Роль половых гормонов в формировании и лечении артериальной гипертензии у женщин в пери - и постменопаузе

На правах рукописи

ВОЙЧЕНКО НАДЕЖДА АНАТОЛЬЕВНА

РОЛЬ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ В ФОРМИРОВАНИИ И ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ЖЕНЩИН В ПЕРИ - И

ПОСТМЕНОПАУЗЕ

14.01.01 - акушерство и гинекология

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2013

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный

медицинский Университет имени и Институте клинической кардиологии имени ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор, руководитель родильного отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика » Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

- доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. .

Ведущая организация: ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь имени академика » Министерства Обороны Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «____» _______________ 2013 года в «____» часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.03 Первого МГМУ им. , строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке Первого Московского государственного медицинского университета имени г. Москва, Нахимовский проспект,.

Автореферат разослан «_____» _________2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Климактерий, характеризующийся постепенным угасанием функции яичников, представляет неизменный интерес для исследователей и клиницистов. Помимо значительного снижения качества жизни, наблюдающегося в пери - и постменопаузе, изменение гормонального баланса в климактерии связано с повышением распространенности болезней, которые являются ведущей причиной смертности, а именно ССЗ [, 2007; , 2001].

Нарастающий дефицит женских половых гормонов, относительное повышение андрогенных влияний, увеличение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приводит к развитию инсулинорезистентности, висцерального ожирения, метаболических нарушений, дисфункции эндотелия и артериальной гипертонии (АГ). До наступления менопаузы АГ у женщин встречается реже, чем у мужчин. Переломным моментом в развитии АГ у женщин является перименопаузальный период, в котором частота гипертонии возрастает и впоследствии в постменопаузе начинает превышать аналогичный показатель у мужчин.

Артериальная гипертония относится к наиболее значимым факторам риска инфаркта миокарда и инсульта. Однако гормональные механизмы ее формирования в климактерическом периоде недостаточно изучены. В равной степени остается неразрешенным вопросом вероятность положительного или отрицательного влияния гормональной терапии на факторы кардиометаболического риска, в том числе на артериальную гипертонию.

Цель исследования

Оптимизировать тактику ведения женщин группы повышенного риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний в пери - и

постменопаузе.

Задачи исследования

1.  Оценить взаимосвязь гормонального дисбаланса в пери - и постменопаузе с обменными, психовегетативными параметрами и клинико-лабораторными показателями функции сосудистой стенки.

2.  Определить гормональные маркеры риска развития артериальной гипертензии у женщин в пери - и постменопаузе.

3.  Оценить влияние различных видов и режимов гормональной терапии в пери - и постменопаузе на состояние сердечно-сосудистой системы.

4.  Разработать дифференцированный подход к назначению различных видов гормональной терапии у женщин в пери - и постменопаузе, в зависимости от состояния сердечно-сосудистой системы.

Научная новизна работы

В результате проведенного исследования уточнены механизмы формирования АГ у женщин с гормональным дисбалансом в перименопаузе и в постменопаузе, определены гормональные маркеры, значимые в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, выявлена патофизиологическая взаимосвязь нарушений гормонального обмена и сосудистой дисфункции.

Уточнены условия назначения гормональной терапии (ГТ) в пери - и постменопаузе, предложены алгоритмы ведения женщин с риском заболеваний сердечно-сосудистой системы, или уже имеющейся патологией. Изучено влияние препаратов для ГТ на сердечно-сосудистую и вегетативную нервную систему, предложен дифференцированный подход к назначению различных видов ГТ у женщин в перименопаузе, в зависимости от состояния сердечно-сосудистой системы. Обоснованы принципы индивидуального подбора ГТ у женщин групп риска по сердечно-сосудистым заболеваниям. Продемонстрирована эффективность комбинированной гормональной терапии с дроспиреноном, прогестином с антиминералокортикоидной активностью, в предотвращении риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработан алгоритм совместного наблюдения женщин гинекологом и кардиологом и обозначена роль гинеколога в выявлении факторов кардио-метаболического риска. Предложены клинико-лабораторные критерии оценки эндокринно-метаболических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. Обоснована целесообразность профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин группы риска с использованием заместительной гормональной терапии (ЗГТ), в состав которой входит дроспиренон. Продемонстрирована возможность кардиоваскулярной профилактики с помощью применения комбинированной оральной контрацепции (КОК), содержащей дроспиренон, у женщин в пременопаузе, нуждающихся в предохранении от беременности. Разработаны оптимальные режимы применения ГТ с позиций благоприятного соотношения пользы и риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Положения, выносимые на защиту

1.  Клинические и лабораторные менопаузальные симптомы прогрессируют в ассоциации с маркерами кардиометаболического риска при усугублении эстрогенного дефицита и нарастании относительного андрогенного избытка.

