Преимуществом тенотена является отсутствие у него побочных эффектов – седативного, миорелаксантного и амнестического. Так, в тесте «открытое поле» было показано, что тенотен, в отличие от диазепама, не снижал двигательную активность крыс, что можно трактовать как отсутствие седативного эффекта у препарата. В тесте вращающегося стержня тенотен не вызывал увеличения числа крыс, падающих со стержня в течение стандартного регистрационного периода (2 мин), то есть не оказывал миорелаксантного действия и не нарушал координации движений, в то время как при введении диазепама количество крыс, способных удержаться на стержне, достоверно снижалось (рис. 5А). Тенотен также не влиял на способность крыс к обучению и воспроизведению УРПИ, что свидетельствует об отсутствии амнестического эффекта у препарата. Диазепам в этом тесте значительно ухудшал выработку и воспроизведение рефлекса у крыс (рис. 5Б).
А
Рисунок 5. Влияние тенотена в сравнении с диазепамом на способность крыс удерживаться на вращающемся стержне (А) и на воспроизведение УРПИ (Б), M±m. * - отличия от контрольной группы достоверны при p<0,05
С целью изучения механизма анксиолитического действия тенотена было оценено влияние препарата на биоэлектрическую активность структур головного мозга крыс (сенсомоторной коры, дорзального гиппокампа и латерального гипоталамуса) в сравнении с диазепамом в диапазонах дельта-, тета-, альфа-, бета1- и бета2-частот.
Таблица 4. Влияние тенотена при однократном и 5-дневном введении на спектры мощности структур мозга крыс (мкВ2), M±m
Альфа (8-13 Гц) | Бета 1 (13-20 Гц) | Бета 2 (20-30Гц) | |
Сенсомоторная кора | |||
Контроль До введения Через 5 дней введения | 13,87±3,98 20,99±3,63 | 8,9±1,51 17,33±4,33 | 8,43±1,90 14,04±2,65 |
Тенотен До введения Через 5 дней введения | 10,8±1,3 15,5±0,9* | 6,9±0,6 11,5±1,1* | 6,6±0,7 10,4±0,7* |
Диазепам До введения Через 60 минут после введения | 15,83±3,43 29,73±6,47* | 10,26±1,41 20,93±1,81* | 9,81±2,23 15,92±2,64* |
Дорзальный гиппокамп | |||
Контроль До введения Через 5 дней введения | 15,66±4,24 22,28±3,78 | 9,24±1,00 15,76±2,60 | 8,41±1,10 11,97±1,47 |
Тенотен До введения Через 5 дней введения | 13,6±0,9 16,7±0,9* | 8,5±0,4 11,6±0,7* | 8,1±0,4 10,0±0,5* |
Диазепам До введения Через 60 минут после введения | 15,62±2,67 27,84±8,62* | 11,0±2,8 19,87±2,16* | 10,54±2,91 15,06±3,38* |
Латеральный гипоталамус | |||
Контроль До введения Через 5 дней введения | 16,02±3,82 22,83±3,97 | 9,26±0,94 15,08±2,75 | 8,37±1,31 11,57±1,86 |
Тенотен До введения Через 5 дней введения | 13,9±1,0 17,0±0,9* | 8,5±0,3 11,5±0,8* | 7,7±0,3 9,7±0,6* |
Диазепам До введения Через 60 минут после введения | 15,89±1,99 29,22±4,84* | 11,17±1,91 19,45±1,77* | 10,48±1,52 14,04±0,74* |
* - отличия от контрольной фона (до введения) достоверны при p<0,05
В результате этой серии экспериментов было показано, что анксиолитический эффект тенотена коррелирует с электрофизиологическими изменениями в структурах головного мозга крыс: при введении тенотена наблюдалось повышение мощности альфа - и бета-ритмов (табл. 4). Этот эффект характерен для препаратов с анксиолитическим действием, в частности, для диазепама [Krijzer, F., Herrmann, W.M., 1996; Haenschel, C. et al, 2000; Porjesz, B. et al., 2002].
Одним из ключевых звеньев патогенеза тревожных состояний является дефицит ГАМК-ергической передачи в ЦНС. На восполнение этого дефицита направлено действие как бензодиазепиновых транквилизаторов, так и других препаратов с анксиолитической активностью.
Рисунок 6. Влияние антагонистов ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса на анксиолитический эффект тенотена и диазепама в конфликтной ситуации по Vogel, M±m. * - отличия от контрольной группы достоверны при p<0,05; # - отличия от группы тенотен достоверны при p<0,05; ^ - отличия от группы диазепам достоверны при p<0,05
Фармакологический анализ показал, что в реализации анксиолитического эффекта тенотена участвует ГАМК-медиаторная система. Причем, если влияние тенотена на ГАМК-А систему было однонаправленным с влиянием бензодиазепинового анксиолитика диазепама (выраженность эффекта обоих препаратов достоверно снижалась при их совместном введении с блокаторами ГАМК-А-рецептора бикукулином и пикротоксином) (рис. 6), то в отношении влияния тенотена на ГАМК-В-систему наблюдались различия с диазепамом. Ни агонист ГАМК-В-рецептора баклофен, ни его антагонист факлофен не влияли на эффект диазепама (рис. 7А), что согласуется с отсутствием вовлеченности этой медиаторной системы в механизм действия бензодиазепиновых транквилизиторов. В противоположность диазепаму, анксиолитический эффект тенотена достоверно снижался при совместном использовании с баклофеном и повышался при совместном использовании с факлофеном (рис.7А). ГАМК-В-ергические вещества также влияли и на антидепрессантный эффект препарата (рис.7Б). Таким образом, эффект тенотена реализуется не только через ГАМК-А, но и через ГАМК-В-систему, в отличие от бензодиазепиновых анксиолитиков.
Рисунок 7. Влияние баклофена и факлофена на анксиолитический эффект тенотена и диазепама в конфликтной ситуации по Vogel (А) и антидепрессантный эффект тенотена и амитриптилина в тесте вынужденного плавания по Nomura (Б), M±m. * - отличия от контрольной группы достоверны при p<0,05; # - отличия от группы тенотен достоверно при p<0,05
Кроме того, в механизм анксиолитического и антидепрессантного действия тенотена также вовлечена и серотонинергическая система, что было показано как in vivo, так и in vitro. In vitro показано, что препарат ингибирует функциональную активность 5-HT2C рецептора (снижает уровень внутриклеточного Са2+) и стимулирует функциональную активность 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B рецепторов (повышает уровень внутриклеточного цАМФ в случае 5-HT1A рецептора и уровень внутриклеточного Са2+ в случае 5-HT2A и 5-HT2B рецептора). In vivo показано, что введение кетансерина (блокатора 5-НТ2 рецепторов) снижало анксиолитический и антидепрессантный эффекты тенотена (рис. 8А, Б). Известно, что влияние серотонина на анксиогенез реализуется, в основном, через 5-НТ1А и 5-НТ2 рецепторы [Gordon, J.A., Hen, R., 2004; Alvarez-Guerra, M. et al., 2000], причем стимуляция 5-НТ1А и 5-НТ2А рецепторов и блокада 5-НТ2С рецепторов оказывают анксиолитическое действие [Whitton, P., Curzon, G., 1990; Carli, M., et al., 1993; Griebel, G. et al., 1995; Kantor, S. et al., 2005]. Тенотен стимулирует 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B рецепторы, оказывая анксиолитическое действие, а их блокада кетансерином препятствует этому эффекту.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 |
