Оптимизация режимов лечения больных с бластным кризом хронического миелолейкоза с учетом лекарственной чувствительности бластных клеток in vitro 14.00.29 – гематология и переливание крови (стр. 7 )

Таким образом, у всех пациентов, ответивших на терапию in vivo, медиана содержания эффективных препаратов in vitro была более 50 % (таблица 10).

Таблица 10. Содержание эффективных in vitro препаратов в схемах лечения больных БК ХМЛ и гематологический ответ.

По чувствительности к иматиниб мезилату нами были получены данные, которые мы хотели бы рассмотреть в комплексе с клиническими результатами.

При исследовании лекарственной устойчивости у пациентов до начала лечения иматинибом (независимо от наличия предшествующей терапии) выделены 2 группы с LD50 < 1 мкг/мл (n=3) и LD50 > 1 мкг/мл (n=7). Медиана LD50 была достоверно ниже в первой группе – 0,4 мкг/мл, в то время как во второй – 18 мкг/мл (р=0,01). Также достоверно больше была продолжительность гематологического ответа – соответственно 217 и 111 дней в 1 и 2 группах (р<0,05). У всех больных из первой группы был получен малый цитогенетический ответ (МЦО). У других больных какой-либоцитогенетический ответ отсутствовал.

Достоверно выше была медиана LD50 у 3 больных с рецидивом БК ХМЛ на фоне лечения иматинибом – 150 мкг/мл (p<0,05). У 2 пациентов с прогрессированием в БК ХМЛ на фоне терапии иматиниб мезилатом по поводу хронической фазы ХМЛ LD50 также была выше – 60 и 150 мкг/мл соответственно.

Эти результаты отражены в таблице 11.

Таблица 11. Сопоставление чувствительности in vitro к иматиниб мезилату и результатов лечения иматиниб мезилатом in vivo больных из различных клинических групп.

В целом, подобные результаты свидетельствуют в пользу целесообразности увеличения дозы иматиниб мезилата у резистентных к нему больных. Вероятно, проведение исследований LD50 у пациентов с БК ХМЛ до начала лечения иматинибом позволит выделить группу лиц, резистентных к препарату и требующих назначения максимально толерантной дозы ( мг/сут) или назначения иматиниба в комплексе с цитостатическими препаратами (рубомицином, цитозаром).

3.4 РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ БК ХМЛ

3.4.1. Эффективность индукционной терапии больных с помощью иматиниб мезилата

Мы проанализировали результаты лечения 21 пациента с БК ХМЛ (8 –ЛБК ХМЛ, 13 – НБК ХМЛ), получавших иматиниб мезилат. Одна пациентка с НБК ХМЛ исключена из анализа вследствие смерти в период индукции (до 4 недель терапии). Таким образом, анализ результатов лечения осуществлен у 20 пациентов. У 4 больных (20%) была достигнута ПКГР, возврат во вторую хроническую фазу - у%) пациентов с БК ХМЛ, причем на на любом этапе начала его приема. Общая частота положительных ответов составила 75%. Результаты лечения представлены в таблице 12.

Таблица 12. Результаты терапии иматиниб мезилата у больных БК ХМЛ.

Таким образом, прием иматиниб мезилата в группе клинически более тяжелых, ранее получавших ПХТ и резистентных к лечению больных, тем не менее, позволил увеличить частоту ПКГР и частичных ответов у всех пациентов с БК ХМЛ.

У подавляющего большинства пациентов гематологический ответ достигался уже в течение первой недели терапии, а ПКГР – в течение первых двух недель терапии. Cледует отметить, что пациенты, у которых редукция периферических бластных клеток достигается в течение одной недели, в последующем хорошо отвечают на терапию иматинибом [32]. На рисунке 7 представлена динамика снижения количества бластных клеток в крови у 10 больных после начала приема иматиниб мезилата. У других 10 пациентов число бластных клеток до начала лечения составляло менее 30%.

3.4.2. Анализ результатов индукционной терапии больных с различными вариантами БК ХМЛ с помощью иматиниб мезилата.

Мы выявили, что гематологический ответ на начальном этапе применения иматиниб мезилата в дозе 600 мг и больше у больных НБК ХМЛ (n=12) был достигнут у 10 больных. Таким образом, частота ответов составила 83%, при этом полные ответы достигнуты у 2 больных (17%), возврат вовторую хроническую фазу – у 8 больных (66%). Ответ не был получен у 17% пациентов с НБК (n=2), все они ранее получали различные программы ПХТ. У больных с ЛБК ХМЛ (n=8) уровни ответов на начальном этапе лечения иматинибом были ниже и составили 62,5% (n=5). Полные ремиссии получены также у 2 больных (25%), возврат во 2ХФ был достигнут у 37,5% (n=3). Ответ отсутствовал у 37,5% больных (n=3), причем у больной с нейролейкемией не был получен какой-либо ответ, несмотря на прием иматиниба и интратекальное введение химиопрепаратов. Эти данные обобщены в таблице 13.