2.  Применение гормональной терапии в пери - и постменопаузе с использованием в ее составе прогестинов с благоприятным метаболическим профилем позволяет снизить кардиометаболический риск у женщин.

3.  Применение комбинированных гормональных лекарственных средств, содержащих дроспиренон, в пери - и постменопаузе не только улучшает качество жизни, но и снижает кардиометаболический риск, что позволяет рассматривать этот метод лечения климактерических расстройств, как способ первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин.

Реализация полученных результатов

Результаты исследования внедрены в практическую работу ГКБ №72 г. Москвы; клиники акушерства и гинекологии им. , кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета №1 Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени ; НИИ кардиологии им. ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ, отдел системных гипертензий; Отдела патологии вегетативной нервной системы НИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Представлены в лекционном курсе по гинекологической эндокринологии кафедры акушерства и гинекологии Российской медицинской академии последипломного образования.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. Минздравсоцразвития России и научных сотрудников отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ от 01.01.2001г., протокол №5. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, отражающих ее основное содержание. Из них 10 в изданиях, рекомендованных ВАК министерства образования и науки РФ, 4 статьи в зарубежных изданиях. Основные положения работы доложены на 8 конгрессе European Society of Gynecology (Рим, 2009), II Научно-практической конференции «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней. Лечение вегетативных расстройств» (Москва, 2009), на выступлениях в рамках проекта «Женское сердце» (Всероссийская образовательная акция “Здоровые сердца”; 14th World Congress of Gynecological Endocrinology (Флоренция, 2010), Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика − новые горизонты» (Москва 2010), 21st Scientific Meeting of the European Society of Hypertension (Милан, 2011), Объединенной научно-практическая конференция "Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2011" и "Неинфекционные заболевания и здоровье населения России" (Москва, 2011), 13th World Congress on Menopause (Рим, 2011), World Congress of Cardiology (Дубаи, 2012), 15th World Congress of Gynecological Endocrinology (Флоренция, 2012), XIII Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012);

Личное участие автора в выполнении работы

Автор самостоятельно сформировала и в процессе работы корректировала направление и дизайн исследования, проводила отбор пациентов в соответствии с критериями включения и исключения. Автор выполняла весь объем обследования больных, назначала лечение и проводила наблюдение больных. Сбор результатов исследования, их анализ, представление и внедрение в практику полностью выполнены автором.

Структура и объем диссертации

Диссертация выполнена на 192 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 201 источник (21 отечественных и 180 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 46 таблицами и 53 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных, объем и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский Университет им. ; в отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ, в период с 2008 по 2011 год.

В окончательную выборку было включено 178 женщин в возрасте от 43 до 55 лет (средний возраст 49,6+5,63 года). Критерии включения: возраст от 40 до 60 лет; дефицит эстрогенов, подтвержденный повышением уровня ФСГ более 30 мМЕ/л; для женщин в пременопаузе потребность в контрацепции; для женщин в постменопаузе наличие жалоб, обусловленных дефицитом эстрогенов; согласие на применение ЗГТ или контрацепции. Критерии исключения: противопоказания к использованию комбинированной эстроген-гестагенной терапии; применение гормональных препаратов в течение 6-ти месяцев до включения в исследование.

Всем женщинам после включения в исследование было проведено обследование с применением перечисленных ниже методов. После обследования пациенты были разделены на 4 группы (рис.1). Группа I: 64 женщины в пременопаузе (средний возраст 45,2+2,9 года), получившие рекомендации по приему КОК с дроспиреноном. Группа Ia: 46 женщин (средний возраст 44,1+1,9 года), не получавшие гормонотерапии. Группа II: 43 женщины в постменопаузе (средний возраст 50,6+5,6 года), которым была назначена ЗГТ низкдозированным монофазным препаратом с дроспиреноном. Группа IIа: 25 пациенток (средний возраст 52,6+3,01 года) лечения не получали. Длительность терапии в основных группах составила 12 месяцев.

Исследование выполнялось при первичном обследовании, а также через 6 и 12 месяцев наблюдения. В процессе опроса проводилось анкетирование с использованием следующих тестов:

·  Модифицированный менопаузальный индекс.

·  Тест Спилбергера.

·  Тест Бека (оценка выраженности депрессивных расстройств).

·  Вопросник для выявления признаков вегетативных изменений.

Всем пациентам перед включением в исследование проводилось общеклиническое обследование, включавшее общий осмотр, оценку антропометрических данных, гинекологическое исследование.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Клинические методы исследования включали общеклинические лабораторные исследования, в том числе, клинический анализ крови, гемостазиограмму (забор венозной крови производился натощак из локтевой вены с 9 до 10 часов утра после двенадцатичасового голодания).

