевременная терапия кортикостероидами часто способствует длительной и стойкой ремиссии, при вирусном (постгепатитном)

циррозе устранение гепатотоксических вредностей и химиотера­пия вирусной инфекции могут приостанавливать прогрессировал ние процесса, при болезни Вильсона—Коновалова рано нача­тое непрерывное лечение D-пеницилламином спасает больным жизнь. При гемохроматозе и поздней печеночной порфирии си­стематические кровопускания приводят к обратному развитию цирроза, при вторичном билиарном циррозе раннее устранение-препятствий оттоку желчи, способствующих инфицированик желчных путей, вызывает полное обратное развитие цирроти ческих изменений; при застойном (сердечном) фиброзе и цир­розе печени ликвидация сердечной недостаточности приводит к значительному улучшению функций печени.

Подобно тому как степень гистологических изменений при первой биопсии печени в значительной мере позволяет прогно­зировать исход ХАГ в цирроз печени [Kosaka I. et al., 1981],. морфологические критерии являются основой диагноза цирроза на начальной стадии. Проведение чрескожной пункции печен» иглой Менгини показано на начальной стадии, нецелесообразно на поздних, развернутых стадиях и противопоказано на стадиях декомпенсации цирроза печени.

Ранние международные классификации цирроза печени (V Панамериканский конгресс гастроэнтерологов, Гавана, 1956) были основаны на морфологических критериях. Гаванская клас­сификация различала 3 морфологические формы: портальный, постнекротический и билиарный циррозы (с внепеченочной об турацией и без нее), а также смешанные циррозы, включала основные морфологические критерии этих форм, подразделяя их на активные (прогредиентные) и стационарные (неактивные). Цирроз печени трактовался как хроническое заболевание, со­четающееся с различной степенью печеночной недостаточности (желтуха, асцит, прекома, кома, снижение протромбина сыво­ротки, не устраняемое витамином К) и портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода, спленомегалия). В ка­честве основных этиологических факторов упоминались недо­статочность питания, алкоголь, вирусный гепатит, поражение внутрипеченочных или обструкция внепеченочных желчных пу­тей, сердечная недостаточность и гемохроматоз. Сохраняют свое значение морфологические критерии активного и неактивного процесса в печени (рис. 18, 19). По данным повторных пунк ционных биопсий, прогрессирование цирроза печени характери­зуется рецидивами крупноочаговых или мелкоочаговых (сту­пенчатых) некрозов паренхимы [Appelman Н., 1972; Boggen stoss A. et al., 1972].

Классиффикация, принятая в Акапулько (Мексика, 1974) по предложению Всемирной ассоциации по изучению печени, представляла несомненный шаг вперед, так как включала не только морфологическое, но и этиологическое подразделение циррозов печени. Морфологическая форма цирроза может ука­зывать на стадию заболевания, но лишь косвенно и недосто-

Рис. 18. Активный цирроз печени. Виден плотный воспалительный инфильтрат в соединительнотканной перегородке, окружающей ложную дольку.

верно указывает на этиологию и не коррелирует с клинической картиной и функциональными параметрами [, , 1984; Popper H., 1977]. Так, например, алко­гольный цирроз, несомненно, чаще бывает микронодулярным (по прежней терминологии портальным), но на более поздних стадиях может трансформироваться в макронодулярный (пост яекротический) вследствие массивных печеночных некрозов пос­ле повторных эпизодов острого алкогольного гепатита. Он мо­жет быть также смешанным или неполным септальным. Цирроз печени после ХАГ вирусной или аутоиммунной этиологии может быть не только макро-, но и микронодулярным. Цирроз печени при болезни Вильсона чаще бывает макронодулярньш, при ге­мохроматозе—микронодулярным, при первичном билиарном циррозе—септальным. Пункция печени иглой Менгини не обес­печивает точного диагноза морфологической формы цирроза [Мансуров X. X., 1965; Anthony P. et al., 1978]. Боль­шую информацию в этом отношении дает лапароскопия с при­дельной биопсией печени [, 1965, 1969]. Однако она проводится лишь незначительной части больных.

В классификации Акапулько термин «постнекротический (нерегулярный, постгепатитный) заменен на «макронодуляр

Рис. 19. Неактивный цирроз печени. Границы между паренхимой и соедини­тельной тканью четкие, воспалительная инфильтрация в септах и в паренхиме. выражена нерезко; отсутствуют некрозы гепатоцитов и пролиферация желчных канальцев.

