Оптимизация режимов лечения больных с бластным кризом хронического миелолейкоза с учетом лекарственной чувствительности бластных клеток in vitro 14.00.29 – гематология и переливание крови (стр. 2 )

Таким образом, в настоящее время для исследования лекарственной устойчивости in vitro применяются два основных метода - DiSC и МТТ. В этих краткосрочных культуральных исследованиях анализируется ответ доминантной опухолевой популяции клеток без разграничения пролиферирующей и непролиферирующей фракций, независимо от механизма лекарственной устойчивости. Методы MTT и DiSC отражают конечный эффект цитотоксичности. Таким образом, краткосрочные культуральные исследования теоретически могут предсказывать клинический ответ [140, 142, 154].

Результаты DiSC - и МТТ-методов были сопоставимы с данными колониеобразующих исследований. Тесты DiSC и МТТ дают аналогичные результаты при наличии не менее 80% бластных клеток. Если их содержание меньше, то данные МТТ-анализа сильно искажаются ввиду присутствия нормальных клеток [11, 20, 155].

Общие ограничения методов исследования лекарственной устойчивости in vitro. Преимущества и недостатки тестов DiSC и МТТ.

Исследования лекарственной устойчивости in vitro имеют ряд ограничений, которые необходимо учитывать при интерпретации результатов. Условия исследования in vitro не могут полностью воспроизвести таковые in vivo, дозы для тестирования in vitro подбираются эмпирически. Максимальная концентрация цитостатического препарата in vitro считается стандартной и соответствующей максимальной сывороточной концентрации препарата in vivo после его введения в стандартных либо высоких дозах [57]. Не учитываются индивидуальные фармакокинетические особенности, что может обусловить несоответствие концентраций цитостатического препарата in vitro и in vivo. В многочисленных исследованиях показаны огромные индивидуальные различия летальных концентраций для опухолевых клеток у больных с одинаковыми нозологическими формами заболеваний [14, 106, 154]. Неэффективные вследствие неадекватной концентрации in vitro препараты могут в то же время оказывать активное действие in vivo и наоборот. Кроме того, резистентность in vitro, как правило, оценивается отдельно к каждому препарату (хотя возможно иследование их комбинаций), а в клинической практике используются многокомпонентные схемы терапии. Это обстоятельство также определяет относительную значимость результатов тестирования лекарственной устойчивости in vitro для клиники [2].

Тест DiSC позволяет исследовать лекарственную устойчивость в образцах, содержащих значительную примесь нормальных клеток, но не менее 30% бластов. Основными ограничениями метода являются его трудоемкость и субъективность, зависящая от квалификации персонала, производящего окраску мазков и подсчет клеток под микроскопом [154].

Тест МТТ в настоящее время получил широкое распространение в клинической практике, поскольку является полуавтоматическим, быстрым в исполнении, более дешевым, хорошо воспроизводимым. Однако на результаты теста сильно влияет присутствие даже небольшого количества нормальных клеток. Поэтому МТТ-метод используется только для исследования образцов, содержащих не менее 80% бластов [154]. Однако, в последние годы, если количество бластных клеток в крови или костном мозге недостаточно для МТТ-анализа, для выделения "чистой" опухолевой популяции при проведении теста применяется иммуномагнитная сепарация [131].

Техническая успешность методов исследования лекарственной устойчивости in vitro является высокой - удается оценить резистентность не менее чем в 90% образцов [57, 106, 154].

DiSC - и МТТ-методы могут считаться достаточно надежными, поскольку результаты исследования лекарственной резистентности in vitro коррелируют с клиническим ответом. Лечение цитостатическими препаратами, к которым наблюдалась устойчивость in vitro, в целом ряде наблюдений приводило к снижению процента клинических ответов [106, 123, 140, 154]. При исследовании опухолевых клеток больных, ранее получавших химиотерапию, по данным тестов DiSC и МТТ выявлено нарастание резистентности [8, 71, 108, 154]. Таким образом, профили лекарственной устойчивости у резистентных больных отражают ожидаемую клиническую картину. Опухолевые клетки этих пациентов могут служить клинической моделью для изучения приобретенной резистентности при лейкозах.