Таблица 13. Ответ на индукционную терапию иматиниб мезилатом при лимфоидном и нелимфоидном вариантах БК ХМЛ

3.4.2. Анализ результатов лечения больных БК ХМЛ с помощью иматиниб мезилата

Необходимо отметить, что гематологический ответ на фоне приема иматиниб мезилата не является стойким.

Оказалось, что наименьшую длительность ответа имели пациенты с «предлеченным» НБК ХМЛ (n=7, 58%). Максимальная длительность гематологического ответа в этой группе больных составила 62 дня. Наибольшая продолжительность гематологического ответа наблюдалась у пациентов с первичным НБК ХМЛ ( n=4, 33%) – от 40 до 102 дней. Среди больных с ЛБК гематологический ответ был достигнут у троих «предлеченнных» пациентов, что составило 37,5%; и у двоих первичных – 2,5%. У ответивших больных гематологический ответ был утрачен в период с 38 по 119 дни терапии.

На рис.8 представлена характеристика стабильности ответа в зависимости от варианта БК ХМЛ.

Рис.8. Длительность максимального гематологического ответа у больных БК ХМЛ на фоне приема иматиниб мезилата в течение первых 4 месяцев

По нашим наблюдениям, гематологический ответ при терапии иматинибом является максимальным в первые 3 мес. лечения. В результате индукционной терапии иматиниб мезилатом, ПКГР была достигнута у 20% больных, частичный ответ – у 55% пациентов. По прошествии 3 мес. лечения процент ПКГР даже увеличился до 28%, отсутствие признаков лейкоза и частичный ответ наблюдались у одинакового числа больных – по 16,5%. Через полгода лечения иматинибом доля ПКГР начала снижаться и составила 11%, отсутствие признаков лейкоза выявлено у 5,5% пациентов таким образом, общий ответ сохранялся у 16,5% больных (n=2). Начиная с 9-го месяца наблюдения мы регистрировали только частичный гематологический ответ (регрессию до второй хронической фазы)у одной пациентки (8,3%).

Если проанализировать частоту ответов по вариантам БК, то при лимфоидном бластном кризе уже к 6 мес. терапии ни у одного больного не было какого-либо ответа на иматиниб мезилат. Таким образом, начиная с 6 мес. ответ на терапию иматинибом наблюдался только у пациентов с нелимфоидным бластным кризом. К этому времени стабильность ответа не зависела от наличия предшествующей терапии, т. е. гематологический ответ сохранялся как у первичных, так и предлеченнных больных. Вышеперечисленные данные представлены на рис.9.

3.4.3. Анализ лечения больных БК ХМЛ с помощью ПХТ

С целью сравнения эффекта лечения иматиниб мезилатом и ПХТ, нами проанализированы данные об эффективности лечения у 27 пациентов БК ХМЛ, получавших ПХТ. 1 больной с НБК ХМЛ исключен из анализа вследствие смерти в период индукции лечения. ПКГР достигнута у 1 пациента (3,7%), возврат во вторую хроническую фазу – у 11 человек (40,7%). В таблице 14 суммированы вышеперечисленные данные.

Таблица 14. Результаты ПХТ у больных БК ХМЛ.

В данной группе больных у половины пациентов отмечался статус по ECOG 1-2 (у 52%). Доля «предлеченных» (и, соответственно, резистентных к предшествующей терапии) больных составила 28%; таким образом, ответ получен в основном у первичных пациентов. Общий ответ на индукционную терапию составил 44,4% (против 75% на иматиниб мезилате).

Следует отметить, что стандартных протоколов лечения БК ХМЛ не существует. Мы применяли для лечения больных ЛБК ХМЛ (n=10, 37% от общего числа больных), как предлеченных ранее (n=2, 20%), так и первичных, комбинации винкристина с рубомицином и преднизолоном. Ранее «предлеченных» пациентов было 2 (37%) от числа больных лимфоидным бластным кризом. Учитывая полученные нами данные по лекарственной чувствительности in vitro о достоверно более высокой чувствительности лимфоидных бластов к винкристину и преднизолону, мы предприняли попытку унифицировать лечение ЛБК согласно протоколу I фазы 01.1995 (ГНЦ РАМН) с применением помимо перечисленных химиопрепаратов L-аспарагиназы.