ный» (крупноузелковый), так как все циррозы по существу являются постнекротическими, а термин «портальный» (цирроз Лаэннека, регулярный, алиментарный) — на «микронодулярный» (мелкоузелковый). При микронодулярной форме, часто с нор­мальными илиувеличенными размерами печени, почти все узел­ки имеют примерно одинаковые размеры и диаметр около 1— 3 мм, окружены фиброзными септами диаметром до 2 мм и одинаковой толщины, редко содержат портальные тракты или эфферентные (центральные) вены. При макронодулярной фор­ме, часто с уменьшенной печенью, диаметр большинства узел­ков более 3 мм, их величина, как и толщина септ, значительно варьирует, достигая иногда нескольких сантиметров. Узелки часто состоят из многих долек и содержат беспорядочно рас­положенные портальные тракты и эфферентные вены. Эту фор­му в зависимости от степени развития соединительнотканных септ между регенераторными узлами подразделяют на неполный септальный и рубцовый (постколлаптоидный) варианты. При неполном септальном циррозе, наиболее часто обусловливаю­щем ложноотрицательные результаты чрескожной пункции пе­чени, некоторые из фиброзных септ, часто сравнительно тонких, рассекающих паренхиму, заканчиваются слепо, не соединяя центральные вены с портальными трактами и не образуя ти­пичные псевдодольки. Рубцовый вариант характеризуется резко деформированной печенью и четко отграниченными широкими фиброзными перегородками, разделяющими крупные регенера­торные узлы,—следствие организации обширных очагов некро­за. Микронодулярные узелки состоят из частей одной дольки (монолобулярные псевдодольки), макронодулярные—из остат­ков многих долек (мультилобулярные псевдодольки). Макро­нодулярные формы наклонны к сосудистой, а микронодуляр ные—к паренхиматозной декомпенсации. Гепатоцеллюлярный рак печени при макронодулярной форме развивается в 4,5 раза чаще, чем при микронодулярной, и у мужчин в 3 раза чаще, чем у женщин. При первичном билиарном циррозе рак печени не развивается [Schubert G. et al., 1982].

Мелкоузелковые формы свойственны алкогольным циррозам, циррозам при гемохроматозе, обструкции желчных протоков, обструкции венозного оттока из печени (синдром Бадда — Киа ри), индийскому детскому циррозу; крупноузловые формы чаще наблюдаются при вирусном циррозе, болезни Вильсона— Коновалова, при циррозе печени, обусловленном недостаточно­стью ai-антитрипсина, и при «криптогенном» (аутоиммунном) циррозе. Часто наблюдаются смешанные формы и переходные от микронодулярной к смешанной или макронодулярной [На razti А. et al., 1983]. Конечной стадией эволюции всех морфо­логических разновидностей цирроза печени является грубоузло вая макронодулярная сморщенная печень. В этой связи выска­зывалось мнение о том, что морфологические варианты являются не самостоятельными формами, а стадиями развития цирроза печени [Scheuer Р., 1968; Harazti A. et al., 1983].

Точных клинических критериев, отличающих одну морфоло­гическую форму цирроза от другой, не существует. Активность цирроза печени определяется степенью деструкции печеночных клеток и воспалительной инфильтрации: различают слабую, умеренную и выраженную степень активности. Данная класси­фикация в противоположность гаванской, к сожалению, не вклю­чает билиарный цирроз, морфогенез которого отличается боль­шим своеобразием.

Этиологическими факторами цирроза, согласно классифика­ции 1974 г., могут быть вирусный гепатит, хронический алкого­лизм, аутоиммунный гепатит, нарушения метаболизма (гемо хроматоз, болезнь Вильсона, недостаточность ai-антитрипсина, гликогеноз типа IV, галактоземия), заболевания внутри - и вне-печеночных желчных путей (имеются в виду первичный и вто­ричный билиарные циррозы), обструкция венозного оттока из печени (синдром Бадда—Киари), хроническая недостаточность кровообращения (застойный цирроз печени при длительной правосторонней сердечной недостаточности у больных с недо­статочностью трикуспидального клапана или при констриктивном перикардите), токсины и лекарственные средства, шунти­рующие операции на кишечнике с выключением значительной части тонкой кишки, прочие (например, саркоидоз, врожденная геморрагическая телеангиэктазия, паразитарные инвазии—ши стосомиаз, описторхоз) [, 1977; Leevy С., Tyg strup N., 1976]. Циррозы неясной этиологии (криптогенные), чаще наблюдаемые у женщин и составляющие около 20—30% всех циррозов печени, также включены в данную классифика­цию. Значительную их часть, по-видимому, составляют исходы аутоиммунного ХАГ и перенесенной в прошлом безжелтушной формы ОВГ - ни А ни Б [ и др., 1985; Bassen dine M. et al., 1983]. Часть криптогенных циррозов, несомненно, имеет алкогольную этиологию, так как число скрытых (т. е. упорно отрицающих злоупотребление алкоголем) больных хро­ническим алкоголизмом не уступает числу латентных форм ОВГ. Заслуживает внимания обычно неблагоприятно протекающая клинико-морфологическая разновидность макронодулярного цир­роза печени с внутрипеченочным холестазом, в отличие от пер­вичного билиарного цирроза, чаще наблюдаемая у мужчин, пе­ренесших в прошлом ОВГ. У больных этой холангиолитической формой цирроза процессы распада и новообразования желчных канальцев одинаково интенсивны на фоне формирующегося и сформированного цирроза. Заболевание протекает с прогрес­сирующей интенсивной желтухой, обусловленной отсутствием связи между желчными капиллярами и вновь образованными внутридольковыми протоками. Иногда, особенно при сопутствую­щей лихорадке и приступах боли, эту форму, при которой зуд кожи обычно выражен менее, чем при первичном билиарном циррозе, принимают за механическую желтуху. Для первичного билиарного цирроза характерно прогрессирующее исчезновение мелких и средней величины (септальных и междольковых) внут рипеченочных желчных протоков. -]

Определенный интерес представляют данные о средней мас­се печени, устанавливаемой на вскрытии лиц, страдавших цир­розом печени (норма 1200—1600 г). При макронодулярном цир­розе вирусной этиологии и криптогенном циррозе преобладает атрофический тип (масса печени менее 1200 г), при алкоголь­ном—гипертрофический [Shubert G. et al., 1982].

