ОМЛ с факторами неблагоприятного риска
Пациенты с ОМЛ неблагоприятного цитогенетического и молекулярно-генетического риска не могут быть вылечены с использованием обычной консолидационной терапии [29]. Исследование, проведенное в США US Intergroup Study, продемонстрировало значительное улучшение выживаемости в группе ОМЛ неблагоприятного прогноза, пролеченных с использованием алло-ТГСК: 44 против 15 % у пациентов, которым был проведен один консолидационный курс HiDAC. Результаты лечения пациентов с ОМЛ неблагоприятного прогноза с использованием полностью совместимой неродственной алло-ТГСК соответствуют полностью совместимой родственной алло-ТГСК. Принимая во внимание неудовлетворительные результаты лечения пациентов с ОМЛ неблагоприятного прогноза с использованием стандартной консолидационной терапии, родственная или неродственная алло-ТГСК в первой ПР является терапией выбора в этой группе.
Заключение
Доза ДНР 45 мг/м2 больше не является стандартом терапии ОМЛ. При проведении индукционной терапии ОМЛ доза ДНР должна быть 60–90 мг/м2, определение оптимальной дозировки ДНР требует проведения дальнейших исследований.
Варианты терапии в постиндукционном периоде отличаются большой широтой, и окончательный выбор определяется наличием факторов риска при постановке диагноза и в период проведения индукции.
Проведение в период консолидации хотя бы одного курса интенсивной терапии является обязательным при лечении ОМЛ.
В отличие от ОЛЛ роль поддерживающей терапии в лечении ОМЛ (за исключением ОПЛ) не определена. Вопросы поддерживающей терапии наиболее актуальны для пожилых пациентов с ОМЛ.
Для назначения терапии в постремиссионный период необходимо принимать во внимание факторы риска, выявляемые при постановке диагноза.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Age and acute myeloid leukemia / F. R. Appelbaum [et al.] // Blood. — 2006. — Vol. 107, № 9. — P. 3481–3485.
2. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML, 10 trial. / D. Grimwade [et al.] // Blood. — 1998. — Vol. 92, № 7. — P. 2322–2333.
3. Mro´zek, K. Cytogenetics in acute leukaemia / K. Mro´zek, N. A. Heerema, C. D. Bloomfield // Blood Rev. — 2004. — Vol. 18, № 2. — P. 115–136.
4. Mro´zek, K. Influence of new molecular prognostic markers in patients with karyotypically normal acute myeloid leukemia: recent advances / K. Mro´zek, H. Do¨hner, C. D. Bloomfield // Curr Opin Hematol. — 2007. — Vol. 14, № 2. — P. 106–114.
5. Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16–60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: a Study of the AML Study Group Ulm / S. Frohling [et al.] // Blood. — 2002. — Vol. 100. — P. 4372–4380.
6. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukaemia / R. F. Schlenk [et al.] // N Engl J Med. — 2008. — Vol. 358, № 18. — P. 1909–1918.
7. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations / H. Do¨hner [et al.] // Blood. — 2005. — Vol. 106, № 12. — P. 3740–3746.
8. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis / C. Thiede [et al.] // Blood. — 2002. — Vol. 99, № 12. — P. 4326–4335.
9. Favorable prognostic significance of CEBPAmutations in patients with de novo acute myeloid leukemia: a study from the Acute Leukemia French Association (ALFA) / C. Preudhomme [et al.] // Blood. — 2002. — Vol. 100, № 8. — P. 2717–2723.
10. Wenberg, L. B. Acute myeloid leukemia and acute promyelocytic leukaemia / L. B. Wenberg, J. D. Griffin, M. S. Tallman // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. — 2003. — P. 82–101.
11. Aphase III trial comparing idarubicin and daunorubicin in combination with cytarabine in acute myelogenous leukemia: a Southeastern Cancer Study Group study / W. R. Vogler [et al.] // J. Clin Oncol. — 1992. — Vol. 10, № 7. — P. 1103–1111.
12. Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia / H. F. [et al.] // Fernandez N Engl J Med. — 2009. — Vol. 361. — P. 1249–1259.
13. A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study / J. K. Weick [et al.] // Blood. — 1996. — Vol. 88, № 8. — P. 2841–2851.
14. Randomized comparison of DAT versus ADE as induction chemotherapy in children and younger adults with acute myeloid leukemia. Results of the Medical Research Council’s 10th AML trial (MRC AML10) / I. M. Hann [et al.] // Blood. — 1997. — Vol. 89, № 7. — P. 2311–2318.
15. The clinical spectrum of adult acute myeloid leukaemia associated with core binding factor translocations / F. R. Appelbaum [et al.] // Br J Haematol. — 2006. — Vol. 135. — P. 165–173.
16. Varying intensity of postremission therapy in acute myeloid leukaemia / P. A. Cassileth [et al.] // Blood. — 1992. — Vol. 79. — P. 1924–1930.
17. Intensive post-remission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia / R. J. Mayer [et al.] // N Engl J Med. — 1994. — Vol. 331, № 14. — P. 896–903.
18. Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype / C. D. Bloomfield [et al.] // Cancer Res. — 1998. — Vol. 58, № 18. — P. 4173–4179.
parison between four and eight cycles of intensive chemotherapy in adult acute myeloid leukemia: a randomized trial of the Finnish Leukemia Group / E. Elonen [et al.] // Leukemia. — 1998. — Vol. 12. — P. 1041–1048.
20. Mitoxantrone versus daunorubicin in induction-consolidation chemotherapy — the value of low-dose cytarabine for maintenance of remission, and an assessment of prognostic factors in acute myeloid leukemia in the elderly: final report. European Organization for the Research and Treatment of Cancer and the Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Hovon Group / B. Lowenberg [et al.] // J Clin Oncol. — 1998. — Vol. 16. — P. 872–881.
21. Risk adapted post-remission therapy in acute myeloid leukemia: results of the German Multicenter AML HD93 treatment trial / R. F. Schlenk [et al.] // Leukemia. — 2003. — Vol. 17, № 8. — P. 1521–1528.
22. Long-term disease-free survivors with cytogenetically normal acute myeloid leukemia and MLL partial tandem duplication: a Cancer and Leukemia Group B study / S. P. Whitman [et al.] // Blood. — 2007. — Vol. 109, № 12. — P. 5164–5167.
23. Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation / M. M. Horowitz [et al.] // Blood. — 1990. — Vol. 75, № 3. — P. 555–562.
24. Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identicalsibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom? / J. J. Cornelissen [et al.] // Blood. — 2007. — Vol. 109, № 9. — P. 3658–3666.
25. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukaemia / R. F. Schlenk [et al.] // N Engl J Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 1909–1918.
26. Repetitive cycles of high-dose cytarabine benefit patients with acute myeloid leukemia and inv(16) (p13q22) or t (16;16) (p13;q22): results from CALGB 8461 / J. rd [et al.] // J Clin Oncol. — 2004. — Vol. 22, № 6. — P. 1087–1094.
27. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia / R. F. Schlenk [et al.] // N Engl J Med. — 2008. — Vol. 358, № 18. — P. 1909–1918.
28. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials / J. Koreth [et al.] // JAMA. — 2009. — Vol. 301, № 22. — P. 2349–2361.
29. Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype / C. D. Bloomfield [et al.] // Cancer Res. — 1998. — Vol. 58, № 18. — P. 4173–4179.
Поступила 21.02.2011
УДК 616.155.392-021.3]-037-08
СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ, ОЦЕНКИ ПРОГНОЗА И
ТЕРАПИИ ПЕРВИЧНЫХ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ
Белорусская медицинская академия последипломного образования, г. Минск
Статья посвящена миелодиспластическим синдромам (МДС) — группе клональных заболеваний костного мозга, в основе которых лежит патология гемопоэтических стволовых клеток, приводящая к нарушению пролиферации и дифференцировки гемопоэтических предшественников с изменением их морфологических и функциональных свойств. Описано развитие систематизации МДС по вариантам, в частности, новая классификация ВОЗ (2008). Проведена оценка использующихся прогностических параметров и систем. Представлены современные взгляды на лечение МДС с учетом индивидуализации терапии на основании факторов прогноза. Дана характеристика новых лекарственных средств и анализ результатов применения стандартных терапевтических схем в различных режимах и комбинациях.
