13. Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, Levine BE. Acute respiratory distress in adults. Lancet 1967;2:319-323.
14. Bachofen M, Weibel ER. Structural alterations of lung parenchyma in the adult respiratory distress syndrome. Clin Chest Med 1982;3:35-56.
15. Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, et al. The American-European Consensus Conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial сoordination. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:818-824.
16. Bernard GR, Luce JM, Sprung CL, et al. High-dose corticosteroids in patients with the adult respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1987;317:.
17. Brochard L, Roudot-Thoraval F, Roupie E, et al. Tidal volume reduction for prevention of ventilator-induced lung injury in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:.
18. Burns S. Mechanical ventilation: weaning. Pathways and protocols for weaning: science and practice. Program and abstracts of the 32nd Critical Care Congress; January 28-February 2, 2003; San Antonio, Texas.
19. Carlton et al. Lung overexpansion increases pulmonary microvascular protein permeability in young lambs. J Appl Physiol 69:577-83, 1990
20. Chao DC, Scheinhorn DJ. Weaning from mechanical ventilation. Crit Care Clin. 1998;14:799-817.
21. Corbridge TC, Wood LDH, Crawford GP, Chudoba MJ, Yanos J, Sznajder JI. Adverse effects of large tidal volumes and low PEEP in canine acid aspiration. Am Rev Respir Dis 1990;142:311-315.
22. Dellinger RP, Zimmerman JL, Taylor RW, et al. Effects of inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome: results of a randomized phase II trial. Crit Care Med 1998;26:15-23.
23. Dreyfuss D, Soler P, Basset G, Saumon G. High inflation pressure pulmonary edema: respective effects of high airway pressure, high tidal volume, and positive end-expiratory pressure. Am Rev Respir Dis 1988;137:.
24. Dreyfuss et al. High inflation pressure pulmonary edema. Respective effects of high airway pressure, high tidal volume and positive end-expiratory pressure. Am Rev Resp Dis 135: 1159-64, 1988
25. Ely EW, Baker AM, Dunagan DP, et al. Effect on the duration of mechanical ventilation of identifying patients capable of breathing spontaneously. N Engl J Med. 1996;335:.
26. Epstein SK, Ciubotaru RL. Independent effects of etiology of failure and time to reintubation on outcome for patients failing extubation. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158:489-493.
27. Esteban A, Alia I, Gordo F, et al. Extubation outcome after spontaneous breathing trials with T-tube or pressure support ventilation. The Spanish Lung Failure Collaborative Group. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156(2 Pt 1):459-465.
28. Esteban A, Frutos F, Tobin MJ, et al. A comparison of four methods of weaning patients from mechanical ventilation. Spanish Lung Failure Collaborative Group. N Engl J Med. 1995;332:345-350.
29. Fort P, Farmer C, Westerman J, et al. High-frequency oscillatory ventilation for adult respiratory distress syndrome -- pilot study. Crit Care Med 1997;25:937-947
30. Fu et al. High lung volume increases stress failure in pulmonary capillaries. J Appl Physiol 73: 123-33, 1992
31. Gattinoni et al. Effect of prone positioning on the survival of patients with acute respiratory failure. N Engl J Med 345:568-573, 2001
32. Gattinoni L, Bombino M, Pelosi P, et al. Lung structure and function in different stages of severe adult respiratory distress syndrome. JAMA 1994;271:.
33. Gattinoni L, Pelosi P, Suter PM et al. ARDS caused by pulmonary and extrapulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:3-11
34. Gattinoni L, Pesenti A, Bombino M. Relationships between lung computed tomographic density, gas exchange and PEEP in acute respiratory failure. Anesthesiology 1988; 69:824-832.
35. Gattinoni L, Presenti A, Bombino M, et al. Relationships between lung computed tomographic density, gas exchange, and PEEP in acute respiratory failure. Anesthesiology 1988;69:824-832.