Глава 12

Диагноз, течение и осложнения цирроза печени. Сопутствующие заболевания

Трудности диагностики цирроза печени на начальном этапе заболевания обусловлены скудностью субъективных и объектив­ных клинических проявлений, часто имитирующих другие хро­нические заболевания органов брюшной полости или острые инфекционные заболевания. Цирроз печени нередко сочетается со многими из этих заболеваний: в таких случаях обычно ста­вят «айсберговый» диагноз гастрита, гастродуоденита, язвенной болезни, колита, холецистита или холецистопанкреатита, а так­же пищевой токсикоинфекции, гриппа или ОРЗ. Многие боль ные сообщают, что заболевание печени началось у них с «пи­щевого отравления» или с «гриппа». В целях обучения врачей ранней диагностике цирроза печени в руководствах по гепато логии рядом с широко известным рисунком человека, на котором обозначены почти все объективные симптомы декомпенсирован ного цирроза печени, было бы целесообразно помещать изобра­жение другого больного—начальной стадией компенсирован­ного цирроза, у которого симптоматика ограничивается гепато мегалией и, возможно, умеренной спленомегалией (рис. 20).

В связи с длительным латентным течением на стадии парен­химатозно-сосудистой компенсации анамнез болезни у большин­ства больных циррозом не превышает 2—3 лет [Лыткин M. И. и др., 1972; , , 1973]. Нередко, однако, у больных на протяжении 5—10 лет и более отмечаются симп­томы начальной стадии компенсированного цирроза печени:

метеоризм, боль или чувство тяжести в верхней половине жи­вота, похудание, астенизация и снижение работоспособности. Наиболее существенным морфологическим признаком цирроза печени является тотальная узелковая регенераторно-фибропла стическая перестройка паренхимы органа. В клинической кар­тине это изменение отражает кардинальный симптом—уплот­нение печени с деформацией ее поверхности (часто не улавли­ваемой при мелкоузелковой форме цирроза) и с заострением переднего края печени. Первоначально равномерно увеличива­ются обе доли печени, обычно не более чем на 3—10 см, далее— преимущественно левая доля при нормальных или уменьшен­ных размерах правой, в конечных стадиях уменьшаются обе доли. Портальный застой крови на начальной стадии клиниче­ски не проявляется или проявляется умеренной спленомегалией.

Несмотря на то что цирроз печени является более тяжелым заболеванием, чем хронический гепатит, биохимические пече­ночные пробы в начальной стадии цирроза с минимальной или умеренной активностью могут быть отклонены в значительно меньшей степени, чем при ХАГ [ и др., 1980, 1981]. Число таких клинически латентно текущих, малосимптомных и малоактивных циррозов составляет 20—50% всех случаев этого заболевания. Среди 33513 вскрытии было обнаружено 513 (1,5%) циррозов печени с латентным течением, не диагностиро­ванных при жизни, в том числе 59% с минимальной и 41%— с выраженной активностью [Ludwig J. et al., 1970; Matis J. et al., 1972]. О длительном течении и сравнительно благоприятном прогнозе малоактивных форм цирроза свидетельствует их вы­сокая частота у пожилых лиц [Ludwig J., Baggenstoss A., 1970]. У таких больных часто выявляются умеренная гепатомегалия или спленомегалия без варикозного расширения вен пищевода

Рис. 20. Клинические симптомы поздней и начальной стадии цирроза печени.

а — основные клинические симптомы декомпеясированного цирроза печени: 1 — телеанги эктазии; 2 — гинекомастия; 3 — увеличенная бугристая или сморщенная печень; 4 — ас­цит; 5 — изменения ногтей, утолщение концевых фаланг: 6 — атрофия яичек; 7 — энце фалопатия; 8—желтуха; 9 — кровоточивость; 10 — атрофия сосочков языка; 11—foetor hepaticus; 12 — варикозно расширенные вены пищевода; 13 — упадок питания, атрофия мускулатуры; 14 —спленомегалия; 15 — коллатеральные вены; 16—пальмарная эритема;

17—выпадение волос, оволосение по женскому типу; 18—кровоподтеки, экхимозы, пур­пура; 19—отеки; б—начальная стадия компенсированного цирроза печени: 1—гепато мегалия; 2 — спленомегалия.

