Через год после проведенного лечения отдаленные рецидивы заболевания отмечены с одинаковой частотой у женщин с простой и сложной гиперплазией эндометрия без атипии – 9,3% и 12,5%. У пациенток IVA подгруппы рецидив заболевания имел место почти в половине случаев (62,5%), что еще раз подтверждает важную роль воспалительного фактора не только в формировании гиперпластических процессов эндометрия, но и их рецидивировании.

Таким образом, резюмируя особенности экспрессии исследуемых нами молекулярно-биологических маркеров следует отметить:

1. На начальных этапах формирования патологических процессов в эндометрии имеет место тенденция к снижению уровня апоптоза и усилению активности процессов склерозирования (повышенный уровень TGFβ1) как в эпителии желез, так и во внеклеточном матриксе, что было характерно для пациенток с простой и сложной гиперплазией без атипии.

2. На ранних стадиях прогрессии патологического процесса отмечается угнетение апоптоза, в ЭЦМ имеют место активно идущие процессы стромообразования и неоангиогенеза (высокая продукция и накопление LOX, фибронектина, VEGF, TGFβ1), что характерно для пациенток с наличием хронического эндометрита в сочетании с простой гиперплазией эндометрия и реактивной гиперплазии.

3. Белки ингибиторы апоптоза - сурвивин и Bcl-2 – более активно экспрессируются при наличии хронического воспалительного процесса и появлении клеточной атипии, что может указывать на их участие в процессах злокачественной трансформации клеток и значение в процессах инвазивного роста.

Результаты нашего исследования показали, что при атипической гиперплазии эндометрия и хроническом воспалительном процессе имеет место гипоксическое поражение ткани эндометрия, т. е. гипоксия является важным компонентом патогенеза развития данной патологии. Гиперпродукция ТGFβ1 и фибронектина может рассматриваться как причинный фактор развития гипоксии, а ее следствием является повышение индукции LOX и стимуляция ангиогенеза вследствие высокой экспрессии VEGF. Сам процесс хронического воспаления может быть решающим фактором развития гипоксии, а, гипоксия, в свою очередь, индуцирует опухолевую прогрессию путем промоции ангиогенеза и увеличения количества клеток, содержащих LOX не только в цитоплазме, но и в строме.

Гипоксия и хроническое воспаление – два взаимодействующих ведущих фактора, обуславливающих в дальнейшем прогноз заболевания. Склеротические изменения, имеющиеся при хроническом эндометрите, могут предшествовать развитию неоплазии, и их роль заключается в: развитии гипоксии на фоне нарушенного кровообращения, нарушении модулирующего влияния ЭЦМ на пролиферацию и апоптоз клеток, в связи с изменением состава внеклеточного матрикса и разобщении межклеточных взаимодействий.

Своевременная диагностика сопутствующего гиперпластическому процессу эндометрия хронического эндометрита имеет важное клиническое и практическое значение, так как дает возможность избрать правильную тактику лечения. Комплексная этиопатогенетическая терапия ХЭ позволяет нормализовать имеющийся клеточно-матриксный дисбаланс и, тем самым, опосредованно, восстановить рецепторный потенциал ткани эндометрия и оптимизировать исходы лечения при наличии ГПЭ.

ВЫВОДЫ

1. У пациенток с указанием в анамнезе на высокую частоту внутриматочных манипуляций и наличие хронического эндометрита относительный риск развития ГЭ в 11 и 10 раз выше, чем в популяции, что свидетельствует о наличии выраженной причинно-следственной связи между данными патологическими процессами и развитием заболевания эндометрия. Любое длительное нарушение менcтруальной функции (>2лет) повышает риск развития ГПЭ в 6 раз, а при наличии ГПЭ в анамнезе риск рецидива увеличивается в 2 раза.

2. Сочетание гиперпластических процессов эндометрия и хронического эндометрита имеет место в 22.9% случаев, а в 15,2% наблюдений диагностируется хронический эндометрит с реактивной гиперплазией.

3. У пациенток с сочетанием гиперплазии эндометрия и хронического эндометрита и с реактивной гиперплазией, по сравнению с гиперплазией без атипии и с атипией, отмечается более раннее начало и выраженность клинических симптомов заболевания, длительность которых превышает 2 года. У женщин с простой и сложной типической и атипической гиперплазией связь между морфологическим вариантом патологического процесса и патогномоничной клинической симптоматикой отсутствует.

4. В структуре сопутствующих заболеваний у пациенток с наличием хронического эндометрита преобладают (по сравнению с гиперплазией без атипии и с атипией) воспалительные процессы органов малого таза, доброкачественные заболевания шейки матки, гиперпластические процессы эндометрия, что свидетельствует о выраженном системном характере патологии.

