Наибольшие трудности вызвала гистологическая диагностика простой атипической гиперплазии, которая, к тому же, встречается достаточно редко. Определенные сложности возможны при выявлении очаговых форм сложной гиперплазии на фоне диффузных видов простой гиперплазии эндометрия.

Следует согласиться с тем, что более целесообразно использовать бинарную модификацию этой классификации с выделением типической и атипической гиперплазии эндометрия [Skov B., 1997; Bergeron C., 1999; Zaino R. 2006; Narges I., 2009] или гиперплазией эндометрия и эндометриальной интраэпителиальной неоплазией [Mutter G.L. et al., 2000; Baak J.P., et al, 2001]. Однако для внедрения в практику бинарной модификации классификации ГПЭ необходимы дальнейшие комплексные морфологические и молекулярно-биологические исследования этой патологии эндометрия, в частности решение вопроса о возможном разделении атипической гиперплазии и эндометриальной интраэпителиальной неоплазии [ и соавт., 2010; Zaino R.J. et al, 2006]. Кроме того, необходимо провести клинико-морфологические сопоставления различных морфологических классификаций с классификацией Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO).

Проведенное гистологическое исследование показало, что в ряде наблюдений выраженная реактивная воспалительная инфильтрация в ответ на характерные для гиперплазии эндометрия очаги ишемического некроза может приводить к развитию очаговых и даже диффузных изменений, сходных с острым эндометритом. Тяжесть воспалительного процесса в отдельных случаях значительно преобладает над изменениями, связанными с гиперплазией эндометрия. Однако, это не вызывало проблем с морфологической диагностикой видов гиперплазии двумя независимыми патологами, т. к. в препаратах сохраняются дифференциально-диагностические признаки этих патологических процессов.

В определенной части случаев прогрессирующее реактивное воспаление может стать превалирующим патологическим процессом. При персистенции такого воспаления или его рецидивах усиливаются склеротические изменения стромы, что, наряду с лимфо-макрофагальной инфильтрацией, ведет к развитию картины, сходной с хроническим эндометритом. Так, по-видимому, следует трактовать склероз и лимфо-макрофагальную инфильтрацию стромы с примесью плазмацитов и лейкоцитов в части наблюдений простой гиперплазии эндометрия.

Трудности в морфологической дифференциальной диагностике вызывало сочетание в ряде наблюдений признаков простой гиперплазии и хронического эндометрита. При АГЭ (особенно, сложной) такие вторичные воспалительные и, вероятно, иммунопатологические процессы (с формированием лимфоидных фолликулов) встречаются наиболее часто и выражены сильнее, однако установление верного гистологического диагноза не вызывает серьезных затруднений.

Напротив, при простой гиперплазии без атипии выраженность хронических воспалительных изменений может привести к диагностической ошибке. Такие признаки хронического эндометрита, как лимфо-макрофагальная инфильтрация с примесью плазмацитов и лейкоцитов, склероз стромального компонента (нередко перегландулярный) и, даже, формирование лимфоидных фолликулов, не позволяют дифференцировать какой из процессов является первичным – гиперплазия или эндометрит. Для дифференциальной диагностики в сложных для гистологической верификации диагноза случаях важно учитывать клинико-лабораторные данные и проводить иммуноморфологическое исследование. Кроме того, представляет интерес взаимовлияние процессов гиперплазии и воспаления, в частности на прогноз прогрессирования изменений в сторону неопластических.

Наряду с наблюдениями ГЭ с вторичными острыми и хроническими воспалительными изменениями, которые более характерны для сложной типической и, особенно, атипической гиперплазии, встретились наблюдения, гистологически сходные как с простой гиперплазией эндометрия, так и хроническим эндометритом. Их гистологическими особенностями явились признаки простой гиперплазии эндометрия, но с преобладанием мономорфных по величине и форме желез в сочетании с общепринятыми критериями морфологической диагностики для хронического эндометрита: лимфо-макрофагальной инфильтрацией с большой примесью плазмацитов, формированием лимфоидных фолликулов со светлыми центрами, выраженным перигландулярным склерозом (в виде муфт) и склерозом стенок сосудов.