Биохимический анализ крови, показатели липид-транспортной системы, углеводного обмена, уровни мочевины, креатинина и активность трансаминаз определяли в лаборатории клинической биохимии (руководитель д. м.н., профессор ). Содержание ОХС и ТГ (в сыворотке крови) и ЛПВП (в супернатанте после преципитации других классов липопротеидов смесью фосфовольфрамовой кислоты и хлористого магния) определяли ферментативным колориметрическим методом с помощью наборов фирмы “DIASYS” (Германия) на биохимическом автоанализаторе “EXPRESS PLUS” (фирма “CHIRON/Diagnostics”, Великобритания). Результаты выражали в ммоль/л.

Гормональный статус оценивали на основании определения в плазме крови концентрации ФСГ (МЕ/л), тестостерона (нмоль/л), прогестерона (нмоль/л), эстрадиола (Э2) (пмоль/л). Исследование проводили при помощи автоматизированной иммунохемилюминесцентной системы Advia Centaur. За нормативные значения принимали диапазон норм гормонов используемых тест систем. Забор периферической крови для определения уровня гормонов проводился у женщин в пременопаузе на 2-4 день от начала менструации или маточного кровотечения. Исследования выполнились в диагностическом отделении клиники акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. МЗ РФ (зав. лабораторией - к. м.н. ).

Инструментальные методы

Исследование сердечно-сосудистой системы – офисное измерение АД, амбулаторное измерение АД (суточное мониторирование), ЭКГ, ультразвуковое исследование сонных артерий, проводились в отделе Системных гипертензий Института клинической кардиологии им. ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводили при помощи приборов Logiq 500 PRO «General Electic», США c использованием абдоминального и влагалищного конвексных датчиков с частотой 3,5 и 7,5 МГц соответственно. При УЗИ определяли три размера матки, величину М-эхо и его структуру. Определяли 3 размера яичников, состояние фолликулярного аппарата. Выявляли наличие патологических образований, их размеры, расположение.

Ультразвуковое исследование сонных артерий выполнялось в положении больного лежа на аппарате Philips iU-22 (9МГц) при незначительном отклонении головы пациентки в противоположную сторону. Измерения проводились в В-режиме в продольном сечении по задней стенке артерии на расстоянии от 1,0 - 1,5 см проксимальнее бифуркации общей сонной артерии (ОСА). Зона интереса в В-режиме увеличивалась до получения изображения сосуда в минимальном формате, примерно 2х2 см. Фокусировка динамического усиления по глубине сканирования устанавливалась на уровне задней стенки. Синхронизированные с R-зубцом ЭКГ изображения записывалось в базу данных рабочей станции Multi Vox для последующих расчетов. Обработка изображения проводилась на рабочей станции с применением программы полуавтоматического расчета средней толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) в дистальном сегменте правой и левой общих сонных артерий (ОСА). Оптимальным считалось изображение, при котором отчетливо визуализировалась 2-х слойная структура как передней, так и задней стенки артерии. Измерения проводились трижды в одном сердечном цикле. При анализе учитывались следующие границы нормальной величины ТИМ в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии по каротидному ультразвуку от 2008 г.: Для женщин до 45 лет – 0,7 мм, от 45 до 60 лет – 0,8 мм, старше 60 лет – 0,9 мм.

Пробы на вегетативное обеспечение (спектральный анализ вариабельности сердечного ритма) проводились в отделе патологии вегетативной нервной системы НИЦ МГМУ им. , сотрудником отдела, к. м.н., Акарачковой Еленой Сергеевной.

Метод лечебного вмешательства

Терапия в I группе проводилась комбинированным контрацептивным препаратом, содержащим этинилэстрадиол 20 мкг и дроспиренон 3 мг в 24 таблетках и плацебо в 4 таблетках, прием непрерывный. Терапия во II группе проводилась комбинированным препаратом для ЗГТ, содержащим 1 мг 17b-эстрадиола и 2мг дроспиренона (ДРСП), прием непрерывный. Курс проводимой терапии в обеих группах составил 12 месяцев.

Статистическая обработка данных

Статистический анализ проводился в пакете прикладных программ «Stat Soft Ins.» (США) Statistica 6,0 для Microsoft Windows. Все показатели проверяли на соответствие нормальному распределению. Использовали параметрический t-критерий Стьюдента. Сравнение групп по количественным и порядковым признакам проводилось непараметрическим методом с использованием критерия Манна-Уитни. Сравнение результатов лечения внутри групп проводилось с использованием критерия Вилкоксона. Доверительной считалась разница значений при р<0,05 (95% уровень значимости). Для изучения связи между показателями использовался корреляционный анализ методом Спирмена с определением коэффициента корреляции (r) и установлением его значимости по критерию t с 95% уровнем надежности (р<0,05).