5. Простая и сложная гиперплазия без атипии по молекулярно-биологическим параметрам схожи, о чем свидетельствует одинаковая невысокая активность процессов пролиферации (низкая экспрессия Ki-67) и сниженный уровень апоптоза (повышенная экспрессия сурвивина, Bcl-2, низкий уровень Baх) как в эпителиальных клетках так и в строме эндометрия, одинаковая продукция и накопление факторов роста и компонентов ЭЦМ, регулирующие эти процессы (VEGF, TGFβ1, LOX, фибронектин)

6. Молекулярно-биологический профиль простой гиперплазии в сочетании с хроническим эндометритом и с хроническим эндометритом и реактивной гиперплазией характеризуется невысокой пролиферативной активностью эпителиальных клеток эндометрия и высокой экспрессией Ki-67 в строме, резким угнетением процессов апоптоза (гиперсекреция сурвивина, Bcl-2) активными процессами неоангиогенеза (высокая экспрессия VEGF) и стромообразования (высокая продукция ТGFβ1 и фибронектина), наличием гипоксии (высокая экспрессия LOX).

7. В наблюдениях с простой гиперплазией эндометрия, осложненной хроническим эндометритом нарушение экспрессии ER-α и PgR статистически достоверно сходно с наблюдаемым при атипической гиперплазии эндометрия. При хроническом эндометрите, осложненном реактивной гиперплазией эндометрия экспрессия ER-α и PgR в достоверно ниже, чем в группе сравнения и при простой гиперплазии. Это подтверждает вторичность гиперпластических изменений эндометрия по отношению к хроническому эндометриту в этой группе наблюдений.

8. Экспрессия ER-α и PgR по сравнению с неизмененным эндометрием в фазе пролиферации достоверно ниже при простой и сложной гиперплазии эндометрия (либо в эпителии желез, либо в строме, а при атипической гиперплазии – и в эпителии желез и в строме), что свидетельствует о дисфункциональных нарушениях тканевой рецепции при гиперплазии эндометрия.

9. Иммуногистохимическое исследование способствует повышению качества диагностики и дает возможность избрать правильную тактику ведения.

10. Проведение дифференцированного лечения, которое зависит от формы гиперплазии и сопутствующего хронического эндометрита, позволяет добиться необходимых терапевтических результатов, а при реактивной гиперплазии воздержаться от гормональной терапии. Такая тактика дает возможность снизить частоту рецидивов в 5 раз, и, тем самым оптимизировать исход лечения.

11. Имеет место взаимостимулирующее действие воспаления и гиперпластических изменений в эндометрии, а также сопряженность процессов воспаления, склерозирования, ангиогенеза и гиперплазии. Воспаление потенцирует пролиферативную активность эпителия и, особенно, стромы эндометрия, что является неблагоприятным фактором в плане развития эндометриальной интраэпителиальной неоплазии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая идентичность клинических симптомов гиперпластических процессов эндометрия и хронического эндометрита, а также морфологические трудности дифференциальной диагностики этих патологических состояний, у пациенток с подозрением на гиперпластический процесс эндометрия и наличием отягощено-гинекологического анамнеза, кроме клинико-анамнестического, эхографического (в сочетании с доплеровским картированием и импульсной допплерометрией) и гистологического исследований следует проводить комплексное иммуногистохимическое исследование с определением не только плазмацитов, но и других биологических маркеров – VEGF, ТGFβ1, LOX, сурвивин.

2. При наличии простой и сложной гиперплазии эндометрия без атипии показано назначение препаратов гестагенов в течение 6 месяцев по соответствующим схемам – дидрогестерон 20 мг в непрерывном режиме, неместран 2,5 мг 2 раза в неделю.

3. При сочетании гиперплазии эндометрия и хронического эндометрита кроме назначения гормональных препаратов (неместран, дидрогестерон) следует проводить комплексную противовоспалительную терапию, включающую антибактериальные препараты широкого спектра действия (цефалоспорины, защищенные пенициллины, фторхинолоны), иммуностимуляторы (неовир, циклоферон, ликопид) и препараты, улучшающие процессы репарации (актовегин).

4. При выявлении хронического эндометрита и реактивной гиперплазии достаточным является проведение комплексной противовоспалительной терапии – антибактериальной (цефалоспорины, защищенные пенициллины, фторхинолоны), иммуностимулирующей (неовир, циклоферон, ликопид) и антигипоксантной (актовегин).

5. Учитывая отсутствие потенциала к малигнизации при простой и сложной гиперплазии эндометрия без атипии, одним из критериев оценки эффективности проведенного лечения может быть цитологические исследование, что позволяет исключить проведение раздельного диагностического выскабливания.