Таким образом, проведенное гистологическое исследование показало, что группа наблюдений с сочетанием признаков простой гиперплазии и хронического эндометрита, по-видимому, гетерогенна. Она включает в себя случаи простой гиперплазии эндометрия, осложненной хроническим эндометритом и наблюдения хронического эндометрита с реактивной, сходной с простой, гиперплазией эндометрия. Дифференциальная диагностика между ними не представляется возможной без тщательного анализа клинико-лабораторных данных и проведения иммуноморфологического исследования с выявлением диагностических критериев.

Большинство морфологов для постановки диагноза «хронический эндометрит» подчеркивают обязательное выявление в строме эндометрия даже единичных плазматических клеток, которые, по их мнению, не содержатся в нормальном эндометрии [Eckert L.O. et al.,2002; Greenwood S.M., 1981]. Другие исследователи считают, что связывать диагностику заболевания только с детекцией плазматических клеток неправильно, так как есть формы эндометритов, проявляющиеся только появлением лимфоидных инфильтратов в строме эндометрия [Yurukoglu K.,1998]. В работе (2007) указывается на высокую точность морфологической верификации хронического эндометрита при использовании маркера CD138.

Результаты нашего исследования по выявлению плазмацитов, продуцирующих IgM и IgG показали, что их количество крайне мало в неизмененном эндометрии в фазе пролиферации, а также при простой и сложной гиперплазии эндометрия. При АГЭ в строме появлялись небольшие группы плазмацитов, продуцирующие как IgM, так и IgG, но в целом, их число оставалось незначительным.

При реактивном остром воспалении, осложнившем любой вид гиперплазии эндометрия, выявлялись очаговые скопления плазмацитов, вырабатывающих как IgM, так и IgG. В результате их общее число несколько повышалось. С учетом данных гистологического исследования, такие воспалительные изменения следует расценивать как вторичный (реактивный) острый эндометрит при простой или сложной гиперплазии эндометрия.

Результаты изучения наблюдений, в которых сочетались признаки простой гиперплазии и хронического эндометрита позволили выделить две подгруппы принципиально различных изменений. Для первой подгруппы были характерны небольшие, преимущественно очаговые скопления плазмацитов, вырабатывающих как IgM, так и IgG. В результате их общее число несколько повышалось. С учетом результатов гистологического исследования, не выявившего серьезных различий изменений эндометрия в этой подгруппе наблюдений от других случаев простой гиперплазии, за исключением признаков умеренно выраженного хронического воспаления, следует сделать вывод о том, что у таких пациенток простая гиперплазия эндометрия осложнилась развитием реактивного воспаления, со временем приобретшего черты хронического эндометрита. Следовательно, речь идет о простой гиперплазии эндометрия, осложненной хроническим эндометритом.

Во второй подгруппе число плазмацитов было значительно повышено, выявлялась диффузная плазмацитарная инфильтрация стромы эндометрия, причем в инфильтрате значительно преобладали плазмациты, продуцирующие IgG. Такие инфильтраты принципиально отличали наблюдения этой подгруппы от всех других изученных наблюдений. Именно для случаев этой подгруппы гистологически были характерны выраженный перигландулярный склероз стромы и мономорфный вид желез, кистозно расширены были единичные. Плазмациты, продуцирующие IgG, отличают вторичный иммунный ответ, характерный для хронического воспаления. Плазмацитарная инфильтрация считается важнейшим диагностическим морфологическим признаком хронического эндометрита. Все это убедительно доказывает принадлежность таких наблюдений к хроническому эндометриту, а изменения желез, сходные с простой гиперплазией, являются реактивными изменениями эпителия. Гиперпластические реактивные изменения эпителия хорошо известны при хроническом воспалении разной локализации. Следовательно, вторая подгруппа представляет собой наблюдения хронического эндометрита с реактивной гиперплазией эндометрия.

Последующие иммуноморфологические исследования молекулярно-биологического профиля этих двух подгрупп наблюдений доказали правильность их разделения, а также позволили предположить их патогенез и прогноз.

По сравнению с контрольной группой (0,4+0,06) у пациенток с простой и сложной (без атипии) гиперплазией эндометрия уровень сурвивина достоверно повышен, примерно в 2 раза (0,8+0,02 и 0,76+0,046 соответственно). При АГЭ содержание сурвивина повышено еще больше – в 3 раза (1,2+0,1) и достоверно больше контрольных значений и показателей при гиперплазии эндометрия без атипии (р<0,05). В IV и V группах, также отмечена гиперсекреция сурвивина (0,92+0,034 и 0,93+0,043), что указывает на глубокие нарушения в регуляции процессов пролиферации и апоптоза клеток эндометрия.