Ключевые слова: миелодиспластические синдромы, классификация, прогноз, терапия.
MODERN PRINCIPLES OF CLASSIFICATION, PROGNOSIS
AND TREATMENT OF PRIMARY MYELODYSPLASTIC SYNDROMES
N. N. Klimkovich
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Article is devoted myelodysplastic syndromes (MDS). It is group malignant diseases of a bone marrow in which basis the pathology hаemopoetic stem cells, leading to infringement proliferations and differentiations of hаemopoetic cells — predecessors with their change morphological and functional properties. Development of ordering MDS by variants, in particular, new classification the WHO (2008) is described. The estimation prognostic parametrs and systems is spent. Modern sights at treatment MDS with the account are presented an individualization of therapy on the basis of prognostic factors. The characteristic of new medical products and the analysis of results of application of standard therapeutic schemes in various modes and combinations is given.
Key words: myelodysplastic syndromes, classification, prognosis, treatment.
Миелодиспластические синдромы (МДС) охватывают гетерогенную группу клональных заболеваний костного мозга, в основе которых лежит патология гемопоэтических стволовых клеток, приводящая к нарушению пролиферации и дифференцировки гемопоэтических предшественников с изменением их морфологических и функциональных свойств. МДС характеризуются неэффективным диспластическим гемопоэзом с периферической цитопенией и высоким риском трансформации в острый лейкоз. Клинико-лабораторная манифестация, течение и прогноз этого заболевания весьма разнородны, что обуславливает отсутствие возможности предугадать темп и направление развития МДС, а следовательно, определиться с терапевтической тактикой.
Существование значительных различий в течении МДС привело к необходимости систематизации, целью которой явилось выделение вариантов МДС. Согласно первой классификации, разработанной Франко-американско-британской (FAB) рабочей группой в 1982 г., МДС был представлен пятью вариантами, основанными на клинических и морфологических особенностях заболевания: рефрактерная анемия (RA), RA с кольцевыми сидеробластами (RARS), RA с избытком бластов (RAEB), RA с избытком бластов и трансформацией в лейкоз (RAEBt) и хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML). Основными диагностическими критериями дифференцировки вариантов МДС по FAB-классификации служат количество бластных клеток в костном мозге (КМ) и периферической крови (ПК), наличие кольцевых сидеробластов и палочки Ауэра. Морфологические особенности, определяющие МДС в этой системе, включают дисгранулопоэз, дизэритропоэз, дисмегакариоцитопоэз с различным уровнем бластов в ПК и КМ и являются универсальными прогностическими критериями [1]. Другие особенности, такие как кольцевые сидеробласты, палочки Ауэра и моноцитоз являются вспомогательными критериями для дифференцировки вариантов. Необходимые для диагностики цитогенетические и иммунофенотипические критерии в эту классификацию МДС включены не были. FAB-классификация МДС широко использовалась в течение 15 лет, так как в период введения в 1982 г. ее клиническая уместность была продемонстрирована многочисленными исследованиями. Некоторые авторы пользуются FAB-классификацией МДС до сегодняшнего дня. Однако с развитием патогенетических представлений о МДС и диагностических возможностей были отмечены ограничения этой систематизации. Например, пациентов с дисгемопоэтическим костным мозгом, мультипроисхождением цитопении и количеством бластов в КМ менее чем 5 % не в состоянии было отнести к какой-либо категории согласно FAB-классификации. Кроме того, FAB-систематизация МДС несет весьма приблизительную прогностическую функцию, которая, главным образом, находится в зависимости от уровня бластов и присутствия палочки Ауэра, но не цитогенетического анализа, хотя на сегодняшний день хромосомные аномалии при МДС рассматриваются как