6. При выявлении у пациенток гиперплазии эндометрия с хроническим эндометритом после проведения соответствующего лечения, показано продолжение динамического диспансерного наблюдения, в связи с увеличением риска онкопатологии на фоне низкого уровня апоптоза и повышенной пролиферативной активности.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. , , Закаблукова эндометрия при наличии миомы матки // Гинекология.- 2006.-Т.8,№4.-С.213-220

2. , , Шешукова процессы эндометрия/ Практическое руководство по клинической гинекологии под редакцией , .- 2006.-с.150-176

3. , , Федотова взгляд на проблему гиперпластических процессов в эндометрии// Российский вестник акушера-гинеколога.-2008.-№5.-С.19-22

4. , , Шешукова продукции лизилоксидазы как маркера экстрацеллюлярного матрикса в развитии гиперпластических процессов эндометрия // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство».-2010.- С. 284

5. , , Боровкова белка сурвивин в эндометрии с помощью диагностического набора «Пептосурвим» // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство».-2010.- С. 283

6. , Шешукова аспекты гиперпластических процессов эндометрия// Сборник научных трудов. От родильного дома к перинатальному центру 25 лет. Тула.- 2010.-С. 83-85

7. , , Федотова аспекты гиперпластических процессов в эндометрии // Российский вестник акушера-гинеколога.- 2010.-№6.-С. 18-21

8. , , Антипова процессы эндометрия как результат нарушения равновесия между пролиферацией и апоптозом клеток // Врач-аспирант.- 2011.-1.4(44).-С. 516-521

9. , , Фомина процессы эндометрия в перименопаузе как маркер опухолевого роста и показание к хирургическому лечению // Хирург.-2011.-№11.-С.42-47

10. , , Антипова аспекты гиперпластических процессов в эндометрии // Российский вестник акушера-гинеколога.- 2011.-№1.-С.13-16

11. , , Фомина процессы эндометрия: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение // Акушерство и гинекология.- 2011.-№4.-С.16-21

12. , , Быкова факторы развития гиперпластических процессов в эндометрии в период перименопаузы // Российский вестник акушера-гинеколога.- 2011.-Т.11,№4.-С.13-16

13. , , Овсянникова процессы эндометрия: особенности пролиферативной активности при сочетании с хроническим эндометритом // Акушерство, гинекология, репродукция.- 2011.-Т.5,№3.-С.10-15

14. , Макаров плазмацитарной инфильтрации стромы эндометрия при гиперпластических процессах эндометрия в сочетании с хроническим эндометритом // Гинекология.-2011.-Т.13,№6.-С.25-27

15. , , Овсянникова потенциал эндометрия у больных с гиперпластическими процессами слизистой матки в сочетании с хроническим эндометритом // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2011.-Т.10,№6.-С.22-25

16. , , Овсянникова гиперпластических процессов эндометрия: современный взгляд на проблему // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2011.- т.10,№4.-С.95-98

17. , , Овсянникова гиперпластических процессов эндометрия // Гинекология.- 2011.-Т.13,№5.-С.45-48

18. , Макаров особенности эндометрия при гиперпластических процессах в сочетании с хроническим эндометритом // Гинекология.- 2011.-Т.13,№5.-с.36-39

19. , Макаров процессы эндометрия. Дифференцированный подход к лечению // Гинекология.-2012.- Т.14,№1.-С.20-23

20. , , Федотова -биологический профиль при гиперпластических процессах эндометрия // Гинекология.- 2012.-Т.14,№1.-С.17-20

21. , Макаров функционального статуса слизистой матки у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия // Акушерство и гинекология.-2012.-№2.-С.72-76

22. , Макаров процессов регуляции ангиогенеза и склерозирования при гиперпластических процессов эндометрия// Акушерство, гинекология, репродукция.- 2012.-Т.6,№3.-С.49-52

23. , , Оккельман диагностики атипической гиперплазии эндометрия / Патент на изобретение № 000 от 20 июля 2011 года

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВПМ – выскабливание полости матки

ГПЭ – гиперпластический процесс эндометрия

ГЭ – гиперплазия эндометрия

АГЭ – атипическая гиперплазия эндометрия

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИППП – инфекции, передаваемые половым путем

НБ – неразвивающаяся беременность

СПВ – самопроизвольный выкидыш

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХЭ – хронический эндометрит

ЦДК – цветовое допплеровское картирование

ЭЦМ – экстрацеллюлярный матрикс

VEGF – сосудисто-эндотелиальный фактор роста

TGFβ1 – трансформирующий фактор роста β1

ER-α – рецепторы к эстрогену

LOX –лизилоксидаза

SMAC – белок SMAC

PgR – рецепторы к прогестерону

IgG – иммуноглобулины G

IgM – иммуноглобулины М

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5