Результаты исследования и их обсуждение

В окончательную выборку было включено 178 пациенток. Группы лечения и контроля были сравнимы по основным демографическим, антропометрическим показателям и другим исходным характеристикам, оцениваемым в процессе исследования.

Анализ симптомокомплексов менопаузальных нарушений показал следующие результаты (табл. 1).

Таблица 1.

Характеристика жалоб в исследуемых группах исходно (средний балл)

*p<0,05 статистически значимые различия от I группы

** p<0,05 статистически значимые различия от Iа группы

У женщин в постменопаузе психоэмоциональные симптомы климактерического синдрома наблюдались чаще и были в большей степени выражены, чем у женщин пременопаузального возраста, что соответствует данным литературы (Leiblum S. R.,2006). При оценке психологического статуса мы выявили, что в исследуемых группах большая часть пациенток имеет депрессивные расстройства различной степени выраженности.

Наличие депрессивных расстройств в период пери - и постменопаузы можно объяснить как прямым эффектом состояния гипоэстрогении, вследствие недостаточного эстрогенного влияния на структуры ЦНС, так и выраженностью вазомоторных симптомов (Bromberger J. T, Meyer P. M, 2001); Балльная характеристика качества сна показала наличие исходной инсомнии (количество баллов менее 18) у пациенток всех групп. Средний балл (10,2+0,4), характеризующий гипервентиляционные нарушения оказался выше нормы в пременопаузе, и значительно выше (20+0,4) в постменопаузе (норма - 0 баллов). Наличие гипервентиляционного синдрома (ГВС) во всех группах было обусловлено состоянием гипоэстрогении, что подтверждает прямая корреляция между уровнем ФСГ и средним баллом ГВС (рис. 2).

Рис. 2. Корреляция между уровнем ФСГ и выраженностью ГВС.

Полученные данные соответствуют представлениям о негативном влиянии нарастающего эстрогенного дефицита на психовегетативную регуляцию, нарушения которой могут обусловливать неблагоприятные последствия со стороны сердечно-сосудистой системы (Atsma F., Bartelink M., Grobbe D., 2006). Нами выявлена умеренная прямая зависимость между вегетативной дисфункцией и повышением АД (r=0,4). Вместе с тем, гормональный дисбаланс увеличивает кардиоваскулярные риски путем непосредственного влияния на сосудистый тонус и метаболизм (Kannel W. B. et al., 2006), что можно предположить, учитывая прямую зависимость повышения АД от длительности менопаузы (r=0,3), более выраженную, чем зависимость повышения АД от возраста женщины (r=0,28). При проведении корреляционного анализа в группах, была выявлена положительная зависимость между уровнем тестостерона и ИМТ (r=0,39) (рис. 3), что демонстрирует значимость относительной гиперандрогении в постменопаузе для формирования метаболических расстройств (Mendelsohn M. E., 2005).

Рис. 3. Корреляция между уровнем тестостерона и ИМТ.

В ходе работы нами было проведено исследование толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТИМ ОСА). Увеличение ТИМ ОСА, которое считается одним из важных показателей поражения органов-мишеней при АГ, индикатором атеросклероза и предиктором сердечно-сосудистых заболеваний (Lokkegaard E., Jovanovic Z., 2006) было выявлено у%) пациенток в пременопаузе, и у%) в постменопаузе. В пременопаузе утолщение ТИМ ОСА наблюдалось у пациенток с АГ, гиперхолестеринемией, метаболическим синдромом. У женщин до 45 лет без изменений липид-транспортной системы, с нормальными показателями АД, мы не определили патологического повышения значений величины ТИМ.

При анализе факторов, влияющих на состояние стенки артерий, было отмечено достоверное увеличение ТИМ у лиц старше 50 лет, по сравнению с пациентами моложе 50 лет (р<0,05), выявлена умеренная прямая взаимосвязь между ОТ и ТИМ (r=0,32), уровнем ТГ и ТИМ (r=0,36) длительностью АГ и ТИМ (r=0,4), сильная прямая корреляция величины ТИМ с уровнем САД (r=0,61), ОХС (r=0,7), возрастом (r=0,7). Несмотря на отсутствие прямых взаимосвязей между состоянием сосудистой стенки и гормональным статусом, очевидно непрямое влияние гормонального дисбаланса: эстрогенный дефицит приводит к повышению АД, а относительный избыток тестостерона – к накоплению висцерального жира.

В процессе выполнения II этапа исследования мы наблюдали значительную редукцию жалоб пациенток на фоне применения ГТ (табл. 2).

