Эхографическое исследование было проведено всем 1490 женщинам. Первично УЗИ осуществляли при обращении в стационар, а затем в основной группе женщин - в процессе обследования и лечения (в среднем 3-4 раза). Всего было проведено 2250 исследований. Исследования выполнялись на ультразвуковом аппарате «Logiq 200» Корея. Использовали трансабдоминальные конвексные датчики с частотой акустических колебаний 3,5 МГц и траснвагинальные датчики с частотой 6,5 и 7 МГц. Всем пациенткам производили ЦДК и допплеровский анализ, который включал качественную и количественную оценку кровотока. Допплерометрия и анализ кривых скоростей кровотока нами производились в маточных, аркуатных, радиальных, базальных и спиральных артериях, а также в сосудах выявленных образований (гиперплазированный эндометрий, узлы миомы и др).

Гистероскопия проводилась у всех пациенток для диагностики причины маточных кровотечений и для контроля при проведении раздельно-диагностических выскабливаний матки. Использовались гистероскопы фирмы «Karl Storz» (Германия), а в качестве расширяющей полость среды – стерильный изотонический раствор хлорида натрия ( мл) по стандартной методике.

Морфологическое исследование проводили в Московском городском центре патологоанатомических исследований при Городской клинической больнице № 14 им. и кафедре патологической анатомии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития России (руководитель центра и зав. кафедрой – проф. ). Иммуноморфологические исследования уровней продукции фермента лизилоксидазы (LOX), белков сурвивина и его антагониста SMAC проводили в Институте биоорганической химии им. акад. и РАН (руководитель д. х.н. ). Материалом для морфологического исследования были соскобы эндометрия, полученные при раздельном диагностическом выскабливании матки.

Гистологический метод. Полученный материал фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине и по общепринятой методике заливали в парафиновые блоки. Изготовленные из них на микротоме «Leica» (Germany) гистологические срезы, толщиной 4-5 мкм (не менее 2-х срезов с каждого блока), окрашивали гематоксилином и эозином. Препараты изучали и фотографировали, используя микроскоп «Leica DM LB» (Germany) с цифровой фотокамерой «Olympus» (Japan).

Иммуногистохимический метод. Использовали иммунопероксидазный и иммунофлуоресцентный методы исследования и 14 первичных специфических моно - и поликлональных антител (производства DAKO, UK, Germany и Lab Vision, USA) к следующим антигенам: рецепторам эстрогенов-α (ER-α , клон SP1), рецепторам прогестерона (PgR, клон SP2), маркеру пролиферирующих клеток, ядерному белку Ki-67, Всl-2, ингибитору апоптоза, Вах, индуктору апоптоза, сосудисто-эндотелиальному фактору роста (VEGF, клон G153-694), трансформирующему фактору роста – β1 (TGFβ1), фибронектину, иммуноглобулинам М (IgM), иммуноглобулинам G (IgG), ферменту ароматазе цитохрома Р450 (АЦР450, клон Н4). Экспрессию LOX определяли с помощью иммуногистохимического исследования, которое проводилось методом непрямой иммунофлуоресценции с использованием специфических поликлональных антител к лизилоксидазе на парафиновых срезах. Уровень продукции белка - ингибитора апоптоза – сурвивина (митохондриальная форма) и его антагониста - белка SMAC определяли в тех же образцах эндометрия. Использовали лизаты полученного тканевого материала, взятие которого производили согласно стандартной процедуре. Образцы лизатов хранили при температуре от - 20 до - 80°С в течение 4 суток в условиях отсутствия микробной контаминации. Образцы подвергали замораживанию-оттаиванию только однократно. После размораживания образцы тщательно перемешивали. Не использовали образцы с повышенным содержанием липидов и с признаками бактериального зароста. В данной работе для исследования образцов эндометрия был использован диагностический набор «Пептосурвим».