36. Goodman et al. Radiology 1999;213:545-552
37. Gunther A, Mosavi P, Heinemann S, et al. Alveolar fibrin formation caused by enhanced procoagulant and depressed fibrinolytic capacities in severe pneumonia: comparison with the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:454-462.
38. Hickling et al. Crit Care Med 1994; 22: .
39. Hickling et al. Intensive Care Med 1990; 16: 372-377.
40. Kirby RR, Downs JB, Civetta JM, et al. High level positive end expiratory pressure (PEEP) in acute respiratory insufficiency. Chest 1975;67:156-163.
41. Kolla S, Awad S, Rich P et al. Extracorporeal Life Support for 100 Adult Patients With Severe Respiratory Failure. Annals of Surgery 1997; 226(4):544-566
42. Kolobow et al. Severe impairment in lung function induced by high peak airway pressuring during mechanical ventilation. An experimental study. Am Rev Resp Dis 135: 312-5, 1987.
43. Lachmann B. Intensive Care Med 1992;18:319-321
44. Lessard MR, Guerot E, Lorino H, Lemaire F, Brochard L. Effects of pressure-controlled with different I:E ratios versus volume-controlled ventilation on respiratory mechanics, gas exchange, and hemodynamics in patients with adult respiratory distress syndrome. Anesthesiology 1994;80:983-991.
45. Lewandowski K, Rossaint R, Pappert D et al. High survival rates in 122 ARDS patients managed according to a clinical algorithm including extracorporal membrane oxygenation. Intensive Care Med 1997; 23: 819-835.
46. Lindgon V, Palmgor K, Reinhard J. et al. High survival in adult patients with acute respiratory distress syndrome treated by extracorporeal membrane oxygenation, minimal sedation, and pressure supported ventilation. Intensive Care Med 2000; 26:.
47. Loick et al. J Appl Physiol 75: 301-6, 1993
48. Luce JM, Montgomery AB, Marks JD, Turner J, Metz CA, Murray JF. Ineffectiveness of high-dose methylprednisolone in preventing parenchymal lung injury and improving mortality in patients with septic shock. Am Rev Respir Dis 1988;136:62-68.
49. Luhr OR, Antonsen K, Karlsson M, et al. Incidence and mortality after acute respiratory failure and acute respiratory distress syndrome in Sweden, Denmark, and Iceland. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:.
50. Matthay MA. Conference summary: acute lung injury. Chest 1999;116:Suppl:119S-126S.
51. Matute-Bello G, Liles WC, Radella F II, et al. Neutrophil apoptosis in the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:.
52. Meduri GU, Belenchia JM, Estes RJ, Wunderink RG, el Torky M, Leeper KV Jr. Fibroproliferative phase of ARDS: clinical findings and effects of corticosteroids. Chest 1991;100:943-952.
53. Meduri GU, Chinn AJ, Leeper KV, et al. Corticosteroid rescue treatment of progressive fibroproliferation in late ARDS: patterns of response and predictors of outcome. Chest 1994;105:.
54. Meduri GU, Headley AS, Golden E, et al. Effect of prolonged methylprednisolone therapy in unresolving acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 1998;280:159-165.
55. Mehta S et al. Prospective trial of HFO in adults with ARDS. Crit Care Med 29: 1360-69, 2001
56. Messerole et al. The pragmatics of prone positioning. Am J Respir Crit Care Med 165: 1359-63, 2002
57. Michael JR, Barton RG, Saffle GR. Inhaled nitric oxide versus conventional therapy. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:.
58. Mure M, Martling C-R, Lindahl SGE. Dramatic effect on oxygenation in patients with severe acute lung insufficiency treated in the prone position. Crit Care Med 1997;25:.
59. Murray JF, Nadel JA. Respiratory Medicine. – Philadelphia: SaundersCo., 1994. – 560 p.
60. Omlor et al. J Appl Physiol 74: 3068-72, 1993
61. Parker JC, Townsley MI, Rippe B, Taylor AE, Thigpen J. Increased microvascular permeability in dog lungs due to high peak airway pressures. J Appl Physiol 1984;57:.