Области применения методов исследования лекарственной устойчивости in vitro включают [72]: 1) скрининг потенциально эффективных противоопухолевых препаратов; 2) изучение лекарственных взаимодействий (в т. ч. с модуляторами лекарственной устойчивости); 3) исследование перекрестной резистентности; 4) идентификацию больных из группы повышенного риска рецидива лейкоза; 5) индивидуальный подбор химиотерапии.

1.3.2. Прогностическое значение исследования лекарственной устойчивости in vitro при лейкозах

Многочисленные исследования, проведенные при различных гематологических заболеваниях, выявили, что результаты исследований лекарственной устойчивости in vitro могут частично объяснять биологические характеристики опухолей, и коррелировать с известными классическими прогностическими факторами [34, 69, 73, 102, 110, 131]. В нескольких наблюдениях было выявлено, что профили лекарственной устойчивости могут быть самостоятельными независимыми факторами, влияющими на прогноз [75, 101, 108, 129, 131]. Наиболее ярко прогностическая значимость тестов на лекарственную устойчивость in vitro представлена при острых лейкозах [57, 58, 70]. Результаты исследования лекарственной устойчивости при БК ХМЛ, как правило, включаются в анализ под рубрикой ОМЛ. Самостоятельные исследования по резистености in vitro при БК ХМЛ в литературе практически отсутствуют.

1.3.3. Индивидуализация химиотерапии по результатам исследований лекарственной устойчивости in vitro.

Впервые попытка сравнения эффективности стандартных эмпирических программ и химиотерапии, подобранной индивидуально по результатам тестов лекарственной устойчивости in vitro, предпринята в середине 1980-х гг. при множественной миеломе (Veteran Administration Cooperative Studies Group) и немелкоклеточном раке легкого (ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group) [154]. В 1990г. von Hoff D. D. опубликовал результаты наблюдения у 55 больных с метастазирующим раком. Из 36 пациентов, получавших терапию по стандартному протоколу, частичный ответ был достигнут лишь у одного больного. В другой группе после применения индивидуально разработанной цитостатической терапии частичный ответ наблюдался у 4 из 19 пациентов. Различия оказались статистически достоверными (р=0,04), но выживаемость больных не увеличилась [145].

В гг. в Голландии и Германии было проведено кооперированное исследование эффективности индивидуализации химиотерапии по тестам лекарственной устойчивости in vitro у 78 детей с резистентными формами и рецидивами ОЛЛ. 52 ребенка получали индивидуально подобранную химиотерапию, а 26 - стандартное в данных случаях лечение по протоколу BFM-REZ. Ответ в обеих группах оказался одинаковым и составил 44% и 46% соответственно. 2-летняя безрецидивная выживаемость в обеих группах составила 10%. Был сделан вывод, что индивидуальный подбор терапии по тестам лекарственной устойчивости in vitro не позволяет преодолеть лекарственную устойчивость в группе плохого прогноза детского ОЛЛ, и, следовательно, не увеличивает частоту ответа и выживаемость по сравнению с общепринятыми протоколами [2].

Тем не менее, все авторы подчеркивают, что результаты исследования in vitro в группах плохого прогноза ОЛЛ и ОМЛ в известной степени отражают значительную резистентность больных in vivo и могут способствовать исключению из схем терапии потенциально неэффективных препаратов [2, 56, 57].

С другой стороны, хорошие результаты получены при исследовании лекарственной устойчивости при ХЛЛ. Оказалось, что чувствительность опухолевых лимфоцитов in vitro к флюдарабину при ХЛЛ является независимым прогностическим фактором в отношении выживаемости [16].

1.3.4. Исследование лекарственных взаимодействий ингибиторов тирозинкиназ с помощью тестов in vitro.

