Механизмы анксиолитического и антидепрессантного действия тенотена (Экспериментальное исследование) (стр. 5 )

Снижение уровня серотонина наблюдается при депрессии [Davis, J.M. et al, 2000; Delgado, P.M. et al., 2000; Prakash, H.M. et al., 2000], а основные группы антидепрессантов (трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы, ингибиторы обратного захвата серотонина) повышают либо уровень серотонина в синаптической щели, либо внутриклеточный ответ на связывание серотонина с рецепторами. Таким образом, способность тенотена аллостерически регулировать активность агонистов серотониновых рецепторов является одним из основных механизмов антидепрессантного действия этого препарата.

Рисунок 8. Влияние 5-ОТФ и кетансерина на анксиолитический эффект тенотена в конфликтной ситуации по Vogel (А) и антидепрессантный эффект тенотена в тесте вынужденного плавания по Nomura (Б), M±m. * - отличия от контрольной группы достоверны при p<0,05; # - отличия от группы тенотен достоверно при p<0,05

Радиолигандный анализ связывания ([3H](+)пентазацина с σ1-рецептором и [3H]MDL 105,519 с глициновым сайтом NMDA-рецептора показал, что в присутствии тенотена значительно снижалось число мест связывания. Известно, что антагонисты σ1-рецепторов обладают антистрессорными эффектами [Matheson, G.K. et al., 1991], а антидепрессанты из различных химических групп, например, атипичный антидепрессант иприндол, ингибитор МАО клоргилин и ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС) ингибируют связывание селективных радиолигандов σ1-рецепторов в гомогенатах мозга мышей и крыс [Itzhak, Y., Kassim, C.O., 1990; Ivory, J.D., 1994; Leonard, B.E., 1997]. Установлено, что σ1-рецепторы оказывают модулирующее влияние на все основные нейромедиаторные системы: норадренергическую [Gonzalez-Alvear, G.M., Werling, L.L., 1995], серотонинергическую [Bermack, J.E., Debonnel, G., 2001], дофаминергическую [Gonzalez-Alvear, G.M., Werling, L.L., 1995], холинергическую [Maurice, T. et al., 1998; Hayashi, T., Su, T.-P., 2004] системы и NMDA-регулируемые глутаматные эффекты [Monnet, F.P. et al., 1990; Maurice, T. et al., 1997]. Антагонисты глицинового сайта NMDA-рецептора, в свою очередь, обладают анксиолитическими и антидепрессантными свойствами [Беспалов, А. Ю., Звартау, Э. Э., 2000].

Таким образом, в настоящей работе была экспериментально изучена анксиолитическая и антидепрессантная активность препарата тенотен, которая по выраженности не уступала эффектам бензодиазепиновых (диазепам, медазепам) и небензодиазепиновых (мексидол) анксиолитиков и трициклического антидепрессанта амитриптилина. Показано, что тенотен не обладает побочными эффектами, характерными для бензодиазепиновых анксиолитиков: седативным, миорелаксантным и амнестическим. Комплексное изучение механизмов действия тенотена показало, что препарат обладает ГАМК-А-миметическим действием, взаимодействует с ГАМК-В-системой и проявляет свойства агониста 5-НТ1А и 5-НТ2-рецепторов, антагониста σ1-рецептора и глицинового сайта NMDA-рецептора, что, по-видимому, обуславливает его анксиолитическую и антидепрессантную активность. Анксиолитическое и антидепрессантное действие тенотена коррелирует с электрофизиологическими изменениями в головном мозге крыс после введения препарата (с усилением мощности альфа - и бета-ритмов).

Выводы

1. Тенотен обладает анксиолитической активностью при однократном и курсовом введении в дозе 2,5 мл/кг в конфликтной ситуации по Vogel (при силе тока 0,2 мА), приподнятом крестообразном лабиринте и открытом поле. По выраженности анксиолитической активности тенотен не уступает диазепаму (2 мг/кг), медазепаму (100 мг/кг), мексидолу (100 мг/кг).

2. Анксиолитический эффект тенотена зависит от уровня тревоги и дозы препарата. В более жестком варианте теста Vogel (при силе тока 1,7 мА) максимально эффективная доза тенотена составляет 7,5 мл/кг. При этом эффект тенотена превосходит эффект диазепама (2 мг/кг), но уступает клобазаму (64 мг/кг).

3. Анксиолитический эффект тенотена зависит от характера индивидуальной эмоционально-поведенческой реакции животных на стресс и более выражен у животных с пассивным типом реакции.

4. Тенотен обладает антидепрессантной активностью при однократном и курсовом введении в дозе 2,5 мл/кг. По выраженности антидепрессантной активности тенотен не уступает амитриптилину (10 мг/кг).

5. В эффективной дозе (2,5 мл/кг) у тенотена показано отсутствие седативного и миорелаксантного эффектов, отрицательного влияния на координацию движений и память.