62. Payen D, Vallet B, Genoa Group. Results of the French prospective multicentric randomized double-blind placebo-controlled trial on inhaled nitric oxide in ARDS. Intensive Care Med 1999;25:Suppl:S166-S166.abstract
63. Pelosi et al. Sigh in ARDS. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:872-88
64. Prescott SM, McIntyre TM, Zimmerman G. Two of the usual suspects, platelet-activating factor and its receptor, implicated in acute lung injury. J Clin Invest 1999;104:.
65. Pugin J, Ricou B, Steinberg KP, Suter PM, Martin TR. Proinflammatory activity in bronchoalveolar lavage fluids from patients with ARDS, a prominent role for interleukin-1. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:.
66. Pugin J, Verghese G, Widmer M-C, Matthay MA. The alveolar space is the site of intense inflammatory and profibrotic reactions in the early phase of acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 1999;27:304-312.
67. Putensen et al. Spontaneous breathing during ventilatory support improves ventilation-perfusion distribution in patients with ARDS. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:.
68. Ranieri VM, Suter PM, Tortorella C, et al. Effect of mechanical ventilation on inflammatory mediators in patients with acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282:54-61.
69. Rossaint R, Falke KJ, López F, Slama K, Pison U, Zapol WM. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1993;328:399-405.
70. Schnapp LM, Chin DP, Szaflarski N, Matthay MA. Frequency and importance of barotrauma in 100 patients with acute lung injury. Crit Care Med 1995;23:272-278.
71. Seeger et al. Internist 1995;36:785-801
72. Sloane PJ, Gee MH, Gottlieb JE, et al. A multicenter registry of patients with acute respiratory distress syndrome: physiology and outcome. Am Rev Respir Dis 1992;146:419-426.
73. Slutsky AS, Drazen JM Ventilation with small tidal volumes. N Engl J Med 347: 630-31, 2002
74. Slutsky AS, Tremblay LN. Multiple system organ failure: is mechanical ventilation a contributing factor? Am J Respir Crit Care Med 1998;157:.
75. Slutsky AS. The ARDS, mechanical ventilation and the prone position. N Engl J Med 345: 610-612, 2001
76. Sprung CL, Caralis PV, Marcial EH, et al. The effects of high-dose corticosteroids in patients with septic shock: a prospective, controlled study. N Engl J Med 1984;311:.
77. Stewart TE, Meade MO, Cook DJ, et al. Evaluation of a ventilation strategy to prevent barotrauma in patients at high risk of acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1998;338:355-361.
78. Taylor RW, Zimmerman JL, Dellinger RP et al. Low dose inhaled nitric oxide in patients with acute lung injury. JAMA 2004; 291:.
79. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000;342:.
80. Thomsen GE, Morris AH. Incidence of the the adult respiratory distress syndrome in the state of Utah. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:965-971.
81. Tremblay et al. Injurious ventilatory strategies increase cytokines and c-fos m-RNA expression in an isolated rat lung model. J Clin Invest 1997; 99: 944-952.
82. Troncy E, Collet J-P, Shapiro S. Inhaled nitric oxide in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:.
83. Villar J, Slutsky AS. The incidence of the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1989;140:814-816.
84. Ware LB, Matthay MA. The Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2000; 348: .
85. Webb HH, Tierney DF. Experimental pulmonary edema due to intermittent positive pressure ventilation with high inflation pressures: protection by positive end-expiratory pressure. Am Rev Respir Dis 1974;110:556-565.
86. Weg JG, Anzueto A, Balk RA, et al. The relation of pneumothorax and other air leaks to mortality in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1998;338:341-346.
87. Wood K, Kollef M et al. Chest 113:1339-46,1998.
88. Zapol WM, Snider MT, Hill JD, et al. Extracorporeal membrane oxygenation in severe acute respiratory failure: a randomized prospective study. JAMA 1979;242:.
5. Иммунокорригирующая терапия сепсиса.