и незначительные отклонения функциональных проб печени. Около Уз больных умерли после хирургических операций, риск которых у больных циррозом печени, особенно с выраженной активностью и удлинением протромбинового времени более чем на 2/2 с по сравнению с нормой, резко повышен [Aranha G. et al., 1982]. Е. Seifert, H. Dittrich (1967) отмечали, что у 3,4% всех наблюдавшихся больных циррозом печени заболевание протекало с нормальными функциональными пробами. На на­шем материале число таких больных составило 86% при циррозе печени с минимальной и 17% —с выраженной активностью. С. Fiol (1970) выделяет латентный цирроз, понимая под послед­ним случаи, при которых заболевание проявляется только гепа томегалией.

Принципы ранней диагностики цирроза печени на начальной стадии паренхиматозной и сосудистой компенсации и ранней диагностики хронического гепатита совпадают. Они включают:

1) тщательное физикальное и элементарное биохимическое (аминотрансферазы, щелочная фосфатаза, белково-осадочные пробы и белковые фракции крови) обследование гепатобилиар ной сферы при любых жалобах астенического, диспепсического, абдоминально-болевого и вегетодистонического характера, при желудочно-кишечных кровотечениях, геморрагических диатезах, поражении суставов, лихорадке или субфебрилитете неясной этиологии; 2) исключение органического заболевания печени при любых хронических заболеваниях органов брюшной поло­сти: хроническом гастрите, гастродуодените, эрозиях; желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистите, желчнокаменной бо­лезни, язвенной болезни, панкреатите, хроническом энтероко­лите, язвенном колите, кровоточащем геморрое, при пупочных грыжах у лиц среднего возраста, частых пищевых токсикоин фекциях и острых гастроэнтеритах; 3) исключение хронического заболевания печени у больных сахарным диабетом, зудящими дерматозами, при неясной анемии, импотенции, дисменорее, аменорее или бесплодии, лейкопении и тромбоцитопении, при хронических заболеваниях почек, частых костных переломах, поражениях сердечно-сосудистой системы с гипер динамическим синдромом (тахикардия, одышка, цианоз при нормальных раз­мерах сердца и отсутствии признаков застойной сердечной не­достаточности), при плевральных выпотах и отеках неясного генеза; 4) учет факторов риска: ОВГ или контакты с больны-, ми ОВГ, переливания крови и ее продуктов, алкоголизм, хирур­гические операции, эпизоды желтух, системные заболевания с лекарственной отягощенностью, заболевания системы крови, состояния после химиотерапии и радиотерапии по поводу онко­логических заболеваний.

Лишь значительно позднее, на развернутой стадии заболе­вания, возникают типичные для цирроза печени проявления начальной, нерезко выраженной паренхиматозной и сосудистой декомпенсации: кожные печеночные знаки—телеангиэктазии в области лица и плечевого пояса, эритема ладонных и пальце­вых возвышений, побледнение ногтей (признак низкого уровня сывороточного альбумина), деформация концевых фаланг паль­цев рук в виде барабанных палочек, красный («лакированный») язык, начальные явления геморрагического диатеза: кровото­чивость слизистой оболочки носа и десен, подкожные петехии и кровоизлияния, локализованная или генерализованная пур­пура—в связи с повышенной ломкостью капилляров, тромбо цитопенией или нарушениями свертывающей системы, упадок

Рис. 21. Умеренное варикозное расширение вен нижней трети пищевода при циррозе печени. Рентгенограмма.

питания и атрофия скелетной мускулатуры, своеобразный серо­вато-бледный оттенок кожи или умеренная иктеричность склер, более выраженная спленомегалия с тенденцией к лейкотромбо цитопении, признаки гипердинамического кровообращения с ча­стым высоким пульсом; эндокринные нарушения: дисменорея, аменорея, маточные кровотечения, выкидыши или бесплодие, нарушения вторичного оволосения, акне, гинекомастия. При рентгенологическом и эндоскопическом исследовании часто вы­является нерезко выраженное варикозное расширение вен ниж­ней трети пищевода (рис. 21).

Среди наблюдавшихся нами больных на данной стадии цир­роза печени на общую слабость и быструю утомляемость жа­ловались 61%, на периодическую тупую боль в правом подре­берье—45%, в подложечной области—16%, на приступооб­разную боль в верхней половине живота—5%, упорный метеоризм (вздутие живота, чувство тяжести и распирания в животе, обычно после еды)—9%, тошноту или рвоту—23%, горечь и сухость во рту— 16%, периодическую диарею— 12%, запор— 7%, изменение цвета стула—7%, снижение аппетита—14%, похудание—23%, кровотечение из носа и десен—12%, боли в суставах—9%, лихорадка или субфебрилитет наблюдались у 7% больных, одышка при физической нагрузке—у 9%, боли в области сердца или сердцебиения—у 14%, бессонница, го­ловная боль, головокружение—у 14%, зуд кожи—у 25%.