При бластном кризе хронического миелолейкоза результаты терапии ингибитором Abl-тирозинкиназы STI571 остаются неудовлетворительными [32, 124]. В связи с этим был проведен ряд исследований, целью которых явилось изучение активности данного препарата in vitro в сочетании с определенными цитостатическими средствами. В экспрессирующих BCR-ABL клеточных линиях BV173, EM-3 и К562 с помощью метода МТТ были выявлены 3 существенных факта. Во-первых, значительный синергизм комбинации STI571 с цитозаром, мафосфамидом и этопозидом в торможении опухолевой пролиферации. Во- вторых, оказалось, что гидроксимочевина, напротив, обладала умеренно выраженным антагонистическим эффектом в сочетании с STI571. И в третьих, ингибитор Abl-тирозинкиназы не оказывал антипролиферативного действия и не потенцировал эффекты цитостатических препаратов в BCR-ABL-негативных клеточных линиях KG1a и HL-60 [138]. В исследовании Druker B. J. et al. использовалась клеточная линия мегакариобластного лейкоза человека Mo7e, ее дериват Mo7р210, экспрессирующий BCR-ABL, и клеточная линия К562 [137]. Цитозар, даунорубицин и гидреа в МТТ-тесте тормозили опухолевый рост клеток линии Mo7e, в то время как STI571 не оказывал какого-либо влияния. В BCR-ABL-позитивных клеточных линиях Mo7р210 и К562 для проявления антипролиферативного эффекта требовались более высокие концентрации цитостатических препаратов, а в присутствии иматиниб мезилата авторы наблюдали значительное усиление противоопухолевого действия цитозара, даунорубицина и интерферона-α, но не гидроксимочевины. Был показан аддитивный антилейкемический эффект ингибитора Abl-тирозинкиназы в сочетании с интерфероном-α и даунорубицином in vitro. Комбинация иматиниб мезилата с цитозаром in vitro обладала выраженным синергизмом и оказывала максимальное ингибирующее действие на лейкозные клетки. Предполагаемый механизм усиления противоопухолевого действия иматиниб мезилата в сочетании с цитостатическими препаратами - усиление апоптоза, как за счет отмены активности BCR-ABL, так и при участии других механизмов.

Все вышеприведенные исследования служат основанием для проведения клинических испытаний эффективности комбинации ингибитора Abl-тирозинкиназы с цитозаром и антрациклинами у больных в терминальной стадии ХМЛ.

1.4. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ БЛАСТНОГО КРИЗА ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА

Лечение бластного криза хронического миелолейкоза представляет собой весьма сложную проблему. Результаты химиотерапии в этой фазе ХМЛ более чем скромные. Безуспешность лечения, по-видимому, обусловлена в значительной мере гетерогенностью лейкозной популяции и неодинаковой чувствительностью различных ее субклонов к современной химиотерапии. Тем не менее различными группами исследователей предпринимаются попытки улучшения результатов лечения бластного криза хронического миелолейкоза, целью которых является возврат в хроническую фазу заболевания и увеличение продолжительности жизни больных.

Попытка унифицировать критерии ответа на терапию при БК ХМЛ была предпринята исследователями из MDACC (M.D.Anderson Cancer Center) в 1987г. [67]. Критерии включали: 1)полный ответ – присутствие менее 5% бластов в костном мозге, отсутствие бластоза в крови, циркуляция более 1000 х 103 гранулоцитов и более 100.000 х 103 тромбоцитов в крови, длительность достигнутого ответа не менее 4 недель; 2) частичный ответ – наличие 6-25% бластов в костном мозге при нормальной периферической крови; 3) гематологическое улучшение – 5% и менее бластов в костном мозге при отсутствии нормализации периферической крови или нормальная гемограмма при бластозе более 25% в костном мозге; 4) отсутствие ответа.

Известно, что при лимфоидном варианте БК ХМЛ число полных и частичных ответов на полихимиотерапию, включающую преднизолон и винкристин, составляет 43-64%. Выживаемость больных при этом достоверно выше, чем у пациентов с нелимфоидным БК ХМЛ, получавших ПХТ [49, 67, 170].

За последние 5 лет наблюдается тенденция к интенсификации терапии нелимфоидных вариантов БК ХМЛ. При этом используются препараты, ранее не применявшиеся при данной нозологии.

Новые цитостатические препараты

В клиническом испытании I фазы Tamura K. et al. 32 больным с резистентными формами или рецидивом ОМЛ и БК ХМЛ применяли идарубицин в виде монотерапии в течение 3 дней в дозе 10-15 мг/м2, при этом общий ответ на лечение составил 27%, переносимость была хорошей [132].