Основные задачи включают:
I. нейтрализацию возбудителей инфекции и их токсинов
II. модуляцию активности макрофагов, гранулоцитов, лимфоцитов и тромбоцитов
III. модуляцию синтеза и экскреции про - и противовоспалительных цитокинов
IV. коррекцию проявлений системной воспалительной реакции для предотвращения развития полиорганной недостаточности
При сепсисе иммунная система находится в состоянии гиперактивации системного воспаления, которое сочетается с анергией по отношению к инфекционным агентам. При этом наблюдается разнонаправленное и меняющееся в ходе септического процесса влияние друг на друга различных звеньев иммунитета. Основные области приложения иммунокоррекции:
· гуморальный иммунитет
· клеточный иммунитет
· неспецифический иммунитет
· цитокиновая сеть
· система коагуляции
В области гуморального иммунитета приоритетными являются повышение титра иммуноглобулинов классов M и G (эти иммуноглобулины играют главную роль в процессах опсонизации и киллинга возбудителей инфекции, активации фагоцитоза и нейтрализации комплемента), а также стимуляция В-лимфоцитов в целом.
Для клеточного иммунитета наиболее важно восстановить нормальное соотношение между Т-хелперами и Т-супрессорами (характерно преобладание супрессоров) и активировать NK-клетки.
Неспецифический иммунитет является первым барьером, стоящим на пути инфекции. Его функции при сепсисе нарушаются по определению. Главные задачи – восстановление фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов; снижение гиперпродукции макрофагами провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли – TNF и интерлейкина – IL-1); нейтрализация активированных мембраноразрушающих компонентов комплемента (С5-9).
Для цитокинов характерны следующие особенности:
ü небольшая роль в нормальном гомеостазе
ü продуцируются в ответ на экзогенные стимулы
ü синтезируются многими типами клеток (лимфоциты, нейтрофилы, макрофаги, эндотелиоциты и др.)
ü повреждают иммунорегуляторную и метаболическую функции организма
ü необходима супрессия излишнего выброса цитокинов, но не более!
Гиперпродукция таких провоспалительных цитокинов, как TNF-α и IL-1 приводит к повышению сосудистой проницаемости, гиперактивации лимфоцитов, формированию гиперкатаболизма. IL-8 способствует миграции гранулоцитов из сосудистого русла в интерстициальное пространство. Увеличение концентраций противовоспалительных цитокинов (IL-4, 10, растворимый рецептор к TNF, антагонист рецептора IL-1) приводит к развитию анергии по отношению к инфекции, или так называемого «иммунного паралича». Восстановление оптимального баланса между про - и противовоспалительными цитокинами, а также предотвращение персистирования высоких концентраций TNF-α и IL-6 являются той трудновыполнимой целью, которая должна быть достигнута в области коррекции цитокиновой сети.
В системе коагуляции необходимо добиться подавления тромбообразования и активировать фибринолиз. Параллельно уменьшаются процессы апоптоза в эндотелиальных клетках.
По механизму действия терапия может быть либо иммунозаместительной (замещение иммунодефицита), либо иммунокорригирующей (модуляция звеньев иммунитета – стимуляция или подавление).
Число препаратов, применяемых с целью иммунокоррекции сепсиса, клинических исследований и публикаций на эту тему в последние годы велико. Критический анализ показывает, что далеко не все препараты являются эффективными, а исследования – грамотно проведенными. В связи с этим важно сформулировать ряд критериев, которым должны отвечать препараты, используемые для иммунокоррекции:
1) доказанная эффективность
2) безопасность
3) целенаправленное (наличие мишени) действие
4) быстрота действия
5) дозозависимый эффект
6) четкие параметры контроля
Назначение любого препарата при сепсисе, когда больной (находящийся в тяжелом состоянии) получает целый ряд мощных лекарственных средств, должно иметь под собой четко аргументированные показания и свидетельства о его эффективности. Основным требованием является отсутствие серьезных побочных эффектов. Иммунокорригирующий препарат не может действовать сразу на все звенья иммунитета; его эффективность достигается за счет целенаправленного (точечного) действия на конкретную мишень в патогенезе септического процесса. Быстрота действия и дозозависимость эффекта – универсальные требования, предъявляемые к препаратам, применяемым в интенсивной терапии (где находится большинство септических больных). Ожидаемый эффект от проведенной терапии должен проявляться через несколько суток, а не через 2-3 недели после окончания лечения. Показателем эффективности проводимой терапии, кроме общеклинической оценки тяжести состояния (шкалы APACHE, SOFA и др.), служат изменения именно в том патогенетическом звене сепсиса, на которое направлено основное действие иммунокоррекции. Эти изменения должны выявляться при помощи доступных лабораторных методов исследований.