Морфометрический метод. Результаты иммуногистохимических реакций при изучении экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, Ki-67, сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF), трансформирующего фактора роста–β1 (TGFβ1), иммуноглобулинов М (IgM) и G (IgG), фермента ароматазы цитохрома Р450 (АЦР450) оценивали с помощью полуколичественного морфометрического метода и вычисления варианта показателя H-score. Визуально оценивали интенсивность окраски клеток (или их ядер – для белка Ki-67, рецепторов эстрогенов и прогестерона) в баллах от 0 до 3 (отрицательная, слабая, умеренная и выраженная окраска) и подсчитывали процент позитивно окрашенных клеток при каждом значении интенсивности окраски (минимум для 500 эпителиальных и 500 стромальных клеток эндометрия в 10 полях зрения при увеличении микроскопа х400).Показатель экспрессии H-score рассчитывали для каждого наблюдения по формуле [Kinsel L., Szabo E., Greene G., et al. , 1989]:

∑ (Б х П)

К = -- ,

100

где Б — интенсивность окраски в баллах (от 0 до 3-х), П — процент окрашенных клеток (от 0 до 100%) при каждом значении Б.

На заключительном этапе нашего исследования всем пациенткам I, II, IV и V групп было предложено лечение с последующим динамическим наблюдением. Женщины с АГЭ после предварительного пересмотра гистологических препаратов в другом лечебном учреждении были консультированы онкологом и им выполнено оперативное лечение.

Часть пациенток отказались от лечения и/или дальнейшего наблюдения по различным причинам, в связи с чем, были исключены из исследования. Таким образом, исследование продолжили: 144 женщины с простой гиперплазией эндометрия без атипии, 71 пациентка – со сложной гиперплазией эндометрия без атипии, 93 – с простой гиперплазией эндометрия в сочетании с хроническим эндометритом, 72 – с хроническим эндометритом и реактивной гиперплазией эндометрия.

Всем пациенткам с простой и сложной гиперплазией эндометрия без атипии были назначены гормональные препараты длительностью 6 месяцев – неместран или дидрогестерон. Неместран назначали по 2,5 мг 2 раза в неделю, дидрогестерон по 20 мг в сутки в непрерывном режиме.

В процессе лечения женщины IV группы были разделены на две равнозначные по численности подгруппы: IV А подгруппа - 46 человек, которые получали лечение прогестагенами по вышеописанной схеме (неместран или дидрогестерон) и IV Б подгруппа – 47 женщин, которым, помимо гормональной терапии проводилась комплексная противовоспалительная терапия.

V группа пациенток также была разделена на две равнозначные по численности подгруппы: V А подгруппа – 36 человек, которым было назначено лечение прогестагенами в сочетании с комплексной противовоспалительной терапией и V Б подгруппа – 36 человек, которым проводилось только противовоспалительное лечение.

Комплексная противовоспалительная терапия включала: антибактериальные препараты, иммуномодуляторы, а также препараты, улучшающие метаболические процессы. В качестве эмпирической антимикробной терапии использовали следующие комбинации атибактериальных препаратов: цефазолин 1,0 в/м 2 раза 10 дней + метронидазол 0,25 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней; амоксициллин/клавулановая кислота 375/625 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней; моксифлоксацин 400 мг в сутки 10 дней. Выбор препарата зависел от анамнестических указаний на использование антибактериальных препаратов в течение последних трех лет, выраженности клинической симптоматики и длительности нарушения менструальной функции.

Одновременно проводилась коррекция иммунных нарушений. С этой целью мы применяли один из следующих препаратов: циклоферон 2,0 в/м через день 10 инъекций, неовир 2,0 в/м через день 10 инъекций, ликопид 10 мг 3 раза в сутки 10 дней. Препаратом выбора для метаболической терапии был актовегин, который назначали либо в/м - по 5,0 мг в сутки 10 дней, либо перорально – по 1 драже 2 раза в день в течение 21 дня. Следует отметить, что все вышеуказанные лекарственные средства были назначены с учетом противопоказаний и возможных побочных эффектов. Аллергической реакции ни на один препарат в нашем исследовании отмечено не было

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Обследованные больные были в возрасте от 45 до 55 лет. Средний возраст пациенток составил 48,2+2,9 лет. Это обусловлено критерием отбора пациенток и свидетельствует, что патологические процессы в эндометрии формируются в период перименопаузы.