наиболее важный фактор, непосредственно связанный с онкогенезом и прогнозом [2, 3]. Наконец, детский МДС и вторичный МДС имеет определенные характеристики, которые четко не определены FAB-классификацией. Поэтому с течением времени возникла необходимость совершенствования системы классификации МДС. В 1998 г. группа изучения морфологии, иммунологии, цитогенетики (MIC) предложила рабочую классификацию для первичного и вторичного МДС и представила цитогенетический анализ диагностики данного заболевания. Дальнейшее развитие систематизации МДС нашло отражение в проекте классификации МДС Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которая методологически отличается от FAB-классификации. В 2001 г. ВОЗ предложила новые схемы классификации опухолей гематопоэтической и лимфоидной тканей, где отдельно выделена классификация МДС [4]. Эта систематизация МДС у взрослых пациентов сохраняет некоторые элементы FAB-классификации и расширяет категории вариантов МДС. В основу ВОЗ-классификации МДС 2001 г. положены данные, накопленные за прошлые два десятилетия. Во-первых, цитогенетический анализ идентифицирован как важная и независимая методика в диагностической и прогностической оценке МДС. Во-вторых, определенные варианты МДС повторно классифицировались, чтобы лучше отразить их характеристики: CMML и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (JMML) классифицированы как часть миелодиспластических / миелопролиферативных синдромов, в то время как рефрактерная цитопения с множественной дисплазией (RCMD), неклассифицированный МДС (u-MDS) и 5q-синдром были представлены как отдельные варианты МДС. RAEBt согласно этой классификации рассматривается как лейкоз, а не как вариант МДС, потому что его лечение и прогноз подобны таковым при остром миелобластном лейкозе. По клиническим и эпидемиологическим особенностям синдром моносомии 7 и JMML разделены, однако на этот счет существуют противоречивые мнения. Ряд исследователей не выделяет синдром моносомии 7 как независимый синдром, а предполагает его включение в JMML или любой вариант МДС согласно критериям классификации.
Поскольку с течением времени появлялись все новые данные в области морфологии, цитологии, иммунологии, цитогенетики, происходило и дальнейшее совершенствование классификации МДС, учитывая определенный прогресс в изучении патофизиологии, в диагностике и лечении этого заболевания. Согласно последней из предложенных систем классификаций МДС (ВОЗ, 2008), выделение вариантов основано на накопленных в мире данных о течении заболевания и улучшении понимания патогенетических процессов, лежащих в основе МДС. Современная классификация МДС (ВОЗ, 2008) позволяет более четко выделить гомогенные подгруппы больных и имеет большую прогностическую значимость [5]. Она основывается на определении процентного содержания бластов в КМ и ПК, типа и степени диспластических изменений в клетках эритробластического, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ряда, данных кариотипирования и молекулярно-генетического анализа (таблица 1).
Таблица 1 — Классификация миелодиспластических синдромов (ВОЗ, 2008)
Вариант МДС | ПК | КМ |
Рефрактерная цитопения с однолинейной дисплазией (RCUD) Рефрактерная анемия (RA) Рефрактерная нейтропения (RN) Рефрактерная тромбоцитопения (RT) | Однолинейная цитопения или бицитопения Бластные клетки до 1 % | Однолинейная дисплазия: ≥ 10 % клеток одной из миелоидных линий < 5 % бластов < 15 % эритроидных предшественников являются кольцевыми сидеробластами |
Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (RARS) | Анемия Бласты отсутствуют | ≥ 15 % эритроидных клеток являются кольцевыми сидеробластами Дисплазия только клеток эритроидного ряда < 5 % бластов |
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (RCMD) | Моно-, би - или панцитопения Бластные клетки до 1 % Палочки Ауэра отсутствуют < 1×109/л моноцитов | Дисплазия в ≥ 10 % клеток двух или более линий миелопоэза (нейтрофилы и (или) эритроидные предшественники и (или) мегакариоциты) < 5 % бластов Отсутствие палочек Ауэра ± 15 % кольцевых сидеробластов |
Рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (RAEB-1) | Моно-, би - или панцитопения < 5 % бластов Палочки Ауэра отсутствуют < 1×109/л моноцитов | Однолинейная или мультилинейная дисплазия 5–9 % бластов Отсутствие палочек Ауэра |
Рефрактерная анемия с избытком бластов-2 (RAEB-2) | Моно-, би - или панцитопения 5–19 % бластов Палочки Ауэра ± < 1×109/л моноцитов | Однолинейная или мультилинейная дисплазия 10–19 % бластов Палочки Ауэра ± |
Окончание таблицы 1
Вариант МДС | ПК | КМ |
Миелодиспластический синдром неклассифицируемый (MDS-u) | Цитопении Бластные клетки до 1% | Дисплазия в < 10 % клеток одной или более линий миелопоэза при наличии цитогенетической аномалии, считающейся предполагаемым доказательством для установления диагноза МДС* < 5% бластов |
МДС, ассоциированный с изолированной del (5q) | Анемия Количество тромбоцитов обычно в норме или повышено Бластные клетки до 1% | Нормальное или увеличенное количество мегакариоцитов с гиподольчатыми ядрами < 5 % бластов Отсутствие палочек Ауэра Изолированная цитогенетическая аномалия del(5q) |
МДС детского возраста (рефрактерная цитопения детского возраста) | Персистирующая моно-, би - или панцитопения < 2 % бластов | Дисплазия двух или более линий миелопоэза (нейтрофилы и(или) эритроидные предшественники и(или) мегакариоциты) < 5% бластов Цитогенетические аномалии* |
Примечание. * Хромосомные аномалии, которые рассматривают как предполагаемое свидетельство наличия МДС при стойкой цитопении неопределенного происхождения и при отсутствии абсолютных морфологических критериев МДС:
1) несбалансированные аномалии: 7 или del (7q); 5 или del (5q); I (17q) или t (17p); 13 или del (13q); del (11q); del (12p) или t (12p); del (9q); idic (X) (q13);
2) сбалансированные аномалии: t (11;16) (q23; p13.3); t (3;21) (q26.2; q22.1); t (1;3) (p36.3; q21.1); t (2; 11) (p21; q23); inv (3) (q21; q26.2); t (6; 9) (p23; q34);
3) сложный кариотип (3 или более хромосомных аномалий) с вовлечением вышеупомянутых нарушений.
Прогноз при всех вариантах МДС до настоящего времени остается весьма неблагоприятным. У пациентов с RAEB трансформация в острый лейкоз наблюдается в среднем в течение 12–15 месяцев. Варианты RA и RARS протекают более стабильно. В прогнозе заболевания кроме количества бластов важен и ряд других клинико-лабораторных параметров. К ним относятся возраст, выраженность цитопении и количество заинтересованных ростков гемопоэза, степень выраженности дисплазии КМ, гистологическое доказательство атипичной локализации незрелых клеток-предше-ственников гемопоэза, хромосомные аномалии, нарушение клоналитета и др. Однако манипулирование только морфологическими и количественными показателями ПК и КМ значительно снижает прогностический потенциал как FAB-, так и ВОЗ-классификации [6]. За последние 15 лет было предложено много новых диагностических и прогностических числовых систем для МДС, поскольку достигнут определенный прогресс в методологии и понимании этого заболевания. Среди предложенных систем на сегодняшний день приоритет отдан Международной Числовой Системе Прогноза (IPSS — International Prognosis Scoring System), которая была создана в 1997 г. на основе глобального анализа 816 пациентов с МДС (таблицы 2, 3) [7].
Таблица 2 — Международная числовая система прогноза (IPSS) МДС
Факторы риска | Количество баллов | |||
0 | 0,5–1,0 | 1,5–2,0 | ≥ 2,5 | |
Количество бластов КМ, % | < 5 | 5–10 | 11–20 | 21–30 |
Кариотип | Нормальный | Нормальный кариотип или изолированные нарушения Y-, 5q-, 20q- | Комплексное нарушение кариотипа (> 3 аномалий) или аномалии хромосомы 7 | Все другие аномалии |
Количество ростков гемопоэза в цитопении* | 0 | 1 | 2 | 3 |
Примечание. * Характеристика цитопении ростков гемопоэза: концентрация гемоглобина менее 100 г/л; абсолютное число нейтрофилов < 1,5×109/л; количество тромбоцитов ПК < 100×109/л.