Возможные направления коррекции основных патофизиологических аспектов системного воспаления при сепсисе представлены в таблице 1:
Таблица 1
Возможные направления коррекции основных патофизиологических аспектов системного воспаления при сепсисе
Мишень
Фармакологический препарат
Механизм действия
Эндотоксин
Моноклональные антитела к эндотоксину
Опсонизация
Комплекс ЛПС – ЛПС-связывающий белок
Антитела к ЛПС
Снижение активации макрофагов, вызванной ЛПС
TNF
Моноклональные антитела к TNF, растворимый рецептор к TNF
Связывание и инактивация TNF
IL-1
Антагонист рецептора к IL-1
Конкурирование с рецептором к IL-1
Цитокины
Кортикостероиды, пентоксифиллин
Блокада синтеза цитокинов
Фактор активации тромбоцитов
Антагонист фактора активации тромбоцитов, ингибитор фосфолипазы А2, ацетилгидролаза фактора активации тромбоцитов
Конкуренция с рецептором к PAF, снижение уровня PAF и лейкотриенов
Тромбоксан
Кетоконазол
Ингибиция синтеза тромбоксана
NO
Ингибитор синтеза NO
Ингибиция синтеза NO
Свободные радикалы
N-ацетилцистеин, селен, витамины С и Е, каталаза, супероксиддисмутаза
Инактивация и снижение выброса свободных радикалов
Метаболиты арахидоновой кислоты
Индометацин, ибупрофен, антагонист лейкотриенового рецептора
Ингибиция цикло - и липооксигеназного пути, блокада простагландиновых рецепторов
Система коагуляции
Антитромбин III, активированный протеин С
Антикоагуляция, снижение активации тромбоцитов, снижение провоспалительных цитокинов, влияние на нейтрофилы
Цитокиновая сеть, гуморальный иммунитет
Интерферон-γ,
гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, иммуноглобулин
Восстановление дефицита антител, восстановление активности нейтрофилов, снижение концентрации провоспалительных цитокинов
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) относится к провоспалительным цитокинам и вызывает выход из костного мозга нейтрофилов с нормальной фагоцитарной активностью. Попытка усилить неспецифический иммунитет и эффективность антибиотиков за счет увеличения количества лейкоцитов при помощи рекомбинантного человеческого G-CSF (филграстим) взрослым пациентам не повлияло на 28-суточную летальность.
Связывание и нейтрализация компонентов клеточной стенки бактерий модулирует ответ организма на инфекцию. Использование моноклональных антител Е5 у 847 пациентов с грам-негативным сепсисом в 53 клиниках США продемонстрировало отсутствие влияния на летальность. Исследование, в котором применяли человеческие моноклональные антитела к общему антигену энтеробактерий также не выявило снижения летальности.
Пентоксифиллин ингибирует фосфодиэстеразу и увеличивает содержание внутриклеточного ц-АМФ. В результате снижается синтез цитокинов, особенно TNF-α. Европейское исследование, проведенное у 100 новорожденных детей, продемонстрировало снижение летальности в группе получавших пентоксифиллин 5 мг/кг/час, в течение 6 часов, 6 дней.