При НБК ХМЛ (n=17, 63% от общего числа пациентов) мы применяли как режимы неинтенсивной ПХТ (программы для ОМЛ с редуцированными дозами цитозара и рубомицина), так и «агрессивную» ПХТ по программе VAC с круглосуточным введением карбоплатина и промежуточных доз цитарабина.

Ответ на индукционную ПХТ зависел от варианта БК. При ЛБК ХМЛ в группе ПХТ (n=10) ответили на лечение 8 больных (60%): у одной пациентки – ПКГР (10%), у семи больных – возврат во вторую хроническую фазу (70%). Резистентными оказались 2 пациента (20%). Смертельных исходов в период индукции не наблюдалось.

При НБК ХМЛ в 1 случае была ранняя летальность после курса ПХТ по программе VAC, и больной был исключен из анализа результатов терапии. Таким образом, в группе ПХТ ответили 6 из 17 больных (35%), у всех этих пациентов наблюдался возврат во вторую хроническую фазу (ХФ). ПКГР не достигнута ни у одного больного. Из 6 ответивших пациентов у 4 вторая ХФ была достигнута после курса ПХТ по программе VAC. Одна пациентка ответила на достаточно интенсивное лечение по протоколам I и II BFM-83. Еще одна больная ответила на сочетание гидроксимочевины с 6-меркаптопурином. Применение других комбинаций цитостатических препаратов оказалось неэффективным ( в том числе протоколов 7+3, СОАР, AVAMP).

Данные об ответе на индукционную ПХТ при различных вариантах БК обобщены в таблице 15.

Таким образом, на этапе индукции частота гематологического ответа составляла 44,4%, при этом возврат во вторую хроническую фазу - 40,7%. Далее по мере лечения частота гематологического ответа прогрессивно снижалась, исчезали ПКГР. К 6 мес. вторая хроническая фаза сохранялась у двух (14,8%) больных, причем это были пациенты с лимфоидным вариантом заболевания.

На рис.10 показана длительность и частота гематологического ответа у больных БК ХМЛ на фоне ПХТ.

Попытка интенсификации лечения после предшествующей безуспешной терапии была предпринята нами у 5 больных (4 - нелимфоидный, 1 - лимфоидный БК). При НБК в качестве терапии I линии проводилась ПХТ по программе 7+3, при ЛБК – по протоколу Д. Хельцера. Эффект отсутствовал. В качестве терапии II линии при НБК у 2 больных применялась программа VAC, еще у 2 - 7+3 с идарубицином, при ЛБК - RACOP. Ни в одном случае ответ не получен. Средняя длительность БК составила 4,4 мес. Эти результаты согласуются с нашими данными исследования in vitro об увеличении резистентности бластов по мере прогрессирования БК и говорят о нецелесообразности интенсификации терапии у этой группы больных. После курса ПХТ по программе VAC в качестве терапии II линии у 2 вышеупомянутых больных были отмечены тяжелые инфекционные осложнения преимущественно грибкового характера (у одной пациентки – грибковый энцефалит), которые и послужили причиной смерти обеих пациенток.

При проведении курсов по программе 7+3 ответов на лечение не достигнуто (n=5).

Модификация неинтенсивных режимов лечения с помощью относительно новых препаратов (идарубицин вместо рубомицина в программе 7+3) при проведении терапии II линии существенно не изменила результаты терапии.

3.5 РЕЗУЛЬТАТЫ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.5.1 Анализ результатов цитогенетических исследований до начала терапии