У большинства больных цирроз печени впервые диагности­руется на развернутой стадии или на стадии выраженной па­ренхиматозной и сосудистой декомпенсации. Наиболее частыми начальными проявлениями болезни у таких больных были эпи­зоды желтухи, нередко после периода диспепсических наруше­ний, развитие лихорадки с последующим появлением желтухи или без нее, выявление гепатомегалии на фоне жалоб на общую слабость, диспепсические расстройства, носовые кровотечения, часто после длительного лечения хронического холецистита, после приступа болей в верхней половине живота или у боль­ных язвенной болезнью или сахарным диабетом. Нередко ге патомегалия обнаруживалась случайно при медицинском осмот­ре по другому поводу, особенно у больных со стойкой астенией и упадком питания. Реже удается на основании анамнестических данных проследить развитие цирроза печени после ОВГ.

Из объективных симптомов наиболее частыми являются со­четание желтухи (часто незначительной иктеричности склер) с гепатомегалией и печеночными кожными знаками. На данной стадии у многих больных выявляются неспецифичные изменения лабораторных показателей: умеренная гипохромная анемия и начальные признаки гиперспленизма: число лейкоцитов, нейтро филов и тромбоцитов на нижней границе нормы или умеренно снижено, у 50% больных отмечается тенденция к абсолютной лимфопении (менее 1600 лимфоцитов в 1 мкл крови), возмож­но повышение СОЭ. Причинами анемии могут быть кровотече­ния, гемолиз, недостаточность железа, фолатов, витаминов Be и Biz, угнетение эритропоэза и нарушение утилизации железа эритроцитами, снижение депонирующей способности печени и увеличение объема крови. Биохимические печеночные пробы обычно обнаруживают диспротеинемию с гипергаммаглобули немией, гипериммуноглобулинемией, положительными осадоч­ными пробами и часто с наклонностью к гиперпротеинемии и к умеренному снижению уровня альбумина крови. Часто отме­чается умеренная гипераминотрансфераземия. Гиперфосфатазе мия и гиперхолестеринемия выражены при наличии холестати ческого компонента.

Основными лабораторными показателями воспалительно-некротической активности цирроза печени являются повышен­ные уровни аминотрансфераз, у-глобулина, иммуноглобулинов, конъюгированного билирубина крови и СОЭ. Развитие на фоне небилиарного цирроза желтухи гепатоцеллюлярного или гепа тоцеллюлярно-холестатического типа является тревожным симп­томом резкой активации патологического процесса или тяжелой паренхиматозной декомпенсации.

Следующая—третья стадия цирроза печени характеризует­ся выраженной паренхиматозной и (или) сосудистой декомпен­сацией. Паренхиматозная декомпенсация обусловлена критиче­ским уменьшением массы функционирующих клеток печени с тотальным снижением ее синтетической способности и наруше­ниями микроциркуляции. Она проявляется понижением в сы­воротке крови уровня синтезируемых печенью соединении: об­щего белка (менее 65 г/л), альбумина (менее 30 г/л), холин эстеразы (менее 1000 ед/л), холестерина (менее 2,9 мкмоль/л) и активности протромбинового комплекса (менее 60%). В тер­минальной стадии паренхиматозной декомпенсации развивается желтуха, часто с холестатическим компонентом, тяжелый ге­моррагический синдром с пурпурой и распространенными спон­танными или постинъекционными экхимозами, печеночная эн цефалопатия и кома. Уровень аминотрансфераз в далеко за­шедших стадиях цирроза печени, даже на фоне выраженной воспалительной активности, повышен умеренно — обычно не бо­лее чем в 2—3 раза.

Сосудистая декомпенсация характеризуется развитием тя­желых осложнений портальной гипертензии: резко выраженной спленомегалии с развернутой картиной гиперспленизма—пери­ферической цитопении (лейкопения, нейтропения, тромбоцито пения, анемия) с повышенной кровоточивостью и активацией красного ростка костного мозга и нередко с плазмоцитарной его реакцией; кровотечений из варикозно расширенных вен пи­щевода и желудка, часто с сопутствующими вторичными некро зами печени вследствие гипоксического шока; появлением не исчезающего без применения диуретиков асцита и перифериче­ских отеков, часто в сочетании с расширением подкожных ве­нозных коллатералей передней брюшной стенки, правосторон­ним плевральным выпотом, пупочной грыжей и кровоточащим геморроем; развитием системной портокавальной энцефалопа тии. На данной стадии нередко присоединяются инфекционно септические осложнения, которые наряду с желудочно-кишеч ными кровотечениями и печеночной комой относятся к наиболее частым причинам смерти больных циррозом печени. Нередко (около 20% всех больных) диагноз цирроза впервые ставится иа третьей стадии заболевания, обычно в связи с признаками задержки жидкости: отеками лодыжек, увеличением размеров живота и портальной гипертензии, острым желудочно-кишеч ньш кровотечением или неясными неврологическими и психи­ческими отклонениями. В таких случаях анамнез заболевания часто исчисляется несколькими неделями или месяцами.

X. X. Мансуров (1972) выделяет 3 степени недостаточности лечени, различая экскреторный (желтуха холестатического или гепатоцеллюлярного типа), паренхиматозный (изменения актив­ности органоспецифических ферментов, нарушения белково-син тетической функции и электроэнцефалограммы) и васкулярный (гемодинамические и клинические симптомы портальной гипер­тензии) компоненты печеночной недостаточности, а также сме­шанные ее проявления.