Ведущей жалобой пациенток основной группы и группы сравнения было длительное маточное кровотечение (более 7 дней), возникшее в дни предполагаемой менструации – 50,6% и 51,0% соответственно. Кроме того, в основной группе 45,9% женщин указывали на обильные менструальные кровотечения, при этом длительность нарушения менструального цикла в среднем была более 1,5 лет. В группе сравнения меноррагии встречались реже – в 22,9% случаев, а у большинства женщин (77,3%) менструальный цикл оставался регулярным.

Жалобы пациенток с простой и сложной ГЭ без атипии и с атипией различные нарушения менструального цикла по типу меноррагий, менометроррагий, ациклические кровотечения, их длительность, примерно с одинаковой частотой встречались в этих группах, что явилось следствием отсутствия патогномоничной клинической симптоматики, характерной для данных патологических состояний. Клинические симптомы заболевания у пациенток IV и V групп возникали раньше и имели более выраженный характер. Длительность существования симптомов заболевания составила более 2 лет.

Исследование наследственной отягощенности женщин выявил значительное (в 2 раза) повышение предрасположенности к опухолевым процессам у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия, хотя по показателям перенесенных родственниками злокачественных новообразований, эти группы не отличались. Ряд исследователей отмечали высокую степень наследственной отягощенности по развитию опухолевых заболеваний половых органов, что является важным фактором, предрасполагающим к патологии эндометрия [Joensuu E.I., 2010; Horn L.C., 2004; , 2003].

Частота перенесенных в детском и юношеском возрасте инфекционных заболеваний в основной группе и группе сравнения статистически значимых отличий не имела. Определенную роль в генезе ГПЭ играет сопутствующие экстрагенитальные заболевания. Среди пациенток с ГПЭ имели место заболевания ЖКТ и гепато-билиарного комплекса, сердечно-сосудистой системы и нарушение жирового обмена I степени. В группе сравнения перечисленные заболевания встречались в два раза реже (p<0,05).

Анализ репродуктивной функции показал сопоставимость групп по наличию и количеству родов. Однако, в основной группе количество искусственных абортов, самопроизвольных выкидышей и неразвивающейся беременности было выше, чем в группе сравнения (p<0,05). В основной группе среднее число абортов составило 2,2 на одну женщину, СПВ – 1,7, неразвивающейся беременности – 0,8. В группе сравнения количество выполненных абортов было в 2 раза меньше. Среднее число СПВ составило 0,3 на одну пациентку, неразвивающейся беременности – 0,1. Количество выполненных раздельных диагностических выскабливаний матки в основной группе также в 3 раза выше – 16,9% и 6,2% соответственно. Наши данные согласуются с данными литературы, указывающими на то, что внутриматочные оперативные вмешательства способствуют нарушению морфологического строения слизистой матки и могут стать основой формирования патологических процессов [, 2007; , 2010].

Анализируя перенесенные гинекологические заболевания было отмечено, что пациентки с простой гиперплазией эндометрия в сочетании с хроническим эндометритом и хроническим эндометритом и реактивной гиперплазией отличались от женщин с простой и сложной ГЭ без атипии и с атипией не только по особенностям клинического течения, но и по ряду показателей акушерско-гинекологического анамнеза.

Так, в IV и V группах, по сравнению с I,II,III группами, достоверно чаще встречались указания на перенесенные ранее гинекологические заболевания, среди которых доброкачественная патология шейки матки (78,8% и 73,4% соответственно), нарушения менструального цикла (90,1% и 73,4%), урогенитальная инфекция (85,9% и 94,7%) и наибольшее количество случаев верифицированного ранее хронического эндометрита – 12,7% и 19,1%.

Обращает на себя внимание, что в IV и V группах наблюдений отмечена самая высокая частота выполненных искусственных абортов, и встречались случаи искусственного прерывания беременности и выскабливания матки по поводу самопроизвольных выкидышей и неразвивающейся беременности, выполненные более 2 раз – 30,3% (I группа), 20,4% (II группа), 6,3% (III группа). У пациенток с хроническим эндометритом и реактивной гиперплазией эндометрия в три раза чаще (25,5%), чем в I (9,3%) и II (8,5%) группах, имел место искусственный аборт в анамнезе, выполненный более двух раз. Также следует отметить, что у женщин IV группы более чем в половине наблюдений имело место указание на наличие других внутриматочных манипуляции.