Таблица 3 — Характеристика категорий риска согласно IPSS МДС
Категория риска | Количество баллов | Медиана выживаемости, годы | Трансформация в ОМЛ, годы |
Низкая | 0 | 5,7 | 9,4 |
Промежуточная – 1 | 0,5–1,0 | 3,5 | 3,3 |
Промежуточная – 2 | 1, 5–2,0 | 1,2 | 1,1 |
Высокая | ≥ 2,5 | 0,4 | 0,2 |
Наиболее важными прогностическими факторами, согласно IPSS, являются количество бластов в КМ, цитогенетические аномалии и количество гемопоэза в цитопении линий. Хотя IPSS за время существования доказала свою прогностическую ценность, были выявлены и ограничения этой системы. Действительно, некоторые исследователи нашли, что IPSS имеет невысокую достоверность предсказания прогноза, например, для пациентов с вариантом RA. Кроме того, в IPSS не описан прогноз заболевания для детей. Использование изменений кариотипа в прогностической шкале IPSS ограничено тем, что повреждения хромосом обнаруживаются не более чем у половины больных МДС и прогностическая ценность большинства цитогенетических аберраций остается неизвестной [8, 9]. В настоящее время перспективными маркерами риска являются молекулярные факторы, инициирующие процесс трансформации клеток при МДС в лейкозные клетки [2, 10]. Кроме того, использование молекулярных маркеров в качестве прогностических и диагностических факторов позволит разделить пациентов на группы, требующие терапии различной интенсивности, поскольку современное интенсивное лечение гемобластозов нередко проводится на грани возможностей организма больного перенести его.
Терапевтические подходы при МДС определяются формой заболевания, а также общеизвестными принципами симптоматического, сопроводительного и этиопатогенетического лечения. При этом следует подчеркнуть, что лечение больных с МДС должно быть индивидуальным и обоснованным как медицински, так и этически. Агрессивность лечения должна быть пропорциональна агрессивности заболевания с учетом прогностических факторов и сопутствующих заболеваний. Потенциальные терапевтические возможности для МДС оцениваются в результате клинических испытаний, но на сегодняшний день большинство их них показали умеренную эффективность. Согласно разработкам Международной рабочей группы по изучению МДС, современные критерии терапевтического ответа при МДС должны быть ориентированы на четыре аспекта: изменение течения болезни (торможение прогрессирования), цитогенетический ответ, гематологический ответ, качество жизни (таблица 4) [3].
Таблица 4 — Критерии клинико-гематологического ответа при лечении первичных МДС
Категории | Критерии |
Полная ремиссия | В КМ ≤ 5 % бластов, нормальное созревание всех клеточных линий, возможно наличие морфологических признаков дисплазии В ПК: Hb ≥ 110 г/л, тромбоциты ≥ 100×109/л, нейтрофилы ≥ 1,0×109/л, нет бластных клеток |
Частичная ремиссия | Критерии полной ремиссии, при этом количество бластных клеток в КМ > 5 %, но уменьшено на ≥ 50 % относительно первоначального значения Клеточность и морфология значения не имеют |
Стабилизация | Отсутствие клинических и лабораторных признаков прогрессирования в течение ≥ 8 недель |
Прогрессирование заболевания | Увеличение количества бластных клеток в КМ на ≥ 50 % и любой из следующих критериев: снижение на ≥ 50 % от максимально достигнутого во время лечения количества гранулоцитов или тромбоцитов, а также Hb на ≥ 20 г/л или наличие трансфузионной зависимости |
Отсутствие ответа на лечение | Летальный исход во время лечения или прогрессирование заболевания, характеризующееся углублением цитопении, увеличением процента бластных клеток в КМ, трансформацией в более неблагоприятный вариант МДС или острый лейкоз |
Рецидив после полной или частичной ремиссии | Любой признак из следующих: повышение количества бластных клеток в КМ на ≥ 50 % от минимального во время ремиссии, уменьшение абсолютного числа гранулоцитов, тромбоцитов, снижение концентрации Hb на ≥ 15 г/л или появление трансфузионной зависимости |