Под недостаточностью органа, по нашему мнению, следует понимать прогрессирующее снижение жизненно важных его функций, выпадение которых несовместимо с жизнью. Для пе­чени—это нарушение ее синтетической и обезвреживающей функции (паренхиматозная декомпенсация) и (или) поражение ее функции по дренированию портальной крови (сосудистая декомпенсация).

На начальной стадии цирроза печени дифференциальный диагноз проводится с заболеваниями, сопровождающимися ма-

•лосимптомной гепатомегалией (жировая печень, ХПГ, грану-

•лематозный гепатит, амилоидоз, гликогенозы), с метастатиче­ским раком печени и с ХАГ. Лучшим способом дифференциаль­ного диагноза на данной стадии является пункционная биопсия печени или лапароскопия с прицельной биопсией. При сканиро­вании можно выявить гепатомегалию и часто спленомегалию с умеренным повышением накопления радионуклида в селезен­ке. Уже на этой стадии находят значительные отклонения проб, отражающие снижение массы функционирующих клеток пече­ни: антипириновой пробы и пробы с нагрузкой галактозой, из­менены ферментативные показатели сыворотки крови, связан­ные с метаболизмом соединительной ткани; повышена актив­ность (3-глюкуронидазы, N-ацетилглюкозаминидазы, повышена экскреция гликозаминогликанов с мочой [ и др., 1980], резко патологические результаты дает проба БСФ (Ki равно или менее 6,5). Средний возраст больных циррозом печени (55±10 лет) на 6—10 лет больше, чем у больных ХАГ (49±12 лет) [Cozzolino G., 1983]. При ХАГ обычно менее вы­ражена диспротеинемия и реже наблюдается спленомегалия. На развернутой стадии небилиарный цирроз печени отличается от ХАГ тромбоцитопенией, спленомегалией, выраженной дис протеинемией с резкоположительными осадочными пробами, ги похолестеринемией и гипопротромбинемией. Наиболее вероятен диагноз цирроза печени при сочетании гепатоспленомегалии и варикозного расширения вен пищевода с кожными печеночны­ми знаками и диспротеинемией.

Объективные симптомы, свойственные циррозу печени: ге патомегалия, спленомегалия и гиперспленизм, портальная гипер тензия, геморрагический или отечно-асцитический синдромы— могут наблюдаться при миелопролиферативных и онкологиче­ских заболеваниях. Поэтому больным с развернутой картиной цирроза печени нужно проводить тщательное и всестороннее обследование для исключения рака и болезней крови, сопут­ствующего поражения других органов и систем, а также самостоятельных сопутствующих заболеваний, часто влияющих на клинические проявления цирроза.

Эндокринные нарушения, связанные с гиперэстрогенией,, обусловливают такие важные клинические симптомы, как кож­ные телеангиэктазии и пальмарная эритема, выявляемые у 70% больных на стадии начальной или выраженной декомпенсации активного цирроза печени.

Клинически выраженный сахарный диабет (гликемия нато­щак более 7 мкмоль/л) наблюдается у 8—12% больных цирро­зом печени, т. е. в 3—4 раза чаще, чем в остальной популяции латентный сахарный диабет—у 50% больных [ и др., 1984]. Интолерантность к пероральной нагрузке глюко­зой наблюдается у 60—80% больных. При циррозе печени ха­рактерный для этого заболевания гиперинсулинизм сочетается с резистентностью периферических тканей к действию инсулина,. снижением периферической утилизации глюкозы и с недоста­точной функцией печени по фиксации и синтезу гликогена. Ано­малии гликорегуляции наблюдаются чаще на развернутой ста­дии цирроза. Однако развитие отечно-асцитического синдрома нередко приводит к парадоксальной нормализации гликемии и глюкозурии.

У одной из наших больных (56 лет), на протяжении 15 лет лечившейся у районного эндокринолога хлорпропамидом по поводу сахарного диабета средней тяжести, цирроз печени впервые проявился быстрым развитием мас­сивного асцита, сопровождавшимся полной нормализацией показателей угле­водного обмена. Хлорпропамид был отменен. Однако вскоре после ликвидации асцита уровень глюкозы крови снова повысился до 10 мкмоль/л.

При неэффективности диетической терапии, если гликемия натощак превышает 10—11 мкмоль/л, а глюкозурия—1,5—2%, целесообразна инсулинотерапия: вначале дробными малыми дозами простого инсулина с последующим переходом на под­держивающее лечение пролонгированными препаратами под контролем суточных профилей гликемии и глюкозурии не реже,. чем 1 раз в 10—14 дней. Тяжелые формы диабета при циррозе печени наблюдаются сравнительно редко.