Параллельное исследование продукции антагониста сурвивина – белка SMAC показало, что его концентрация при изученных патологических процессах статистически достоверно не меняется, в том числе и по сравнению с контрольными наблюдениями (р>0,05).

Гиперэкспрессия сурвивина обнаружена во многих злокачественных опухолях и расценивается как более точный биомаркер, чем другие показатели активности процессов апоптоза (bcl-2, bcl-x, CD95). Его гиперэкспрессия в опухолях указывает на неблагоприятный прогноз [ и соавт., 2011]. Результаты исследования экспрессии антагониста сурвивина показали, что его продукция достоверно не меняется при изученных патологических процессах и, поэтому, гиперэкспрессия сурвивина им не подавляется. При исследовании злокачественных опухолей, таких, как рак легкого, пищевода, яичников и эндометрия было показано, что корреляция уровней продукции сурвивина и SMAC так же не прослеживается [, 2004]

Полученные данные позволяют предположить, что процессы апоптоза подавлены уже при типических видах гиперплазии эндометрия, и, значительно подавлены - при атипических. Наблюдения с простой гиперплазией эндометрия в сочетании с хроническим эндометритом и хроническим эндометритом с реактивной гиперплазией эндометрия занимают «промежуточное» положение между гиперплазией без атипии и атипической.

Изучение экспрессии другого ингибитора апоптоза – Bcl-2 – показало, что по сравнению с неизмененным эндометрием в фазе пролиферации его экспрессия достоверно ниже при простой гиперплазии эндометрия, как в эпителии желез (1,5+0,03 и 1,2+0,02), так и в строме (0,8+0,02 и 0,3+0,01). При сложной гиперплазии она не отличается от контрольной группы в эпителии, и выше, чем при простой ГЭ – в строме (0,6+0,02). При АГЭ экспрессия Bcl-2 повышается достоверно больше контрольных показателей и показателей при типической гиперплазии и составляет 2,4+0,6 (эпителий) и 1,1+0,4 (строма).

В наблюдениях с простой гиперплазией эндометрия, осложненной хроническим эндометритом, экспрессия Bcl-2 в эпителии желез и, менее, в стромальном компоненте сходна с показателями простой гиперплазии без признаков хронического воспаления (в строме – несколько выше). В наблюдениях хронического эндометрита с реактивной гиперплазией эндометрия экспрессия Bcl-2 фактически повторяет показатели контрольной группы, достоверно отличаясь от результатов, полученных в наблюдениях простой и сложной гиперплазии. При этом она ниже, чем при АГЭ и составляет в эпителии желез 1,6+0,02 и 0,9+0,03 в строме. В литературе имеются сведения о снижении экспрессии Bcl-2 при предраковых процессах эндометрия [Morsi H.M. et al., 2000, Risberg B. Et al., 2002].

Экспрессия индуктора апоптоза – Bах, по сравнению с неизмененным эндометрием в фазе пролиферации, достоверно выше при простой и сложной гиперплазии эндометрия в эпителии желез (1,3+0,4 и 1,1+0,08) и в строме (0,7+0,05 и 0,5+0,06) (p<0,05). Однако при АГЭ она была ниже и практически не отличается от контрольных показателей. В наблюдениях IV группы, экспрессия Bах в эпителии (1,4+0,07) и строме (0,6+0,05) выше, чем в контроле и сходна с показателями простой гиперплазии без признаков хронического воспаления. У пациенток V группы экспрессия Bах фактически повторяет показатели контрольной группы, достоверно отличаясь от результатов, полученных в наблюдениях простой гиперплазии, при этом она выше в эпителии желез, чем при АГЭ (0,8+0,09 и 0,5+0,04 соответственно).

На подавление процессов апоптоза при атипической гиперплазии указывают и другие исследователи [, 2005]. Феномен недостаточности процессов апоптоза, даже, при некотором снижении пролиферативной активности клеток, приводит к развитию гиперплазии эндометрия, особенно атипической.