Кортикостероиды инактивируют ядерный фактор NF-κB путем активации его ингибитора и, таким образом, блокируют синтез TNF и NO-синтетазы; снижают активацию комплемента, ингибируют адгезию и агрегацию лейкоцитов. Исследования, посвященные использованию «малых» доз кортикостероидов (гидрокортизон – 300 мг/ сутки, в течение 5-10 дней), показали, что применение кортикостероидов позволяет уменьшить дозу вазопрессоров и добиться более ранней стабилизации гемодинамики у пациентов с септическим шоком.
Антагонист рецептора к IL-1 уменьшает лактат-ацидоз и степень гемодинамических нарушений, приводя к повышению выживаемости в моделях сепсиса у крыс. Исследование по применению рекомбинантного человеческого антагониста рецептора к IL-1, проведенное у 696 пациентов в 91 клинике США и Европы, не продемонстрировало снижения летальности, по сравнению с плацебо.
Агенты, препятствующие взаимодействию TNF-α с его рецепторами, приводят к снижению синтеза следующих медиаторов воспалительного каскада, таких как IL-1 и IL-6 и, гипотетически, должны приводить к увеличению выживаемости (за счет уменьшения патофизиологического повреждения тканей). В исследовании моноклональных мышиных антител к TNF-α, проведенном у 1879 пациентов в 105 клиниках США и Канады было показано отсутствие достоверных различий в 28-суточной летальности между пациентами, получавшими антитела и получавшими плацебо. Исследование, посвященное растворимому рецептору к TNF-α (р 55), было проведено у 498 пациентов в 44 клиниках США и Европы и также не выявило снижения летальности по сравнению с плацебо.
Фактор активации тромбоцитов (PAF) – фосфолипид, который продуцируют макрофаги, нейтрофилы, эндотелиальные клетки и тромбоциты. Усиливает действие цитокинов на эндотелий и вызывает гипотензию. Теоретически оправдано применение антагониста рецептора к PAF при тяжелом грам-негативном сепсисе. Клиническое испытание, проведенное по этому поводу у 600 пациентов, получавших антагонист рецептора к PAF в течение 4 дней, не продемонстрировало каких-либо изменений в летальности по сравнению с контрольной группой.
Продукты метаболизма арахидоновой кислоты, особенно простагландины и тромбоксаны, приводят к повреждению органов-мишеней в ходе развития системного воспалительного ответа. Ингибиторы циклооксигеназы – индометацин и ибупрофен способствуют подавлению синтеза этих компонентов воспалительного каскада и увеличению выживаемости животных. Применение ибупрофена у 455 септических больных позволило снизить уровни тромбоксана и простациклина; уменьшить гипертермию, тахикардию, лактат-ацидоз. Применение ибупрофена у этих пациентов не предотвращало развития септического шока и респираторного дистресс-синдрома, не влияло на выживаемость. Мета-анализ 18 клинических исследований по использованию нестероидных противовоспалительных препаратов в терапии сепсиса, включивший в себя 6429 пациентов, также продемонстрировал улучшение некоторых витальных показателей без значимых изменений в летальности.
Кетоконазол ингибирует синтез тромбоксана и может предотвращать развитие респираторного дистресс-синдрома у септических больных. Однако исследование, проведенное у 234 пациентов, не продемонстрировало влияния кетоконазола на параметры проводимой ИВЛ и летальность.
Применение при сепсисе антитромбина III преследует две цели: антикоагулянтное действие и противовоспалительный эффект. Противовоспалительное действие антитромбина достигается за счет снижения взаимодействия между лейкоцитами и эндотелием, уменьшения капиллярной проницаемости. Исследование, в котором 2314 пациентов с тяжелым сепсисом получали антитромбин III, не продемонстрировало снижения 28-суточной летальности.