Наблюдаемое при циррозе печени с резко выраженной ее дисфункцией характерное, но неспецифическое снижение кон­центрации трийодтиронина (Тз) сыворотки крови и увеличение концентрации неактивного гормона — обратного трийодтирони­на (гТз), образуемых в печени из тироксина (Т4), уровень ко­торого остается нормальным, коррелирует со степенью тяжести цирроза и показателями функциональных проб печени [Kava di U., Premadandra Bh., 1983]. Несмотря на гормональные сдви­ги, клинически выраженный гипотиреоз наблюдается при цир­розе редко, за исключением первичного билиарного цирроза при котором синдром низкого Тз в сочетании со сниженным Т3 сопровождается гипотиреоидизмом, иногда аутоиммунной этио­логии, с антитиреоидными антителами в плазме крови у /4— Уз больных [Imler M., Schlienger L., 1981]. Мы наблюдали 2 больных первичным билиарным циррозом, страдавших аутоиммунным тиреоидитом—зобом Хашимото с явлениями гипотиреоза, диагностированным у одной больной за Г/2 года до появления симптомов заболевания печени.

Частые при циррозах печени, особенно билиарных и алко­гольных, остеомаляция и остеопороз (остеопороз возможен при безжелтушных циррозах, остеомаляция—только при билиар •ных), сопровождающиеся болью в костях и переломами, свя­заны не с недостаточным всасыванием кальция пищи, а с нару­шениями метаболизма кальция и витамина D и недостаточной минерализацией костей. Опыты с меченым кальцием показали его нормальную абсорбцию при первичном билиарном циррозе [Lee S. et al., 1983]. Внутримышечные инъекции витамина D2 (эргокальциферол) по 100000 ME 1 раз в месяц в течение до 6 лет увеличивали абсорбцию меченого кальция при первичном билиарном циррозе, но не предупреждали развития костных по­ражений. Развитию остеопороза и остеомаляции могут способ­ствовать избыточные потери кальция со стулом или мочой у больных, получающих холестирамин, фуросемид и тиазидовые мочегонные. Фенобарбитал может вызывать остеомаляцию бла­годаря индукции метаболизирующих витамин D ферментов, гли кокортикостероиды тормозят абсорбцию кальция в кишечнике. Диета с нормальным содержанием поваренной соли, высоким содержанием витамина С и белка и исключением алкоголя спо­собствует уменьшению остеопороза. Боль в костях, прежде все­го позвоночника, у больных первичным билиарным циррозом значительно облегчалась при внутривенном введении возрастаю­щих доз глюконата кальция (до 15 мг/кг) в 500 мл 5% раство­ра глюкозы в течение 4 ч [Ajdukievicz А. et al., 1974].

Разнообразные аномалии развиваются у многих больных циррозом в половой сфере. К ним относится симметричная или асимметричная гинекомастия (увеличение молочных желез), особенно распространенная у больных алкогольным циррозом. Она развивается вследствие избытка циркулирующих эстроге нов или дефицита андрогенов.

Гипогонадизм, особенно свойственный алкогольному цирро­зу и гемохроматозу, проявляется олигоспермией, импотенцией и атрофией тестикул, нарушениями вторичного оволосения, фе­минизацией, особенно больных алкогольным циррозом, у кото­рых часто резко повышена концентрация в плазме эстрона и эстрадиола [Glund Ch. et al., 1981]. На поздних стадиях на­блюдается снижение уровня тестостерона плазмы с сохранением нормальной или даже повышенной концентрации гонадотропи нов, эстрадиола, фолликулостимулирующего и лютеинизирую щего гормонов (тестикулярный, т. е. первичный, гипогонадизм) [Szarvas F„ 1983].

У женщин, больных активным или декомпенсированным цир­розом печени, наблюдается дисменорея, аменорея и бесплодие.

Функция экзокринного отдела поджелудочной железы у боль

шинства больных циррозом, по данным пробы на стимуляцию секретин-панкреозимином, снижена [Gebell H. et al., 1971]. Вместе с тем сочетание цирроза печени с острым или хрониче­ским панкреатитом наблюдается редко. В терминальной стадии цирроза возможно развитие острого некроза поджелудочной железы с тяжелыми болями в верхней половине живота и шоком.

Очень часто у больных активным или декомпенсированным циррозом печени развиваются эрозивные и язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки и явления недостаточно­сти кишечного всасывания со стеатореей и упадком питания. Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки наблюдается у 10—18% всех больных циррозом печени, т. е. в 3—5 раз чаще, чем в остальной популяции [Martini G., 1975;

Haraszti A., 1983], а эрозии слизистой оболочки этих отделов выявляются при эндоскопии у большинства больных. Причиной их возникновения, возможно, является действие на слизистую оболочку токсических метаболитов, не инактивируемых печенью, снижение резистентности слизистой оболочки и недостаточная инактивация гастрина цирротической печенью. Язвенная болезнь у больных циррозом нередко протекает латентно, т. е. без ти­пичного болевого синдрома, и часто бывает резистентной к тра­диционным методам лечения. Язвы чаще возникают на развер­нутых стадиях цирроза с клинически выраженными признаками портальной гипертензии [ и др., 1974]. Наиболее эффективны блокаторы Нг-рецепторов гистамина. Циметидин (тагамет) вызывает заживление язвы в течение месяца у по­давляющего большинства больных, однако его применение у больных циррозом печени, особенно декомпенсированным и с холестазом, требует осторожности в связи с несомненной гепа тотоксичностью. Еще более эффективен и значительно более безопасен в отношении гепатотоксического эффекта другой бло катор Нг-рецепторов—ранитидин (зарубежный препарат «зон так»).