Приливы жара и сухость во влагалище регрессировали уже через 6 месяцев проводимого лечения, а через 12 месяцев составили 0%. Общий средний балл ММИ в I группе снизился от 29,5+1,7 до 3,8+0,3 (р<0,05), тогда как в контрольное группе повысился от 31,8+0,5 до 35,8+0,8 (р<0,05) за 12 месяцев наблюдения. Во II группе ММИ снизился от 36,7+0,2 до 6,0+0,3 (р<0,05), а в группе контроля увеличился от 37,2+0,2, до 49,0 (р<0,05). Степень выраженности нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных симптомов на фоне приема гормональных препаратов значительно уменьшилась. Это соответствует имеющимся в литературе данным о положительном влиянии эстроген-содержащей терапии на все симптомы климактерического синдрома (, ,2006).

Таблица 2.

Оценка жалоб пациенток в пре - и постменопаузе на фоне терапии (ММИ, средний балл)

*-p<0,001 на фоне терапии по сравнению с исходными данными

На фоне терапии значительно улучшалось качество сна. Через 12 месяцев приема КОК в I группе средний балл составил 22,2+3,76, что соответствует отсутствию нарушений сна, тогда как в контроле он сохранился на исходном уровне 15+5,7 (р<0,05). Во II группе наблюдалась та же тенденция: средний балл составил 24,2+3,82 и 17,4+5,8, соответственно, через 12 месяцев лечения/наблюдения (р<0,05).

Через 12 месяцев комбинированной гормональной терапии уменьшилась выраженность депрессивных расстройств. Средний балл составил в I группе 13,3+0,12 (р<0,05) (мягкая степень), во II группе 14,9+0,03 (р<0,05) (умеренная степень). В группах контроля Iа, IIа, степень выраженности депрессивных расстройств практически не изменилась.

Известно, что возникновение абдоминального типа ожирения ассоциировано с наступлением менопаузы (Guthrie J. R., 2004), снижение эстрогенпродуцирующей функции яичников способствует развитию менопаузального МС (Lin J. W., 2010). В нашем исследовании мы провели мониторинг веса и ИМТ пациенток на фоне и без приема ГТ. По нашим данным, в результате приема ЗГТ комбинацией 17 В эстрадиол/дроспиренон женщинами с избыточным весом, страдающих КС, была отмечена положительная тенденция к снижению массы тела, преимущественно за счет висцерального жира, в результате чего, через 6 месяцев терапии мы констатировали достоверное уменьшение ОТ (p<0,05). В результате ЗГТ комбинацией эстрадиол/дроспиренон у пациенток в менопаузе, снижение массы тела при исходно повышенных показателях метаболизма оказалось, в среднем, 3,3 кг (4,5%) к концу года наблюдения. В группе контроля вес в среднем увеличился на 3,2 кг (4,2%) за 12 месяцев. Использование эстроген-гестагенной терапии в пременопаузе не ассоциировалось с прибавкой массы тела в течение 6 месяцев терапии. Более того, при дальнейшем наблюдении за женщинами, мы отметили незначительное уменьшение среднего показателя массы тела в пределах 2-3 кг в течение 12 месяцев терапии (рис. 4). В то же время, наблюдая за женщинами того же возраста, не использующими гормональную терапию (n=46), мы отметили прибавку массы тела в пределах 4,5 кг.

Рис. 4. Динамика ИМТ (кг/м2) в пременопаузе.

Анализ динамики АД показал, что на фоне ГТ существенно уменьшилось количество женщин с проявлениями АГ (p<0,05). Схожие результаты получены и в других исследованиях комбинации эстрадиола с ДРСП (Archer D. F., 2005). Результаты офисного измерения АД показали достижение целевого уровня АД (менее 140/90 мм. рт. ст.) у 67,2% пациенток. В группе контроля снижения уровня АД не наблюдалось. Мониторинг АД показал нормализацию показателей АД через 12 месяцев терапии у 67,2% женщин (исходно нормальный уровень АД наблюдался у 41%) группы I. Во II исследуемой группе нормализация показателей АД через 12 месяцев терапии наблюдалась у 64,4% женщин (исходно у 39,9%).

Рис. 5. Корреляционный анализ уровня ДАД и применением ГТ.

При изучении влияния гормональной терапии на уровень САД установлена явная положительная динамика в основной группе (табл. 3). В группе контроля отмечалось достоверное повышение клинического САД.

Таблица 3.

Показатели САД в исследуемых группах

*- достоверность отличий показателя после лечения при р<0,05.