6. Действие тенотена на биоэлектрическую активность структур мозга свидетельствует о его анксиолитическом эффекте и сходно с действием бензодиазепинового анксиолитика диазепама (увеличение мощности в альфа - и бета-диапазонах). Однако, в отличие от диазепама, тенотен не нарушает процессов когерентности между отдельными структурами мозга.

7. Анксиолитический эффект тенотена реализуется через ГАМК-А-ергическую медиаторную систему. В формировании как анксиолитического, так и антидепрессантного эффектов препарата принимает участие ГАМК-В-ергическая медиаторная система.

8. В реализации анксиолитического и антидепрессантного эффектов тенотена принимает участие серотонинергическая система и ряд других нейромедиаторных систем. Тенотен обладает свойствами агониста 5-НТ1А и 5-НТ2-рецепторов и антагониста σ1-рецептора и глицинового сайта NMDA-рецептора.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. , , Эпштейн участия ГАМК-В системы в реализации эффектов сверхмалых доз антител к белку S-100 // Тезисы докладов Пятой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств». – М. – 2005. – С.46.

2. , , Эпштейн система в реализации эффектов сверхмалых доз антител к белку S-100 // Тезисы докладов Пятой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств». – М. – 2005. – С.46.

3. Epstein O., Dugina J., Voronina T., Martyushev-Poklad A., Kheyfets I.,Sergeeva S. Oral anti-S100 protein antibodies a novel anxiolytic with antidepressant and neuroprotective potential // Acta pharmacologica sinica. – 2006. – Vol. 27, Suppl. 1. – P.75.

4. , , Мартюшев-, , Эпштейн Т. А., Молодавкин основы применения, экспериментальные и клинические исследования препарата на основе антител к белку S-100 при тревожных состояниях // Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». – М. – 2006. – С.77.

5. , , Эпштейн серотонинергической системы в реализации эффектов сверхмалых доз антител к белку S-100 // Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М. – 2006. – С.94-95.

6. , , Эпштейн участия ГАМК-В системы в реализации эффектов сверхмалых доз антител к белку S-100 // Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М. – 2006. – С.94-95.

7. , , Мартюшев-Поклад антиагресивного действия тенотена на моделях мотивированной и немотивированной агрессии // Тезисы докладов Второго международного междисциплинарного конгресса «Нейронаука для медицины и психологии». – Судак, Крым, Украина. – 2006. – С.61-62.

8. , , Мартюшев-, Духина анксиолитических и антидепрессивных свойств тенотена // Тезисы докладов Второго международного междисциплинарного конгресса «Нейронаука для медицины и психологии». – Судак, Крым, Украина. – 2006. – С.61-62.

9. , , Эпштейн изучение ноотропной и антиамнестической активности действия тенотен в тесте условного рефлекса пассивного избегания крыс // Тезисы докладов Второго национального конгресса по социальной психиатрии «Социальные преобразования и психическое здоровье». – М. – 2006. – С.171.

10. , , Мартюшев-, , Эпштейн серотонинергической системы в механизме действия антител к белку S-100 в сверхмалых дозах // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2007. – Т.143, №5. – С.535-537.

11. , , Эпштейн электрофизиологических механизмов действия тенотена // Тезисы докладов VII Международного конгресса «Доказательная медицина – основа современного здравоохранения». – Хабаровск. – 2008. – С.227-229.

12. , , Эпштейн зависимости анксиолитического эффекта тенотена от дозы // Тезисы докладов Четвертого международного междисциплинарного конгресса «Нейронаука для медицины и психологии». – Судак, Крым, Украина. – 2008. – С.314.

13. , , Эпштейн влияния тенотена на пространственную организацию связей биоэлектрической активности головного мозга // Тезисы докладов VII национального научно-медицинского конгрессе «Здоровье человека». – Ереван. – 2008. – С.476-477.

14. Castagné V., Lemaire M., Kheyfets I., Dugina J. L., Sergeeva S. A., Epstein O. I. Antibodies to S100 proteins have anxiolytic-like activity at ultra-low doses in the adult rat // Journal of Pharmacy and Pharmacology. – 2008. – V. 60 – N3. – P.309-16.

15. , , Эпштейн ГАМК-В системы в механизме действия антител к белку S-100 в сверхмалых дозах // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2008. – Т. 145. – №5. – С.552-554.

16. , , Эпштейн активность антител к белку S-100 в сверхмалых дозах // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2009. – Т.148. – №8. – Приложение. – С.167-169.

17. , , Эпштейн -1 рецептор как эндогенная мишень сверхмалых доз антител к белку S-100 // Тезисы докладов V международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». – М. – 2010. – С.36.

18. , , Сергеева анксиолитической активности от условий проведения теста конфликтной ситуации по Vogel на примере тенотена и диазепама // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2011. – Т.151 – №3. – С.311-314.