В MDACC предпринято исследование эффективности нового препарата – децитабина в терминальной стадии ХМЛ. Децитабин – 5-аза-2’-деоксицитидин – гипометилирующий агент. Kantarjian H. M., Talpaz M., O’Brien S. et al. применяли препарат у 37 больных (из них у 20 с БК ХМЛ, у 17 с ФА ХМЛ) с медианой возраста 52 года. 13 больных получали децитабин в дозе 100 мг/м2 в течение 6 ч х 2 раза в день в течение 5 дней; 24 пациента получили децитабин в дозе 75 мг/м2 в течение 6 ч 2 раза в день в течение 5 дней. При БК ХМЛ 2 больных (10%) достигли полного ответа и у 3 (15%) наблюдалось гематологическое улучшение. Общий ответ составил 25%. В фазе акселерации уровень общего ответа был выше и составил 53%. Продолжительность достигнутого результата не указывается. Наиболее значимым побочным эффектом была длительная миелосупрессия с восстановлением уровня гранулоцитов в крови более 500 клеток в среднем на 48 день перерыва после курса и восстановлением уровня тромбоцитов в крови выше 30 тыс. – на 31 день. Фебрильная лихорадка отмечалась у%) больных. Был сделан вывод об определенной эффективности децитабина при ХМЛ [68].

Для оценки эффективности монотерапии карбоплатином в терминальной стадии ХМЛ проведено испытание II фазы ECOG. Dutcher J. P., Wiernik P. H. et al. применяли карбоплатин в дозе 250 мг/м2 в виде постоянной инфузии в течение 5 дней, максимально – 3 курса. Общий ответ у 36 больных составил 22%, из них у 13,9% - полный. Средняя длительность достигнутого ответа – 3 мес. (1.4-8.94 мес.), медиана выживаемости общая 3.5 мес. (2.4-11.4 мес.), медиана выживаемости ответивших – 12.8 мес. (3.6-17.2 мес.). Трое больных пережили 2, 2.5 и 3.5 лет [33].

В литературе имеются сообщения об эффективности алкилирующего химиопрепарата тиофосфамида при ХМЛ как в хронической [118], так и в терминальных стадиях. Французские исследователи Kone M., Dupont C. et al. оценили эффективность тиофосфамида в сочетании с вепезидом у 14 больных ХМЛ с медианой возраста 51 год (11 - БК, 3 - ФА). Тиофосфамид в дозе 75 мг/м2 и вепезид (этопофос - модифицированная форма для болюсных инъекций) в дозе 100 мг/м2 вводили 1 раз в 2 недели. Для получения ответа необходимо было в среднем 7 введений препаратов. В фазе акселерации у всех больных получена вторая хроническая фаза, а у 1 пациента - полная клинико-гематологическая ремиссия. Средняя продолжительность достигнутого результата составила 14,3 мес. (4-21). Вторая хроническая фаза также была получена у 4 из 11 больных с БК ХМЛ, средняя продолжительность ее составила 12,3 мес. (9-14). Лечение проводилось амбулаторно. Авторы делают вывод, что этот режим может быть альтернативой для больных в терминальной стадии ХМЛ, которым невозможно проводить патогенетическую терапию [77].

Интенсификация полихимиотерапии

Montefusco E., Petti M. C. et al. провели II фазу клинических испытаний с 1992 по 1996гг. 17 больных с нелимфоидным БК ХМЛ (средний возраст 33 года, 10-45лет) получали химиотерапию по программе VAC: вепезид 100 мг/м2 в 1-3 и 8-10 дни, цитозар 500 мг/м2 2 раза в день в те же дни и карбоплатин 150 мг/м2 в виде постоянной инфузии в те же дни. Программа рассчитана на преодоление кинетической резистентности по принципу "двойной индукции": второй курс ПХТ проводился в период начинающейся регенерации костного мозга после мощного цитостатического воздействия в период максимальной концентрации эндогенных факторов роста. Существовала возможность выхода в пролиферацию "покоящихся" лейкозных клеток [18, 141]. Полный ответ был достигнут у 11 больных (65%), при этом у 7 из них (64%) наблюдался и цитогенетический ответ c cодержанием 38-100% Ph’-негативных метафаз. Из 6 неответивших пациентов 3 умерли от сепсиса в фазе индукции, и 3 были резистентны. Один больной погиб в полной ремиссии при явлениях гемоторакса. У всех лиц после курса наблюдалась глубокая миелосупрессия, у 29.5% - мукозит, соответствующий III степени токсичности, и у 29.5% - дисфункция печени. Явлений нефрологической токсичности не наблюдалось. На момент окончания исследования 4 больных были живы, из них 3 – во второй ХФ длительностью 7, 10 и 16 мес и 1 – во втором БК с общей выживаемостью 38 мес. Авторы отмечают, что указанная комбинация химиопрепаратов обладает значительным противоопухолевым эффектом, хотя безрецидивная выживаемость больных остается короткой [98].