Результаты иммуноморфологического исследования маркера пролиферации показали, что экспрессия Ki-67 по сравнению с неизмененным эндометрием в фазе пролиферации (2,1+0,03 эпителий, 0,4+0,01 строма), достоверно ниже при простой и сложной гиперплазии эндометрия как в эпителии клеток желез (1,1+0,04 и 1,2+0,03), так и в строме (0,2+0,01 и 0,2+0,01). При АГЭ, в сравнении с типической, она несколько повышается в эпителии (1,3+0,08), уже достоверно не отличаясь от контроля в строме (0,3+0,02). Эти показатели заметно не меняются в наблюдениях с крупными очагами некроза и реактивным перифокальным острым воспалением. Наряду с сообщениями о снижении пролиферативной активности в слизистой тела матки как при типической [, 2005, , 2004], так и при атипической ГЭ [ и др., 2004], ряд исследователей отмечают повышение пролиферации при ГЭ с атипией [Cinel l. Et al., 2002] и при простой и сложной ГЭ [, 2011].

В наблюдениях с простой гиперплазией эндометрия, осложненной хроническим эндометритом, экспрессия Ki-67 в ядрах эпителия желез остается ниже контрольных значений и не отличается от случаев с простой или сложной гиперплазией. Однако она достоверно повышается в клетках стромы (0,9+0,03), как по сравнению с контрольными наблюдениями, так и случаями типической и атипической гиперплазии (p<0,05).

При наличии хронического эндометрита с реактивной гиперплазией эндометрия экспрессия Ki-67 в ядрах эпителия желез статистически не отличается от контрольных значений, но достоверно выше (1,9+0,06), чем при разных вариантах гиперплазии эндометрия. В строме, напротив, экспрессия Ki-67 повышена (0,8+0,02) по сравнению с контрольными наблюдениями и вариантами гиперплазии эндометрия, практически не отличается от случаев простой гиперплазии, осложненных развитием хронического эндометрита. Ранее проведенные исследования подтверждают усиление экспрессии Ki-67 при наличии хронического эндометрита в 4,4 раза по сравнению с неизмененным эндометрием [, 2007]. Обнаруженная тенденция к повышению пролиферативной активности клеток эпителия желез и стромы при сочетании гиперплазии эндометрия с хроническим эндометритом может быть неблагоприятным фактором в плане риска развития эндометриальной интраэпителиальной неоплазии.

Иммуногистохимигическое исследование факторов роста (VEGF и TGFβ1) также показало их разное накопление при различных вариантах гиперпластических процессах. Экспрессия VEGF, по сравнению с неизмененным эндометрием в фазе пролиферации, была достоверно ниже при разных видах гиперплазии эндометрия, как в эпителии желез, так и в строме (p<0,05). Экспрессия VEGF несколько повышалась в строме (0,8+0,13) и в эпителии желез (1,9+0,14) при АГЭ, что согласуется с данными литературы. Однако, в наших исследованиях эти различия оказались статистически недостоверны (p>0,05). При АГЭ также была характерна неравномерная экспрессия VEGF в разных железах и в участках стромы. Вероятно, что сниженный, по сравнению с фазой пролиферации неизмененного эндометрия, уровень экспрессии VEGF при разных видах его гиперплазии может приводить к недостаточной активности процессов ангиогенеза в растущей ткани эндометрия и, наряду с тромбозом сосудов, является причиной его очаговой ишемии. Некоторые исследователи указывают на более высокую продукцию VEGF при простой гиперплазии эндометрия, и еще более высокую – при сложной гиперплазии [, 2008; , 2005].

В IV группе наблюдений, экспрессия VEGF в эпителии статистически достоверно не отличается от других видов гиперплазии, но в строме экспрессия VEGF – значительно и статистически достоверно выше (1,5+0,06). По-видимому, гиперэкспрессия VEGF в строме является следствием воспалительного процесса и усиливает ангиогенез.

При хроническом эндометрите, осложненном реактивной гиперплазией эндометрия (V группа) экспрессия VEGF в строме существенно выше, чем в контрольных наблюдениях (1,8+0,12 и 0,8+0,07 соответственно) и при простой или сложной гиперплазии (0,6+0,4 и 0,6+0,9). Это подтверждает вторичность гиперпластических изменений эндометрия по отношению к хроническому эндометриту в этой подгруппе наблюдений.

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5