При анализе показателей ДАД в группе I в течение 12 месяцев наблюдения, отмечено снижение уровня ДАД в среднем на 3,8 мм рт. ст. (рис 5). При анализе среднего уровня ДАД в группе II, отмечено достоверное его снижение в среднем на 5 мм рт. ст., что составило 6,42%. В литературе также имеются данные о положительном эффекте ГТ на уровень АД (Mueck A. O., 2008). В Iа группе мониторинг ДАД продемонстрировал тенденцию к увеличению его уровня в течение года (с 75,7±12,2 мм. рт. ст. до 79,3±12,5 мм. рт. ст.). В группе IIа, средние показатели ДАД возросли на 3 мм рт. ст., что составило 3,61% (p<0,05).

Мы также оценили влияние гормональной терапии на липидный спектр крови наших пациенток. У женщин, принимавших ЗГТ, отмечалось значимое улучшение показателей липидного обмена в виде снижения уровня ОХС, ЛПНП (табл. 4). К 12 месяцу терапии мы отметили стабилизацию уровней ОХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, выразившуюся в отсутствии отрицательной динамики колебаний как средних, так и индивидуальных показателей. Между тем, тенденция к снижению уровня ТГ сохранялась, хотя и не приводила к достоверному снижению.

Таблица 4.

Динамика показателей липидного профиля в постменопаузе на фоне ЗГТ

* - достоверность отличий показателя при р<0,05

** - достоверность отличий показателя при р<0,0001

КА на фоне приема ЗГТ уменьшился на 0,5 единиц, в группе контроля возрос на 1,7 (р<0,05). Достоверное снижение уровня общего холестерина, ХС ЛПНП, ТГ, КА, во II группе, характеризовал комплекс положительных изменений метаболизма в данной группе больных. Обращает на себя внимание факт, что у женщин с метаболическим синдромом указанные изменения были более выражены; очевидно, это зависело от большей степени редукции массы тела в данной группе пациентов. Положительное влияние комбинации 17В эстрадиол/дроспиренон на параметры обмена веществ, особенно явно определялось при сравнении с соответствующими показателями женщин, не получающих ЗГТ. В пременопаузе, на фоне применения ГТ, отмечено достоверное снижение уровня ЛПНП и ОХС. Уровень ЛПВП возрос, КА снизился на 1,03 через год терапии.

Через 12 месяцев непрерывной ГТ в пременопаузе, показатель ТИМ ОСА не изменился. В постменопаузе, через 12 месяцев непрерывной терапии комбинацией 17β-эстрадиол/ дроспиренон, мы наблюдали уменьшение комплекса ТИМ ОСА на 0,04мм (р<0,05). В группе контроля ТИМ ОСА не изменилась.

Таким образом, комбинированная гормональная терапия с дроспиреноном оказывала положительное влияние на сердечно-сосудистую систему у женщин с климактерическим синдромом.

ВЫВОДЫ

1.  Возрастное снижение эстрогенпродуцирующей функции яичников прямо влияет на появление и усугубление клинических маркеров кардиометаболического риска: артериальная гипертензия, приливы жара, вегетативная дистония, прибавка в весе. Выявлена прямая корреляция между возрастом и увеличением уровня АД (r=0,29); между длительностью менопаузы и вегетативной дисфункцией (r=0,3).

2.  Нарастание эстрогенного дефицита прямо или опосредованно взаимосвязано с суррогатными маркерами кардиометаболического риска у женщин: увеличение окружности талии и индекса массы тела; уровень ХС ЛПНП; триглицериды; показатель ТИМ сонных артерий.

3.  Снижение уровня прогестерона (0,06 мкг/л) при нормальном уровне эстрадиола (80 пг/мл) у женщин в перименопаузе является фактором, провоцирующим повышение САД и ДАД, а также симпатического тонуса вегетативной нервной системы. Уровень ФСГ имеет прямую корреляцию с уровнем триглицеридов (r=-0,4) и уровнем вегетативной дисфункции (r=-0,5), прямую корреляцию с уровнем ЛПВП (r=0,38). У пациенток в постменопаузе риск развития метаболических нарушений (повышение индекса атерогенности) коррелирует с уровнем свободной фракции тестостерона (r=0,48).

4.  Использование комбинаций этинилэстрадиол/дроспиренон в пременопаузе и 17b-эстрадиол/дроспиренон в постменопаузе, приводит к достоверной редукции частоты и выраженности клинических маркеров кардиометаболического риска: артериальная гипертензия (снижение АГ I ст на 12% в пременопаузе; снижение АГ I ст на 5,7%, АГ II ст на 1,9% в постменопаузе). Нормальный уровень АД составил 64,4 % в постменопаузе; снижение ТИМ ОСА на 0,03 мм в пременопаузе, на 0,09 мм в постменопаузе; снижение веса (4,3+1,1кг в пременопаузе;

3,5+1,3кг в постменопаузе); ОТ уменьшилась в среднем на 6,5+1,3 см в пременопаузе, на 5,3+1,4 см в постменопаузе; ИМТ уменьшился на 0,43 кг/м2 в пременопаузе, на 7 кг/м2 (6,22%) (р<0,05).