В MDACC проведено исследование I фазы программы FLAM в качестве терапии «отчаяния». Этот режим ХТ включал флюдарабин 30 мг/м2 в 1-5 дни, цитозар 2 г/м2 в 1-5 дни, митоксантрон в дозах, превышающих стандартные (суммарная доза максимально до 60 мг/м2 в течение 4 дней). Данный режим обоснован синергизмом противоопухолевого действия препаратов. В исследование включены 55 больных; полный ответ был достигнут у 27.3% (4/17 – резистентный/рецидив ОМЛ, 4/12 - резистентный/рецидив ОЛЛ, 7/26 – БК ХМЛ). Средняя длительность достигнутого ответа составила 42 дня. Из осложнений отмечены миелосупрессия, обратимая гипербилирубинемия. Неблагоприятными факторами для ответа на терапию были плохой общий статус пациентов до начала лечения и недифференцированный варинт БК ХМЛ [76].

У 15 больных БК ХМЛ проводился курс ПХТ по программе FLAG, включающей флюдарабин, высокие дозы цитозара и Г-КСФ. При достижении ремиссии больные получали еще 2 дополнительных аналогичных курса. Ответ был достигнут у 7 пациентов (46,7%), первичная резистентность наблюдалась у 3 больных (20%). 3 пациента (20%) умерли во время проведения индукционной терапии. Консолидация ремиссии предпринята у 5 из 7 больных, у 2 - она была невозможна из-за токсических осложнений. Медиана безрецидивной выживаемости составила 4,5 мес., общей выживаемости - 7,5 мес. Таким образом, высокодозная терапия по программе FLAG реально не улучшила выживаемость больных [133].

Терапия высокими дозами цитозара в сочетании с идарубицином (цитозар 1,5-3 г/м2 каждые 12 часов в течение 6 дней; идарубицин 12 мг/м2 3 дня) также не оказала существенного влияния на выживаемость 16 пациентов с миелоидным вариантом БК ХМЛ, полная клинико-гематологическая ремиссия получена лишь у 1 больного [4].

В MDACC сравнивалась эффективность различных режимов терапии при БК ХМЛ у 162 больных, находившихся на лечении в данном центре в период с 1986 по 1997гг. Анализировалась только эффективность терапии I линии. 90 больных получали интенсивную химиотерапию (FLAM, высокие дозы цитозара с митоксантроном), 31 больной – монотерапию децитабином, 41 больной – монохимиотерапию другими препаратами (6-МП, гидроксимочевина). Общий положительный ответ составил 22% (36 больных), при этом процент ответивших был примерно одинаков в группе интенсивной химиотерапии (28%) и в группе, получавшей децитабин (26%). В третьей группе положительный ответ составил 7%. Средняя длительность достигнутого результата составила 29 нед, общая медиана выживаемости – 22 нед. При оценке по группам медиана выживаемости составила 21 нед. в 1-й группе, 29 нед. – во 2-й и 22 нед. – в 3-й. Для больных старшей возрастной группы наилучшие результаты были получены на терапии децитабином. Во всех группах наблюдавшихся больных основным побочным эффектом была миелосупрессия. У 20% больных, получавших интенсивную ПХТ, наблюдалась негематологическая токсичность [121].