Иммуноглобулины выполняют одну из ключевых функций в процессах воспаления, нейтрализуя возбудителей инфекции и являясь связующим звеном между различными типами клеток. Иммуноглобулины (в первую очередь классов M и G) осуществляют опсонизацию инфекционных агентов и облегчают их фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами. Повышают бактерицидную активность фагоцитов и способствуют комплемент-опосредованному лизису возбудителей. Увеличивают клиренс бактериальных экзо - и эндотоксинов. Снижают гиперсекрецию провоспалительных цитокинов (TNF, IL-1, IL-6), нейтрализуют активированные компоненты комплемента С3 b и C4b.
Результаты мета-анализа клинических исследований, проведенного Кохрейновской группой, показали, что использование внутривенного иммуноглобулина (содержит только Ig G) в качестве иммунозаместительной терапии тяжелого сепсиса и септического шока снижает летальность (относительный риск = 0,73). Еще более эффективным является применение обогащенного иммуноглобулина – препарат «пентаглобин», содержащего все важнейшие классы иммуноглобулинов: Ig G, Ig M, Ig A. Относительный риск снижается до 0,48 – уровень доказательности I. Этот факт свидетельствует о том, что обогащенный иммуноглобулин вдвое уменьшает летальность больных сепсисом. Наилучшие результаты были получены у пациентов с тяжелым сепсисом (APACHE II – 20-25 баллов) и в раннюю фазу септического шока («теплый шок») – уровень доказательности III. Обычный режим дозирования пентаглобина: 5 мл/кг массы тела в течение трех дней подряд, со скоростью 28 мл/час.
Обогащенный иммуноглобулин (пентаглобин) содержит: Ig G – 76%, Ig M – 12%, Ig A – 12%. Его более высокая, по сравнению с обычным иммуноглобулином, активность связана, прежде всего, с наличием Ig M. Ig M имеет пентамерную структуру и, по своим способностям к опсонизации, нейтрализации токсинов, активации и регулированию системы комплемента, в тысячи раз превосходит Ig G.
В клинических исследованиях доказана эффективность обогащенного иммуноглобулина при нейтропении, иммунологической анергии, неонатальном сепсисе, в предотвращении полинейропатии критических состояний.
Исследования по изучению новых препаратов, эффективных в моделях сепсиса на животных, внушают определенный оптимизм. Интерферон-γ способен восстанавливать экспрессию макрофагами HLA-DR и продукцию TNF-α.
Применение антител против активированного комплемента (С5а) снижает частоту бактеремии, предотвращает апоптоз и увеличивает выживаемость.
Использование антител к фактору, угнетающему миграцию макрофагов (ФУМ), защищает крыс от перитонита.
Окись азота (NO) – эндогенный вазодилятатор, синтезируемый NO-синтетазой из L-аргинина. Его гиперпродукция вызывает гипотензию и депрессию миокарда при септическом шоке, а применение ингибиторов (N-метил-L-аргинин) восстанавливает артериальное давление.
В процессе активации и дегрануляции нейтрофилов образуется большое количество свободных радикалов, вызывающих тканевое повреждение при системном воспалении. Изучаются возможности эндогенных антиоксидантов (каталазы и супероксиддисмутазы) нейтрализовать свободные радикалы при сепсисе.