5.  Через 12 месяцев непрерывного использования комбинации этинилэстрадиол/дроспиренон в пременопаузе и 17b-эстрадиол/дроспиренон в постменопаузе, приводит к достоверному улучшению таких показателей как: САД (11,6% в постменопаузе и 1,22% в пременопаузе), ДАД (6,42% в постменопаузе и 12,2% в пременопаузе); комплекса ТИМ ОСА; вегетативной дистонии. Непрерывный режим использования комбинации этинилэстрадиол/дроспиренон приводит к достоверному снижению уровня АД в пременопаузе (р<0,01).

На фоне данного вида терапии отмечено достоверное снижение атерогенного профиля липидов (уровней ОХС, ХС ЛПНП, КА (р<0,05), ТГ (р<0,0001)), как у женщин с нормальными показателями метаболизма, так и с наличием МС.

6.  Исследуемые препараты для контрацепции (микродозированный КОК с дроспиреноном в режиме 24+4) и ЗГТ (17β-эстрадиол 1 мг /дроспиренон 2 мг) оказывают благоприятное действие на сердечно-сосудистую систему, снижая кардиометаболические риски.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.  При ведении женщин в менопаузальном переходе и в постменопаузе целесообразен междисциплинарный подход с проведением обследования у гинеколога и кардиолога.

2.  Для лечения психовегетативных жалоб у женщин группы высокого кардиометаболического риска в постменопаузе предпочтительно использование комбинации 17b эстрадиол/дроспиренон, обеспечивающей, помимо лечебного эффекта в отношении климактерических расстройств, профилактический эффект в отношении сердечно-сосудистых заболеваний.

3.  Учитывая особенности фармакологического профиля дроспиренона, его назначение в составе комбинированных препаратов можно оправдать не только необходимостью защиты эндометрия при интактной матке, но и целесообразностью сердечно-сосудистой профилактики. Следовательно, комбинированные препараты с дроспиреноном могут назначаться и пациенткам, перенесшим гистерэктомию, если они входят в группу высокого кардиометаболического риска.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.  , , / Влияние ЗГТ на вегетативную регуляцию cердечно-сосудистой системы у женщин в пери - и постменопаузе // Сборник тезисов II Научно-практической конференции «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней. Лечение вегетативных расстройств» 2-3 ноября 2009 г. – Москва. – С. 30.

2.  , , / Менопаузальный метаболический синдром // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии 2010; № 2: 14-19.

3.  , , / Основные принципы ведения женщин в перименопаузе // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии 2010; №2: 20-25.

4.  , , / Женский вопрос в кардиологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика – 2010. – Т. 9, №4. – С. 71-80.

5.  , , / Фитоэстрогены в лечении и профилактике менопаузальных расстройств // Медицинский совет – 2010. – № 3. – С. 42-46.

6.  , , / Оценка эффективности фитоэстрогенов в лечении климактерического синдрома // Акушерство и гинекология – 2010. – №6. – С. 130-134.

7.  , , / Влияние ЗГТ на сердечно-сосудистую систему и ее вегетативную регуляцию // Тезисы Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты» 29 марта - 2 апреля 2010 г. – Москва. – С. 69-70.

8.  , , / Влияние ЗГТ на сердечно-сосудистую систему и ее вегетативную регуляцию // Тезисы Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты» 29 марта - 2 апреля 2010 г. – Москва. – С. 69-70.

9.  , , / Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе // Объединенная научно-практическая конференция "Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2011" и "Неинфекционные заболевания и здоровье населения России". Сборник тезисов 21-22 апреля 2011г – Москва. – Кардиоваскулярная терапия и профилактика – 2011. – Т.10, №4. – Прил 1. – С. 82. (IV-32).

10.  , , / Гормональная терапия в постменопаузе // Вестник Ивановской медицинской академии 2011; №16: 36-37.

11.  , , / Менопаузальный метаболический синдром и заместительная гормональная терапия // Акушерство и гинекология – 2011.– №2. – С. 24-31.

12.  , , / Основные принципы ведения женщин в пременопаузе // Российский кардиологический журнал – 2011. – №6. – С. 98-104.

13.  , , / Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в пери - и постменопаузе // Кардиоваскулярная терапия и профилактика – 2011. – Т.10, №3. – С. 123-130.

14.  , , / Применение гормональной терапии, содержащей низкодозированный эстроген и дроспиренон, у женщин в пременопаузе и ранней постменопаузе // Эффективная фармакотерапия. Кардиология и ангиология – 2011.– №4. – С. 30-40.