Таким образом, по данным литературы интенсификация лечения и включение новых цитостатических препаратов при нелимфоидном БК ХМЛ позволяет достичь ответа в среднем у 22-28% больных, при этом длительность ответа составляет 3-6 мес. Медиана выживаемости больных при отсутствии ответа составляет около 4 мес., у ответивших – несколько выше (до 13 мес.).

Патогенетическая терапия БК ХМЛ

В 1998г. была проведена I фаза клинических испытаний ингибитора Abl-тирозинкиназы STI571 (Гливек, иматиниб мезилат) при бластном кризе хронического миелолейкоза [Druker B. J., Sawyers C. L., Kantarjian H. M. et al., 32]. В критерии ответа на лечение были включены: 1) полный гематологический ответ - аналогичный критериям MDACC 1987г.; 2) костномозговой ответ - бластоз менее 15% в костном мозге при отсутствии нормализации количества тромбоцитов и гранулоцитов в крови. Больные, не соответствующие этим критериям, считались «неответившими». Рецидив определялся в случае появления бластных клеток в крови и/или костном мозге после достижения ответа. Время до развития рецидива исчислялось от момента начала приема иматиниба. В понятие прогрессии заболевания вошли: 1) увеличение количества бластов в костном мозге более 15%; 2) появление более 5% бластов в крови; 3) нарастание лейкоцитоза более 20.000 х 109/л. Больные получали препарат в дозе мг/сут.

При нелимфоидном бластном кризе положительный ответ был получен у 21 из 38 больных (55%), при этом у 17 больных (45%) отмечалось снижение бластоза менее чем до 5% в костном мозге, а у 4 пациентов (11%) - полная клинико-гематологическая ремиссия. Как правило, у больных, отвечающих на лечение, значительное уменьшение бластоза в крови и костном мозге происходило в течение 1-й недели терапии. Однако у 9 больных впоследствии наступил рецидив с медианой продолжительности ответа 84 дня (42-194). Еще 5 пациентов были исключены из исследования: одному больному была проведена трансплантация аллогенных стволовых клеток, у одного пациента наблюдалась плохая переносимость лечения. У 3-х отмечены серьезные побочные явления. У 7 больных, остававшихся в ремиссии, период наблюдения составил 101-349 дней.

При лимфоидном бластном кризе 14 из 20 больных ответили на терапию (70%). Однако у 12 из 14 пациентов быстро развился рецидив заболевания с медианой продолжительности ответа 58 дней (42-123). У 1 больного был недостаточно продолжительный период наблюдения, и 1 пациенту выполнена трансплантация аллогенных стволовых клеток.

Все больные, у которых развился рецидив, были Ph’-позитивными. Большой цитогенетический ответ (БЦО) наблюдался у 7 из 58 больных с гематологическим ответом (12%). При этом у 5 пациентов был полный цитогенетический ответ (ПЦО) (3 больных с миелоидным, 2 - с лимфоидным вариантом заболевания).

В связи с быстрым развитием рецидивов на монотерапии при лимфоидном бластном кризе хронического миелолейкоза в большинство последующих протоколов вошли пациенты с нелимфоидным вариантом.

В исследование II фазы были включены 260 больных с миелоидным БК ХМЛ из 27 центров в 6 странах мира (США, Швейцария, Германия, Великобритания, Франция, Италия [55, 125]. 95 больных были “предлеченными”, 195 пациентов ранее не получали терапию по поводу БК. Гематологический ответ достигнут у 135 больных (52%). Однако, он сохранялся более 4 недель лишь у 31% пациентов (80 человек). Среди этих больных полная клинико-гематологическая ремиссия наблюдалась у 8% (21 пациент). У ответивших на лечение медиана продолжительности ответа составила 10 месяцев. У 36% больных наблюдался цитогенетический ответ. При этом полный цитогенетический ответ (ПЦО) отмечен у 7% (18 больных), большой цитогенетичский ответ (БЦО) - у 16% (42 больных). Общая медиана продолжительности ответа составила 6,6 мес. Медиана выживаемости у «непредлеченных» больных составила 7,1 мес., у больных, ранее получавших химиотерапию - 5,2 мес., общая – 6,9 мес.