В сводной таблице представлены результаты исследований эффективности иммунокоррегирующей терапии сепсиса (категории доказательств A, B, C):
Таблица 2
Результаты исследований эффективности иммунокорригирующей терапии сепсиса
Препарат
Результат исследования
Автор, дата
G-CSF (филграстим)
Не снижает 28-суточную летальность
Rott R. K, 2003
Антитела к эндотоксину (Е 5)
Не снижают летальность у пациентов без шока
Bone R. C, 1995
Антитела к общему эндотоксину энтеробактерий
Не снижают летальность
Albertson T. E, 2003
Пентоксифиллин
Снижение летальности – 100 новорожденных
Lauterbach R, 1999
Кортикостероиды
Используют «малые дозы». Стабилизация гемодинамики
Annane D, 2002; Keh D, 2003
Антагонист рецептора IL-1
Не снижает летальность
Opal S. M, 1997
Антитела к TNF-α
Не снижают 28-суточную летальность
Abraham E, 1997; 1998
Антагонист рецептора PAF
Не снижает летальность
Dhainaut J. F, 1998
Ингибиторы циклооксигеназы
Не снижают летальность
Zeni F, 1997
Антитромбин III
Не снижает летальность
Warren B. L, 2001
Кетоконазол
Не снижает летальность
The ARDS network, 2000
Иммуноглобулины (G + M)
Значительно снижают летальность
Alejandria M. M, 2002
Интерферон-γ
Антитела к С5а
Антитела к ФУМ
Ингибиторы NO
Антиоксиданты
Эффективны в экспериментальных моделях на животных
Hotchkiss R. S, 2003
Причины неудач иммунокорригирующей терапии сепсиса:
Ø трудности в выборе момента проведения, вида и продолжительности иммунокорригирующей терапии, ввиду большого количества разнонаправленных и одновременно происходящих изменений в иммунной системе
Ø высокая стабильность каждого из звеньев иммунитета по отношению к внешним воздействиям и коррекции
Ø наличие большого количества «обратных связей» в иммунной системе
Ø непосредственное и совместное участие в патогенезе сепсиса иммунной, нейро-эндокринной систем и системы коагуляции
Ø существенные различия между моделями сепсиса у животных и проводимыми клиническими испытаниями
Заключение
1. С целью иммунокоррекции сепсиса обоснованным является применение препарата “Пентглобин”, в дозе 5 мл/кг массы тела, со скоростью 28 мл/час, в течение 3 дней подряд (категория доказательств А).
2. В настоящее время, использование других иммунокорригирующих препаратов не имеет доказательств об эффективности и не должно осуществляться в рутинной практике.
3. Научные исследования, посвященные иммунокоррекции сепсиса, многочисленны и далеки от завершения.
4. Рассматривая вопрос об иммунокоррекции сепсиса необходимо придерживаться вышеизложенных критериев, которым должен соответствовать назначаемый препарат.
Литература.
1. Abraham E, Anzueto A, Gutierrez G, Tessler S, San Pedro G. et al. Double-blind randomized controlled trial of monoclonal antibody human tumor necrosis factor in treatment of septic shock. Lancet 1998; 351: 929-33.
2. Abraham E, Glauser M. P, Butler T, Gabrino J, Gelmont D. et al. p55 tumor necrosis factor receptor fusion protein in the treatment of patients with severe sepsis and septic shock. A randomized controlled mulcenter trial. JAMA 1997; 277: 1531-8.
3. Albertson T. E, Panacek E. A, MacArthur R. D, Johnson S. B. et al. Multicenter evaluation pf a human monoclonal antibody to Enterobacteriaceae common antigen in patients with Gram-negative sepsis. Crit Care Med 2003; 31: 419-27.
4. Alejandria M. M, Lansang M. A, Dans L. F, Mantaring J. B.V. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock (Cochrane review). The Cochrane Library 2002; issue 4. Oxford: Update Software.
5. Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert P. E, Fraciois B. et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288: 862-71.
6. Arndt P, Abraham E. Immunological therapy of sepsis: experimental therapies. Int Care Med 2001; 27: S104-115.
7. Arons M. M, Wheeler A. P, Bernard G. R, Christman B. W, Russell J. A. et al. Effects of ibuprofen on the physiology and survival of hypothermic sepsis. Crit Care Med 1999; 27: 699-707.
8. Bernard G. R, Wheeler A. P, Russell J. A, Schein R, Summer W. R. et al. The effects of ibuprofen on the physiology and survival of patients with sepsis. N Eng J Med 1997; 336: 912-8.
9. Bochud P. Y, Calandra T. Pathogenesis of sepsis: new concepts and implications for future treatment. BMJ 2003; 326:262-6.
10. Bone R. C, Balk R. A, Fein A. M, Perl T. M, Wenzel R. P. et al. A second large controlled clinical study of E5, a monoclonal antibody to endotoxin: results of a prospective, multicenter, randomized, controlled trial. Crit Care Med 1995; 23: .
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 |