Цитогенетическое исследование выполнено у 10 больных БК ХМЛ до проведения ПХТ (5 – ЛБК, 5 – НБК ХМЛ), и у 20 пациентов до начала терапии иматиниб мезилатом (7 – ЛБК, 13 – НБК ХМЛ). Два пациента с НБК ХМЛ после курсов ПХТ получали иматиниб мезилат. Таким образом, цитогенетическое исследование было проведено у 30 больных, причем у 2 пациентов – повторно. Необходимо отметить, что в каждом случае было исследовано не менее 20 митозов. Филадельфийская хромосома обнаружена у 28 больных (93,3%). В двух случаях до начала приема иматиниб мезилата Ph-хромосома не обнаружена; у данной пациентки методом ПЦР была выявлена экспрессия bcr-abl типа b2a2 (в сочетании с другими хромосомными аберрациями). У другой пациентки из группы ПХТ также методом ПЦР выявлялась экспрессия bcr-abl типа b2a2. Эти два больных не включены в анализ. У одного больного с ЛБК ХМЛ до начала терапии иматиниб мезилатом Ph-хромосома не исследовалась. Таким образом, дополнительные цитогенетические аномалии обнаружены у 10 из 28 больных (36%). У 4 (14%) из них был лимфоидный вариант заболевания, у 6 (20%) - нелимфоидный. В большинстве случаев эти хромосомные перестройки были множественными – у 8 пациентов из%). Лишь у 2 пациентов наблюдались изолированные трисомия 8 хромосомы (больной с ЛБК ХМЛ) и появление изохромосомы 17 (пациент с НБК ХМЛ, при повторных исследованиях перед началом терапии иматиниб мезилатом выявлена дополнительная хромосомная аберрация). Наиболее часто встречались трисомия 8 или другие аномалии (делеции, дупликации, образование дериватов) хромосомы 8 - у 6 больных - 21% от общего числа пациентов. Следующей по частоте обнаружения цитогенетической поломкой явилось удвоение филадельфийской хромосомы либо наличие других перестроек хромосом 9 и 22 – у 4 больных (14%, только в комплексе с другими хромосомными аберрациями). Одинаково часто – в 7,7% случаев обнаруживались изохромосома 17, перестройки хромосом 6 или 13. Другие цитогенетические аномалии выявлены только в одном случае – 3,8% (аберрации хромосом 3, 4, 7, 12, 18, гипо - и гиперплоидия).

При анализе частоты обнаружения хромосомных аномалий у больных с различными вариантами БК ХМЛ до начала терапии выявлено следующее. Хромосомные аберрации в группе больных, получавших ПХТ, при лимфоидном бластном кризе ХМЛ были обнаружены у 3 из 5 исследованных пациентов (60%); при нелимфоидном бластном кризе ХМЛ – у 2 из 5 человек (40%). В группе больных, получавших иматиниб мезилат, цитогенетические аномалии при лимфоидном бластном кризе ХМЛ выявлены у 1 больной из 8 (12,5%); при нелимфоидном бластном кризе ХМЛ – у 6 из 13 пациентов (46%).

Кариологический анализ в процессе терапии выполнен у 6 больных, получавших ПХТ (3 c ЛБК ХМЛ и также 3 с НБК ХМЛ), и у 12 пациентов, принимавших иматиниб мезилат (ЛБК – 3, НБК – 9).

В числе больных, которым проводилась ПХТ, цитогенетических ответов на лечение не обнаружено. При повторном цитогенетическом исследовании, выполненном на фоне достигнутой ПКГР у 3 больных ЛБК ХМЛ после окончания I фазы по программе Хельцера в 100% клеток сохранялась Ph-хромосома. У 1 пациентки с ЛБК ХМЛ до начала лечения отмечалось наличие множественных дополнительных хромосомных аберраций, гиперплоидия. В процессе лечения была достигнута ПКГР, сопровождавшаяся «уходом» аномальных клонов, но филадельфийская хромосома сохранялась в 100% клеток. В ходе дальнейшей терапии нами не отмечено появления новых аномальных клонов.

Все 3 больных с НБК ХМЛ, у которых выполнено повторное цитогенетическое исследование, получали ПХТ по программе VAC. У 2 из них, достигших второй хронической фазы, до начала лечения обнаруживались дополнительные к Ph-хромосоме аберрации. У первой пациентки выявлены транслокация t(8;12), дериваты хромосом 8 и 12 во всех метафазах. Эти же изменения сохранялись и после курса ПХТ, несмотря на наличие гематологического ответа, длившегося 107 дней. У второго больного дополнительно к исходной хромосомной аберрации – изохромосоме 17, также несмотря на достижение гематологического ответа, после окончания лечения обнаружен новый гипоплоидный клон клеток с отсутствием хромосомы 18, несущих помимо Ph-хромосомы и изохромосомы 17 также инверсию хромосомы 3. Гематологический ответ у больного был непродолжительным и составил 29 дней. Третья пациентка находилась в длительном агранулоцитозе после проведенной ПХТ. При цитогенетическом исследовании у нее выявлено 2 аномальных клона с множественными хромосомными аберрациями 46 XX del 2 (q31) [10]; 46 XX del 3, 17p+ [7]; 46 XX del 1(p11), del 3 (p14p23), 17p+ [1]; 46 XX [6]. У этой больной был Ph’-негативный вариант ХМЛ, и филадельфийская хромосома отсутствовала. Больная погибла в агранулоцитозе от инфекционных осложнений (в т. ч. грибковое поражение ЦНС - головного и спинного мозга).

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10