Благоприятными прогностическими факторами для достижения гематологического ответа были следующие критерии: возраст моложе 60 лет, гемоглобин более 100 г/л, бластоз в периферической крови менее 50%, колтчество тромбоцитов выше 100.000 х 109/л. Значимым прогностическим фактором для выживаемости был сохраняющийся в течение 3 месяцев гематологический ответ.

Явления негематологической токсичности отмечались достаточно часто и включали тошноту, отеки, рвоту, мышечные боли, диаррею и дерматит. Эти побочные эффекты были, как правило, умеренно выраженными и редко требовали прекращения терапии. Гематологическая токсичность - тромбоцитопения III-IV степени отмечалась у 62% больных; гранулоцитопения III-IV степени - у 58% пациентов. Прекращение терапии вследствие развития побочных эффектов потребовалось у 5% больных.

Goldman J. M. с соавт. [92] приводят собственные данные о лечении иматиниб мезилатом 20 больных с нелимфоидным бластным кризом ХМЛ. Медиана между диагностикой бластного криза и началом терапии составила 2 мес. (3 дня-12 мес.). Медиана наблюдения после начала приема STIдней (70-250), медиана выживаемости - 170 дней (123-217 дней). Вероятность выживаемости на 250 день составила 25%. У 9 больных (45%) был получен цитогенетический ответ, который определялся как любое снижение количества Ph-позитивных метафаз в костном мозге. У 1 из 9 вышеупомянутых больных наблюдался полный цитогенетический ответ. При анализе прогностических факторов, влияющих на выживаемость, оказалось, что 250 день от начала терапии при отсутствии цитогенетического ответа не пережил ни один пациент, в то время как 50% больных из группы достигших любого цитогенетического ответа продолжали жить 250 и более дней..

У 53 больных с нелимфоидным бластным кризом ХМЛ Lahaye T., Hochhaus A. et al. [80] оценили прогностическую значимость иммунофенотипа и дополнительных цитогенетических аномалий для ответа на терапию иматинибом. Различия оказались недостоверными, но 25 больных, у которых бластные клетки несли только миелоидные маркеры, имели медиану выживаемости 132 дня, при наличии дополнительных лимфоидных антигенов у 4 пациентов медиана выживаемости составила 275 дней, а при коэкспрессии монобластных маркеров у 3 больных - 262 дня. Пациенты, не имеющие дополнительных хромосомный аберраций (11 человек), имели медиану выживаемости 262 дня, при наличии трисомии дней (7 больных), в присутствии второй Ph-хромосомы - 119 дней (4 пациента), в случае аномалий хромосомыдней (8 больных).

По данным MDACC [66] монотерапия иматиниб мезилатом позволила достичь гематологического ответа у 52% из 75 пациентов с бластным кризом хронического миелолейкоза (65 – с НБК, 10 – с ЛБК), ЦГО – у 16%. Выживаемость к 12 месяцам лечения составила 22%. Прогностическим фактором, влияющим на выживаемость, оказался сохраняющийся на 8 неделе лечения гематологический ответ. При сравнении с результатами ПХТ отмечены значительно меньшая токсичность иматиниб мезилата, достоверно больший процент гематологических ответов (29% и 55 % соответственно, p=0,001), увеличение выживаемости (p=0,04), и снижение летальности в период индукционной терапии (различие недостоверно).

Таким образом, с помощью патогенетической терапии бластного криза хронического миелолейкоза удается достичь высокого процента ответов в период терапии индукции. Однако при лимфоидном варианте заболевания уже через 2-4 месяца наблюдались рецидивы у 100% пациентов. Результаты лечения больных с нелимфоидным вариантом бластного криза несколько лучше, около одной трети пациентов переживали 1 год. Дальнейшие усилия клиницистов будут направлены на поиск эффективных комбинаций иматиниб мезилата с цитостатическими препаратами, для которых показан синергизм in vitro.

Нам представляется важным разработка оптимальных терапевтических режимов даже в стадии бластного криза ХМЛ, поскольку он является неизбежным этапом течения болезни. Возможно, что лекарственные исследования чувствительности in vitro помогут в решении этой задачи, поскольку ранее такие исследования при БК ХМЛ не проводились.