Цитогенетический ответ | Полный: отсутствие обнаруживаемых ранее и новых хромосомных аномалий Частичный: сокращение количества клеток, имеющих хромосомные аномалии на ≥ 50 % |
Гематологический ответ (длительность должна быть не менее 8 недель) | Эритроциты (начальная концентрация Hb < 110 г/л): повышение Hb на ≥ 15 г/л и сокращение числа трансфузий эритроцитов до 4 за 8 недель по сравнению с дотерапевтическим периодом или только сокращение гемотрансфузионной зависимости при начальных значениях Hb ≤ 90 г/л. Тромбоциты (начальное количество < 100×109/л): абсолютный прирост числа тромбоцитов ≥ 30×109/л при начальном значении > 20×109/л, а также увеличение количества тромбоцитов на 100 % или ≥ 20×109/л при начальном значении < 20×109/л. Гранулоциты (начальное количество < 1,0×109/л): прирост на 100 % и абсолютное количество ≥ 0,5×109/л |
Гематологическое прогрессирование или рецидив | Любой из следующих критериев: снижение на ≥ 50 % от максимального уровня, достигнутого в результате терапии, количества гранулоцитов или тромбоцитов, а также Hb ≥ 15 г/л или усугубление трансфузионной зависимости |
В настоящее время имеется большое количество терапевтических подходов, предложенных для лечения больных МДС. Часть из них (сопроводительная терапия, химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых кроветворных клеток, иммуносупрессивная терапия, индукторы дифференцировки) являются условно стандартными. Однако редкость и гетерогенная природа МДС, включающая в себя синдромы, имеющие особенности клинической презентации и течения, обуславливают сложности диагностики и выбора рациональной тактики терапии, до настоящего времени диагноз МДС у большинства больных ассоциирован с невозможностью достижения успеха при применении стандартных методов противоопухолевой химиотерапии. Независимо от состава и интенсивности используемых режимов вероятность полного излечения МДС с помощью стандартной химиотерапии минимальна. Единственным реально эффективным методом лечения МДС в настоящее время является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Однако и в отношении этого вида терапии существует много открытых вопросов, включая определение оптимальных сроков проведения и выбор эффективных режимов кондиционирования. Поэтому основным видом лечения больных МДС является терапия низкой интенсивности, что обусловлено, в частности, преимущественным поражением лиц пожилого возраста [11]. Принцип действия терапии низкой интенсивности основан на коррекции биологических процессов, которые принимают участие в формировании патологического кроветворения. В то же время назначение иммуносупрессивных, антицитокиновых препаратов, ростовых факторов и ингибиторов ангиогенеза должно быть обоснованным. Это связано с отсроченным развитием ответа, частыми токсическими осложнениями и высокой стоимостью лечения [12].
В схемах химиотерапии низкой интенсивности наиболее часто используются курсы малых доз цитозара, что связано с возможностью его проведения в амбулаторных условиях, относительно неплохой субъективной переносимостью и возможностью быстрого достижения гематологического ответа без глубокой миелодепрессии. При прогрессировании МДС у взрослых пациентов применяется метод интенсивной полихимиотерапии, показаниями к которому являются тяжелая панцитопения с увеличенным количеством бластов в КМ, трансформация в острый лейкоз и невозможность проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. В большинстве протоколов интенсивной химиотерапии МДС используются комбинации различных доз цитозара с антрациклинами, флударабином, этопозидом, топотеканом и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) [11]. Данные программы позволяют достигать полных ремиссий у 50–60 % взрослых больных, однако вследствие высокой частоты рецидивов отдаленные результаты интенсивной полихимиотерапии при МДС остаются неудовлетворительными [13].
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 |