Высокая частота выявленных воспалительных процессов органов малого таза явилась фоном для возникновения метаболических нарушений, ведущих к развитию хронической гипоксии тканей матки и снижению сопротивляемости организма. Следует отметить, что инфекционные заболевания также часто имели место и при наличии типической и апитической гиперплазии эндометрия, что свидетельствует о важной роли воспалительного фактора в патогенезе пролиферативных заболеваний матки [, 2009; , 2010; , 2010].

В основной группе отмечено редкое использование гормональных методов контрацепции. Отсутствие протективного действия эстроген-гестегенных контрацептивов могло явиться одним из факторов, повышающих риск развития ГПЭ. Согласно данным литературы отсутствие указаний на прием оральных контрацептивов в течение 6 и более месяцев является фактором риска развития ГПЭ [, 2009; , 2007].

Одной из задач нашего исследования было выявление причинно-следственной связи между наличием гинекологических заболеваний и развитием ГПЭ. С точки зрения доказательной медицины сильной считается связь между изучаемыми состояниями, если отношение шансов (относительный риск) превышает 1. Чем больше отношение шансов превышает 1, тем сильнее связь изучаемых факторов. Однако если связь слабая это не означает отсутствие влияния данного фактора на развитие заболевания, а лишь свидетельствует о его не первоочередном значении. Существует такое понятие, как совокупность шансов – это совокупное действие различных отягощающих факторов на развитие заболеваний [, 2001; 1998].

Рассчитанные нами показатели относительных рисков показали, что шанс развития ГПЭ наиболее высокий у пациенток с наличием в анамнезе указаний на высокую частоту внутриматочных манипуляций: он в 11 раз выше, чем у женщин группы сравнения, а у пациенток с хроническим эндометритом в 10 раз выше, чем в популяции. Относительный риск развития ГПЭ у пациенток с нарушением менструальной функции в 6 раз выше, чем у других женщин а при наличии ГПЭ в анамнезе – в 2 раза. Все эти факторы, как и ряд других, свидетельствующих об отягощенности акушерско-гинекологического анамнеза, послужили фоном, на котором развивались или прогрессировали патологические процессы в эндометрии.

В нашем исследовании точность ультразвуковой диагностики патологических изменений эндометрия без дифференцировки на нозологические и морфологические формы составила 91,3%. Точность выявления конкретной формы заболевания (гиперплазия эндометрия и хронический эндометрит) была ниже и составила 80,4% и 35,2% соответственно. Наличие сопутствующего хронического эндометриту гиперпластического процесса эндометрия, а также длительность маточных кровотечений значительно затрудняло ультразвуковую диагностику воспалительного процесса.

При гиперпластических процессах эндометрия без атипии, хроническом эндометрите и их сочетании в артериях миометрия и эндометрия происходит снижение средних значений показателей сосудистого сопротивления по сравнению с данными, которые были получены для нормального эндометрия, что свидетельствует об активации внутриорганного кровотока при данных заболеваниях.

Таким образом, проведение допплерометрии сосудов матки у женщин с гиперплазией эндометрия и хроническим эндометритом позволило выявить нарушение кровотока в сосудах матки с преобладанием повреждений преимущественно на уровне базальных и спиральных артерий. О значительном нарушении перфузии ткани при данных патологических состояниях свидетельствует также сложность визуализации концевых артерий. Полученные нами данные не противоречат литературным [, 2009; , 2009; , 2000].

Трудности гистероскопической интерпретации данных при хроническом эндометрите в наших исследованиях были связаны с отсутствием патогномоничных признаков заболевания, наличием сопутствующего гиперпластического процесса в эндометрии, а также длительностью маточного кровотечения. Ретроспективно, после получения результатов гистологического исследования отмечено, что правильный диагноз гиперплазии эндометрия был установлен в 85,3% наблюдений, хронического эндометрита – в 31,9% случаев.

Результаты гистологического исследования в наблюдениях с разными видами гиперплазии эндометрия, которые проводились двумя патологами, показали низкую воспроизводимость действующей классификации ВОЗ (Классификация опухолей тела и шейки матки, ВОЗ, Lyon, 2003) с выделением 4-х видов гиперплазии: простой и сложной без атипии и простой и сложной атипической.

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5