У больных, включенных в настоящее исследование, необходимыми были следующие признаки и данные: 1) возраст старше 18 лет, 2) наличие Ph’-хромосомы и/или экспрессии гена bcr-abl (подтвержденной методом FiSH или молекулярно-биологическим исследованием); 3) количество бластов в крови и/или костном мозге > 30%; 4) наличие очагов экстрамедуллярного вовлечения помимо бластоза в крови или костном мозге > 30%, селезенки, лимфатических узлов и/или печени; 4) уровни аспартаттрансаминазы (АСТ) и аланинтрансаминазы (АЛТ) не превышали верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2,5 раза. У пациентов с подозрением на вовлечение печени уровни АЛТ и АСТ не превышали ВГН более чем в 5 раз; 5) общий сывороточный билирубин не превышал ВГН более чем в 1,5 раза; 6) общий сывороточный креатинин не превышал ВГН более чем в 1,5 раза; 7) отрицательный результат теста на беременность у фертильных пациенток (перед началом лечения иматиниб мезилатом); 8) наличие письменного информированного согласия (перед началом лечения иматиниб мезилатом).

План исследования больных до начала терапии включал определение варианта БК ХМЛ – с помощью цитохимического и иммунологического методов; цитогенетическое исследование; тесты на лекарственную устойчивость бластов in vitro.

Критерии ответа

Критерии ответа на терапию при БК ХМЛ в литературе встречаются самые различные, о чем было более подробно сказано ранее. Мы взяли за основу положения, предлагаемые в клиническом испытании расширенного доступа к препарату иматиниб мезилат (CLINICAL TRIAL OF EXPANDED ACCESS TO STI571, 2000).

Общий гематологический ответ:

1)  полная гематологическая ремиссия;

2)  отсутствие признаков лейкоза в крови и костном мозге без полного восстановления показателей крови;

3)  регрессия до хронической фазы гемопоэза или частичный ответ.

Полная гематологическая ремиссия включала следующие критерии: адекватную клеточность костного мозга с содержанием бластов <5%; отсутствие бластов в крови; абсолютное число нейтрофилов (АЧН) >1,5 x 109/л; тромбоциты >100 x 109/л; отсутствие признаков экстрамедуллярного вовлечения.

Отсутствие признаков лейкоза в крови и костном мозге без полного восстановления показателей крови подразумевало следующие критерии: количество бластов в костном мозге <5%; отсутствие бластов в крови; АЧН >1,0 x 109/л; тромбоциты >20 x 109/л без переливаний тромбомассы и признаков кровотечения; отсутствие доказательств экстрамедуллярного вовлечения.

Регрессия до хронической фазы гемопоэза или частичный ответ включал (для частичного ответа – только первый из нижеперечисленных критериев): количество бластов в крови и/или костном мозге <15%; сумма бластов и промиелоцитов в крови и/или костном мозге <30%; количество базофилов в крови <20%.

Ответ констатировали, если показатели крови и костного мозга больного соответствовали 1 из 3 вышеуказанных совокупностей критериев на фоне проводимой терапии (иматиниб мезилат, ПХТ). Длительность гематологического ответа при этом составляла не менее 4 недель.

Цитогенетический ответ

Полный цитогенетический ответ (ПЦО)– 0% клеток в костном мозге, содержащих Ph’-хромосому; большой цитогенетический ответ (БЦО) – 1-35% Ph’-позитивных клеток, малый цитогенетический ответ (МЦО) – 36-65%, минимальный цитогенетический ответ – 66-95%, отсутствие ответа – 96-100%. Исследовали не менее 20 клеток в метафазе в пунктате костного мозга.

2.1.1 Описание исследования

В данном исследовании представлен анализ результатов химиотерапии, которая была проведена у 27 пациентов. Больные с ЛБК получали стандартную ПХТ по протоколу«01.1995» I фазы (ГНЦ РАМН). Режимы ПХТ для больных НБК, включенных в настоящее исследование, указаны в таблице 1.

Таблица 1. Программы химиотерапии, применявшиеся у больных БК ХМЛ.

Профилактика нейролейкемии проведена у 3 из 10 пациентов с ЛБК ХМЛ во время I фазы индукции ремиссии.

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10