Синдром недостаточности всасывания может развиваться у больных компенсированным циррозом печени с незначительной активностью и у больных на стадии декомпенсированной пор­тальной гипертензии. Он обусловлен нарушением эмульгирова ния жиров из-за ограниченного поступления в кишечник желч­ных кислот и размножением патогенной микрофлоры в тон­ком кишечнике (колиформные бактерии, выделяющие эндо­токсин).

Стойкая или перемежающаяся диарея со стеатореей (суточ­ный жир кала более 5 г), наблюдаемая у 50% больных цирро­зом, часто сопровождается недостаточностью всасывания жиро­растворимых витаминов A, D, К и кальция и прогрессирующим упадком питания, иногда с безбелковыми отеками.

Эндотоксинемия и периодические бактериемии могут обус­ловить развитие лихорадки, почечной вазоконстрикции, внутри сосудистого свертывания крови и понижение функциональной способности миокарда с развитием гипердинамической сердеч­ной недостаточности [Nolan I., 1975]. С активацией кишечной флоры и портальной венозной гипертонией связан часто наблю­даемый у больных метеоризм. При данном синдроме терапия ферментными препаратами лоджелудочной железы обычно ма­лоэффективна. Значительное облегчение нередко приносят крат­ковременные (в течение 3—4 дней) курсы эубиотиков (инте стопан, энтеросептол) или антибактериальной терапии (неоми цин в дозе 1 г/сут). При выраженном упадке питания с гипо протеинемией целесообразно парентеральное питание, перели вание альбумина или плазмы крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы, помимо порталь­ной гипертензии, при циррозе печени еще до появления асцита наблюдается гиперкинетический синдром: увеличение минутно­го объема сердца вследствие повышения ударного объема и учащения сердечных сокращений, увеличение сердечного индек­са и времени кровообращения, снижение сосудистого тонуса периферического сопротивления и увеличение объема циркули­рующей крови, главным образом за счет объема плазмы, даже при отсутствии задержки натрия и воды, а также общая сосу­дистая периферическая дилатация с тенденцией к артериальной гипотонии, возможно, в результате продуцирования печенью или недостаточной деградации в ней вазодилататорной субстан­ции [, , 1971]. На развернутой ста­дии цирроза наблюдается развитие множественных легочных артериовенозных анастомозов с повышенным шунтированием венозной крови (сброс крови справа налево), у больных со стойким асцитом развиваются дистрофия и снижение сократи­тельной способности левого желудочка с явлениями венозного легочного застоя, признаки легочной гипертензии с компенса торной гиперфункцией и гипертрофией правых отделов сердца [ и др., 1979; Lebrec D. et al., 1979]. Клинически эти изменения проявляются стойкой тахикардией, одышкой при умеренной физической нагрузке, умеренным цианозом и утол­щением концевых фаланг пальцев. Наблюдаются также гипер вентиляция и недонасыщение альвеолярной крови кислородом (артериальная гипоксемия) [Pollick С. et а1„ 1983]. Гиперкине­тический синдром при циррозе печени объясняется в основном развитием генерализованных артериовенозных шунтов в систе­ме легочного, периферического и спланхнического кровообраще­ния, которые могут соответствовать новообразованным сосудам, например, звездчатым ангиомам (телеангиэктазиям) кожи или-дилатации в норме не функционирующих анастомозов [Лыт кин М. И. и др., 1971; Vincent J. L., Vanherweghem J. L., 1982]. Необходимо отметить, что применение при гиперкинетическом синдроме сердечных гликозидов не имеет смысла. У больных с выраженной тахикардией мы отмечали эффект при назначе­нии малых доз блокаторов (3-адренергических рецепторов (тра~ зикор по 10 мг 2—3 раза в день).

Иногда одним из ранних симптомов цирроза печени бывает температурная реакция, обусловленная острым некрозом пече­ночных клеток с эндотоксинемией кишечного происхождения. или присоединением инфекционных осложнений.

Длительная лихорадка у больного с гепатомегалией или ге гпатоспленомегалией требует проведения дифференциального ди­агноза по схеме, рекомендованной для больных с синдромом лихорадки неясного генеза (ЛНГ) [, Брилли­ант М. Д., 1981; и др., 1981; и др., 1981; , 1984], т. е. в первую очередь исключения

•инфекционного или паразитарного происхождения лихорадки, далее—злокачественных новообразований и гемобластозов,

•особенно с поражением органов брюшной полости и забрюшин. ного пространства. Более редкими причинами длительной ли­хорадки являются системные заболевания соединительной тка­ни (коллагенозы), язвенный колит, болезнь Крона, перикардит, .ревматизм, периодическая болезнь и лекарственная неперено­симость.

Из за большого объема эта статья размещена на нескольких страницах: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11