15.  , , / Проблемы «женской» кардиологии // Медицинский алфавит. Больница - все для ЛПУ. – 2012. – №1. – С. 36-44.

16.  , , Вой ченко Н. А., , / Кардиометаболический риск у женщин в пери - и постменопаузе // Consilium medicum№6.- С. 5-11.

17.  , , / Со временная комбинированная гормональная терапия у женщин в ранней постменопаузе // Кардиоваскулярная терапия и профилактика – 2012. – Т.11, №4. – С. 42-51.

18.  , , / Оценка влияния гормональной терапии на состояние сердечно-сосудистой системы у женщин с учетом особенностей гормонального профиля // Научно-практическая конференция «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2012» 7 - 8 июня 2012 года - Барнаул. – Приложение к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика". Специальный выпуск. – 11 (май), 2012. – С.60 (№ 000).

19.  , , / Гормонотерапия в постменопаузе влияние на сердечно-сосудистую систему // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов. «Интеграция знаний в кардиологии». Материалы конгресса 3-5 октября 2012 г. - Москва. - С. 248-249 (№ 000).

20.  Kuznetsova I. V., Mychka V. B., Voichenko N. A., Kirillova M. Y., Akarazkova E. S., Uspenskaya J. B., Тripoten M. I., Balakhonova T. V. Cardiovascular diseases prevention in postmenopausal women // Menopause. State of the art. Italia. Selected papers. - P. 352-353.

21.  Kuznetsova I. V., Mychka V. B., Akarazkova E. S., Uspenskaya J. B., Voichenko N. A., Kirillova M. Y. / The influence of the hormonal replacement therapy on cardiovascular and vegetative nervous system in women in peri - and postmenopause // Abstract book of the 8 congress of the European Society of Gynecology. Roma. Italia. 10-13 Septembre - 2009. - Р. 96.

22.  Kuznetsova I. V., Mychka V. B., Akarazkova E. S., Uspenskaya J. B., Voichenko N. A., Kirillova M. Y. / The influence of the hormonal replacement therapy on cardiovascular and vegetative nervous system in women in peri - and postmenopause // Giornale Italiano di Ostetricia e GinecologiaVol. XXXI n. 6/7 - Suppl. AL – P. 96-97.

23.  Voichenko N. A., Kuznetsova I. V., Mychka V. B., Akarazkova E. S., Uspenskaya J. B., Kirillova M. Y / Treatment of menopausal disorders // Abstract Disk of the 14-th World Congress of Gynecological Endocrinology. Firenze. Italia. 4-7 March№ 000.

24.  Kuznetsova I. V., Mychka V. B., Voichenko N. A., Kirillova M. Y., Akarazkova E. S., Uspenskaya J. B. / Hormonal replacement therapy in menopausal women with overweight and normal weight // Book of abstracts of the 13th World Congress on Menopause. Rome. Italia. 8–11 June 2011. ClimactericVol. 14 - Suppl. 1 - P. 4 (Abstract 231).

25.  Mychka V. B., Kuznetsova I. V., Kirillova M. Yu., Voichenko N. A. / The effect of hormonal therapy on cardiovascular system in women considering the hormonal profile // The World Congress of Cardiology. Dubai. United Arab Emirates. 18-21 April. - CirculationVol. 125, No 19. - P. e169 (Abstract P765).

26.  Mychka V. B., Kuznetsova I. V., Yureneva S. V., Voichenko N. A., Kirillova M. Y., Akarazkova E. S., Uspenskaya J. B. / Hormonal Replacing Therapy in Women with Menopausal Symptoms and Evaluation of the Effects on Cardiovascular System // Abstract Disk of the 15th World Congress of Gynecological Endocrinology. Florence. Italia. 7-10 March№P313.

27.  Mychka V. B., Kuznetsova I. V., Yureneva S. V., Voichenko N. A., Kirillova M. Y., Akarazkova E. S., Uspenskaya J. B. / Hormonal Replacing Therapy in Women with Menopausal Symptoms and Evaluation of the Effects on Cardiovascular System // Proceedings volume «Gynecological Endocrinology 2012»Vol. XXXIV, №1. - P. 257-259.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертензия

АД – артериальное давление

ДАД – диастолическое артериальное давление

ДРСП – дроспиренон

ЗГТ – заместительная гормональная терапия

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИМТ – индекс массы тела

КОК – комбинированный оральный контрацептив

КС – климактерический синдром

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

МС – метаболический синдром

ОТ – окружность талии

ОХС − общий холестерин сыворотки

ОСА – общая сонная артерия

САД – систолическое артериальное давление

СМАД – суточное мониторирование артериального давления

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ТИМ – толщина комплекса интима-медиа

ТГ – триглицериды

ФСГ – фолликулостимулирующий гормон.

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиограмма