У 14% больных (n=3), получавших иматиниб мезилат, достигнут малый (4,8%) и минимальный цитогенетический ответ (9,2%). Все эти пациенты имели нелимфоидный вариант БК ХМЛ. Цитогенетический ответ получен у 1 больной к 3 мес. терапии, у 2– к 6 мес., и у 3 – к 12 мес. лечения (МЦО). Цитогенетический ответ отличался выраженной нестабильностью: все больные утратили его в течение 3 - 6 мес. Достижение цитогенетического ответа не улучшило безрецидивную и общую выживаемость 2 пациентов, у которых через 3 мес. после констатации цитогенетического ответа развился рецидив БК ХМЛ с последующим быстрым летальным исходом. 3-я больная с НБК ХМЛ с минимальным цитогенетическим ответом утратила его к 12 мес. лечения, а к 18 мес. у нее появилась дополнительная к Ph’-хромосоме трисомия 8. Однако, продолжительность жизни от момента диагноза бластного криза превысила 24 мес.
У вышеупомянутого больного с НБК ХМЛ с изохромосомой 17 и дополнительными аберрациями после курса ПХТ по программе VAC через 12 мес. лечения иматинибом сохранялись Ph’-хромосома, изохромосома 17, однако наблюдалось исчезновение аномального гипоплоидного клона клеток.
Из 12 исследованных в динамике больных у 5 пациентов (2 – ЛБК, 3 – НБК) выявлена клональная эволюция (41,6%), которая совпадала с развитием клинико-гематологического рецидива БК ХМЛ.
У пациентов с ЛБК и клональной эволюцией в 1 случае выявлены множественные дополнительные к Ph-хромосоме аномалии с вовлечением хромосом 1, 2, 4, 5, 19, 21. У 2-го больного обнаружен клон с филадельфийской хромосомой в сочетании с транслокацией t(5;10).
Среди 3 пациентов с клональной эволюцией и НБК ХМЛ у 1 больной выявлена дополнительная транслокация t(3;7). У 2 пациентки через 18 мес. лечения развилась трисомия 8. У 3-го больного с НБК ХМЛ на фоне рецидива через 110 дней лечения Ph-хромосома обнаруживалась в 36% клеток, однако появились 3 клона клеток: один с Ph-хромосомой в сочетании с инверсией 5, второй – несущий дериват хромосомы 9, и третий гипоплоидный с множественными дополнительными аберрациями. Наличие перечисленных цитогенетических аномалий не повлияло на общую выживаемость этого больного, которая составила 802 дня.
В таблице 21 представлены сведения о цитогенетических изменениях у больных БК ХМЛ в процессе лечения.
Таблица 21. Динамика цитогенетических изменений у больных БК ХМЛ на фоне терапии.
Вариант БК ХМЛ | ЛБК | НБК |
До начала ПХТ | ||
Всего исследовано больных (n) | 5 | 5 |
Больные с дополнительными хромосомными аберрациями, n | 3 | 2 |
После ПХТ | ||
Всего исследовано больных (n) | 3 | 3 |
Больные с ЦГО (n) | нет | нет |
Больные, утратившие дополнительные хромосомные аберрации (n) | 1 | нет |
Больные с клональной эволюцией (n) | нет | 1 |
До начала терапии ИМ | ||
Всего обследовано больных, n | 8 | 13 |
Больные с дополнительными хромосомными аберрациями (n) | 1 | 6 |
На фоне приема ИМ | ||
Всего обследовано больных, n | 3 | 9 |
Больные с ЦГО (n) | нет | 3 |
Больные, утратившие дополнительные хромосомные аберрации (n) | нет | 1 |
Больные с клональной эволюцией (n) | 2 | 3 |
Необходимо подчеркнуть, что у больных ЛБК ХМЛ, получавших иматиниб мезилат отсутствовал ЦГО, и возрастала частота наблюдений клональной эволюции. В то же время назначение иматиниб мезилата пациентам с НБК ХМЛ позволило достичь в ряде случаев ЦГО и ухода дополнительных хромосомных аберраций.
3.6. ВЫЖИВАЕМОСТЬ
3.6.1. Выживаемость больных лимфоидным вариантом бластного криза хронического миелолейкоза
Для сопоставления результатов терапии ЛБК ХМЛ с помощью различных методов лечения нами была оценена безрецидивная выживаемость у больных, получавших ПХТ (n=8), и принимавших иматиниб мезилат (n=5). Было выявлено, что показатели безрецидивной выживаемости в 2 группах существенно не различались. Медиана безрецидивной выживаемости осталась невысокой: 136 и 116 дней соответственно (67 – 897 и 62 – 137 дней соответственно). Следует отметить, что рецидив у 20% больных из группы ПХТ и у 14% пациентов из группы иматиниба был обусловлен развитием нейролейкемии, что свидетельствует о необходимости обязательной профилактики этого осложнения при ЛБК ХМЛ. На рис.11 представлены кривые безрецидивной выживаемости больных ЛБК ХМЛ.
Анализ общей выживаемости больных ЛБК ХМЛ мы провели в зависимости от индукционной терапии. Полихимиотерапия в качестве терапии I линии проведена у 10 больных. Иматиниб мезилат использовался как индукционная терапия у 5 пациентов. Медиана выживаемости в группе ПХТ составила 313 дней, в группе иматиниб – 231 день (110 – 1254 и 114 – 687 дней соответственно различия статистически достоверны, p<0,05). Ни один из пациентов, принимавших иматиниб в качестве индукционной терапии (n=5), не пережил 12 месяцев от начала лечения. Эти различия отражены на рис. 12.
При сравнении полученных данных и результатов применения ПХТ при ЛБК ХМЛ в отделении химиотерапии лейкозов и патологии эритрона [170], оказалось, что добавление L-аспарагиназы к сочетанию винкристина, преднизолона и рубомицина позволило увеличить долю ответивших на индукционную терапию больных с 42% до 80%. Назначение иматиниб мезилата в качестве терапии I линии не оправдано, поскольку достигнутые ремиссии являются короткими и не увеличивают общую выживаемость больных ЛБК ХМЛ. Возможно, комбинация иматиниб мезилата и химиотерапии поможет улучшить результаты терапии.
3.6.2. Выживаемость больных нелимфоидным вариантом бластного криза хронического миелолейкоза.
Для сопоставления результатов лечения различными методами нелимфоидного бластного криза нами была оценена безрецидивная выживаемость больных НБК ХМЛ. Из них 17 больных получали ПХТ, ответ достигнут у 6 пациентов. 12 больных принимали иматиниб мезилат, ответ получен у 10 пациентов. Медиана безрецидивной выживаемости составила 54 дня у больных, получавших ПХТ, и 115 дней у пациентов, принимавших иматиниб (29 – 109 дней и 29 – 601 день соответственно). Различия статистически недостоверны (p>0,05). Очевидно, что показатели безрецидивной выживаемости не имеют существенных отличий и при различных вариантах лечения НБК ХМЛ (рис.13).
Мы проанализировали также общую выживаемость больных НБК, получавших ПХТ (n=17), и иматиниб мезилат (n=12). Медиана общей выживаемости составила 227 дней у больных, получавших ПХТ, и 487 дней, получавших иматиниб (29 – 601 день в группе ПХТ и 215 – 1701 день в группе иматиниб). Различия статистически достоверны (p<0,05).
Кривые общей выживаемости представлены на рис.14.
Таким образом, иматиниб мезилат был наиболее эффективным средством для лечения больных с НБК ХМЛ и позволил увеличить выживаемость пациентов. Результаты терапии иматиниб мезилатом не зависели от предшествующего лечения. На этом основании можно сделать заключение о целесообразности включения иматиниб мезилата в комплекс терапии нелимфоидного бластного криза ХМЛ на любом этапе терапии.
3.7.ТОКСИЧНОСТЬ ТЕРАПИИ
При анализе токсических осложнений у больных ЛБК ХМЛ выявлено, что в процессе ПХТ отмечалась тенденция к более частому развитию нейтропении и миелотоксического агранулоцитоза, чем при лечении иматинибом. Примерно одинакова была частота развития тромбоцитопении, требующей заместительной терапии. Более чем у половины больных, получавших иматиниб, требовались перерывы в терапии. Очень высок был процент (71%) пациентов с ЛБК ХМЛ, нуждающихся в редукции дозы иматиниб мезилата.
Основной причиной перерывов в лечении у больных ЛБК ХМЛ при проведении ПХТ были инфекционные осложнения на фоне нейтропении. В то же время у лиц, принимавших иматиниб, перерывы в терапии были чаще обусловлены критическим снижением уровня тромбоцитов и потребностью в трансфузиях. Такая трансфузионная зависимость была более выражена у первичных больных ЛБК ХМЛ, причем на этапе индукции ремиссии. Необходимо отметить, что у 8 больных ( в том числе у 3 с ЛБК) дозу иматиниб мезилата приходилось уменьшать из-за глубокой клинически выраженной анемии, рефрактерной к гемотрансфузиям.
Анализ токсических осложнений у больных ЛБК ХМЛ представлен в таблице 16.
Таблица 16. Гематологическая токсичность при проведении ПХТ и терапии иматиниб мезилатом у больных ЛБК ХМЛ
Показатели | группа «ПХТ», n=10 | группа «иматиниб», n=7 |
Нейтропения 3-4 степени, n (%) | 5 (50%) | 3 (43%) |
Длительность нейтропении, медиана, дни | 9 (8 – 27) | 14 (13-14) |
Перерывы в лечении, n (%) | 2 (20%) | 4 (57%) |
Длительность перерывов, медиана, дни | 15 (9-21) | 16 (5-75) |
Тромбоцитопения 3-4 степени с геморрагическим синдромом, n (%) | 4 (40%) | 4 (57%) |
Редукция доз, n | 4 (40%) | 5 (71%) |
При НБК ХМЛ эпизоды глубокой нейтропении и тромбоцитопении, требующей заместительной терапии, отмечались преимущественно у больных, которым до лечения иматиниб мезилатом применялась химиотерапия в высоких/полных дозах (VAC, 7+3). Важно отметить, что первичные больные НБК ХМЛ не нуждались в массивной заместительной терапии на фоне приема иматиниб мезилата. Если они получали препарат в качестве терапии II линии, то достижение гематологического ответа требовало более значительной заместительной терапии.
В таблице 17 приведены данные о гематологической токсичности при проведении ПХТ и терапии иматиниб мезилатом у больных НБК ХМЛ.
Таблица 17. Гематологическая токсичность при проведении ПХТ и терапии иматиниб мезилатом у больных НБК ХМЛ
Показатели | группа «ПХТ», n=18 | группа «иматиниб», n=13 |
Нейтропения 3-4 степени, n (%) | 8 (44%) | 4 (31%) |
Длительность нейтропении, медиана, дни | 18,5 (14 – 32) | 15,5 (10 – 21) |
Перерывы в лечении, n (%) | 4 (22%) | 5 (38%) |
Длительность перерывов, медиана, дни | 30 (23-43) | 66 (16-75) |
Тромбоцитопения 3-4 степени с геморрагическим синдромом, n (%) | 8 (44%) | 5 (38%) |
Редукция доз, n | 7 (39%) | 7 (54%) |
При анализе негематологической токсичности у больных БК ХМЛ при любом варианте терапии учитывались III и IV степени токсичности. Лечение не прерывалось, если у пациентов отмечалась токсичность I или II степени.
При оценке негематологической токсичности можно отметить, что при проведении ПХТ она была обусловлена стандартными токсическими эффектами химиопрепаратов. Вследствие более частого развития нейтропении у этих больных чаще развивались инфекционные осложнения. Поскольку все пациенты в группе ПХТ получали преднизолон, обращает на себя внимание частота развития грибковых поражений – почти у каждого 3-его больного. Инфекционные осложнения были более редки у больных ЛБК ХМЛ, получавших иматиниб мезилат. Однако, у них чаще, как правило, развивались побочные эффекты, характерные для иматиниба – отечный синдром, тошнота и рвота В таблицах 18 и 19 представлены сведения о негематологической токсичности при проведении ПХТ и терапии иматиниб мезилатом у больных ЛБК ХМЛ.
Таблица 18. Негематологическая токсичность при проведении ПХТ и терапии иматиниб мезилатом у больных ЛБК ХМЛ
Проявления токсичности | Группа «ПХТ», n=10 | Группа «иматиниб», n=7 |
Инфекционные осложнения, n (%), в т. ч. -грибковые поражения, требующие специфической терапии | 5 (50%) 3 (30%) | 2 (29%) нет |
Полинейропатия, n (%) | 1 (10%) | нет |
Кардиологическая токсичность (аритмии) n (%) | 1 (10%) | нет |
Гипергликемия, n (%) | 1 (10%) | 5 (71%) |
Отеки, n (%) | нет | 1 (14%) |
Геморрагический инсульт, n (%) | 3 (30%) | 4 (57%) |
Инфекционные осложнения при проведении ПХТ отмечались у больных, у которых применялись «агрессивные» схемы лечения с развитием агранулоцитоза. Два пациента, у которых развилась пневмония с явлениями острой дыхательной недостаточности, потребовали лечения в отделении реанимации и анестезиологии ГНЦ РАМН и проведения искусственной вентиляции легких. У 2 больных (по одному из каждой группы) пневмония с явлениями острой дыхательной недостаточности явилась непосредственной причиной летального исхода в период индукции.
Таблица 19. Негематологическая токсичность при проведении ПХТ и терапии иматиниб мезилатом у больных НБК ХМЛ
Проявления токсичности | Группа «ПХТ», n=18 | Группа «иматиниб», n=13 |
Инфекционные осложнения, n (%), в т. ч. -пневмония с явлениями острой дыхательной недостаточности | 7 (39%) 2 (11%) | 6 (46%) 3 (23%) |
Оссалгии, артралгии, n (%) | нет | 3 (23%) |
Метаболические изменения, n (%) | 6 (33%) | 5 (38%) |
Тошнота, рвота, n (%) | 2 (11%) | 3 (23%) |
Отеки, n (%) | 6 (33%) | 8 (61,5%) |
Геморрагический инсульт, n (%) | нет | 1 (5,5%) |
Обращает на себя внимание, что не менее трети больных в процессе лечения как ПХТ, так и иматинибом, требовали мониторинга биохимических показателей крови, а затем соответствующей коррекции сопутствующей терапии. Следует отметить, что клинически значимая гепатотоксичность у больных практически не наблюдалась.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 |
