Туберкулёз лёгких в сочетании с хроническими вирусными гепатитами: диагностика, лечение, прогноз (стр. 3 )

На примере пациентов туберкулёзом лёгких с сопутствующими ХГС и ХГВС найдено, что при наличии выраженного липофусциноза гепатоцитов полости не закрылись у 3-х из 5-ти больных, тогда как при слабом липофусцинозе или его отсутствии – только у 5-ти из 41-го (р = 0,042, c2). Выраженный липофусциноз гепатоцитов может стать и маркером повышенного риска сохранения бацилловыделения: при наличии этого параметра прекратилось бактериовыделение у 1 больного из 4-х, а при отсутствии – у 31-гог из 35-ти (р = 0,015, c2), т. е. выраженный нейтрофилёз синусоидов и липофусциноз гепатоцитов – отрицательные факторы, негативно влияющие на прогноз туберкулёза лёгких.

У лиц без гепатитов не было найдено значимых различий в вероятности достижения исхода ТЛ (закрытия полостей) между двумя группами с различным содержанием CD4+ лимфоцитов крови, тогда как у больных с сопутствующими ХГ (срок закрытия полостей в сроки не более 6 месяцев, закрытие терапевтическим путем) такие различия имелись: при уровне CD4+ (при поступлении) менее 400 клеток средний срок закрытия полостей составил 5,4 месяца (95 % ДИ 4,7–6,1), а при уровне более 400 клеток – 3,6 месяца (95 % ДИ 3–4,1, р = 0,013, К–М). Такая же закономерность была обнаружена для общего количества лимфоцитов менее 1000 в мкл у пациентов с сопутствующими ХГ: средний срок закрытия был 5,6 месяцев (ДИ 95 % 4,9–6,3), тогда как у лиц с более высоким уровнем лимфоцитов срок составил 3,6 месяцев (ДИ 95 % 3–4,1, р = 0,01, К–М). При подсчете сроков закрытия полостей в легких терапевтическим путем у всех пациентов (включая и лиц без ХГ) также обнаружено, что при общем уровне лимфоцитов менее 1000 в мкл сроки закрытия полостей были пролонгированы почти на 2 месяца в сравнении с пациентами, у которых уровень лимфоцитов превышал 1000 в мкл (6,9 месяцев, ДИ 95 % 5,6–8,1, и 5,1 месяцев, ДИ 95 % 4,3–5,9, р = 0,036, К–М). Полученные результаты свидетельствуют, что у лиц с абсолютной и CD4+ лимфопенией (связанной, как можно предположить, с наличием гепатотропных и других вирусных инфекций, дефицитом массы тела, употреблением наркотиков и др.) отчетливо замедляются процессы репарации легких.

Показано, что у больных ТЛ в сочетании с ХГ неблагоприятное течение туберкулеза наблюдается при:

−  наличии ХГС или ХГВС в сравнении с наличием ХГВ;

−  низкой степени морфологической активности гепатита в сравнении с умеренной или высокой;

−  слабовыраженном фиброзе печени в сравнении с умеренным или выраженным;

−  нормальных уровнях АЛТ и АСТ в сравнении с повышенными;

−  выраженном нейтрофилезе в синусоидах печени в сравнении с небольшим;

−  выраженном липофусцинозе гепатоцитов в сравнении со слабым или отсутствием;

−  уровне общего количества лимфоцитов менее 1000 в мкл и уровне CD4+ менее 400 клеток в мкл в сравнении с большим их уровнем.

Перечисленные выше признаки необходимо учитывать при выборе тактики ведения и лечения пациентов ТЛ с сопутствующими ХГ. Эти вопросы стоят перед практическими врачами-фтизиатрами остро, поскольку являются не изученными и требуют особого обсуждения. Известно, что противотуберкулёзные препараты вызывают побочные реакции, из которых к наиболее серьёзным по тяжести и возможным последствиям относятся нейро - и гепатотоксические. По данным и соавт. (2004) в процессе проведения комбинированной химиотерапии происходит нарушение общего метаболического фона (гомеостаза) организма, работы основных органов детоксикационной системы – печени и почек. Нарушение функции печени в процессе лечения ПТП связано с тем, что в ней метаболизируются многие препараты, и это обусловливает их гепатотоксические эффекты, характеризующиеся нарушением антитоксической, белковосинтетической функций печени, обратимым увеличением индикаторных ферментов – АЛТ, АСТ, ГГТП, щелочной фосфатазы, общего и прямого билирубина. Оказалось, что весьма простой, неинвазивный, легкий для интерпретации антипириновый тест, проводимый в динамике в процессе противотуберкулёзной терапии, позволяет прогнозировать развитие побочных реакций у больных ТЛ.

Согласно данным антипиринового теста, отмечено статистически значимое снижение активности МОС печени (увеличение периода полувыведения антипирина (р = 0,001), уменьшение константы элиминации (р = 0,001)) у пациентов ТЛ в процессе ежедневной противотуберкулёзной терапии (n = 52) в сравнении с группой больных интермиттирующего лечения (n = 47). Частота развития побочных реакций в группе ежедневного лечения также была существенно выше, причем преобладали токсические реакции, требовавшие отмены химиопрепаратов и длительной (от 2-х недель до 3-х месяцев) патогенетической терапии (ОШ 4,3, 95 %ДИ 1,8–10,5) (таблица 3).

Таблица 3. Характеристика побочных реакций у пациентов сравниваемых групп на фоне противотуберкулёзной терапии

В группе интермиттирующего лечения преимущественно наблюдали аллергические реакции, которые быстро купировали назначением десенсибилизирующих препаратов (1–2 дня).

В таблице 4 приведены данные, свидетельствующие о повышении уровня биохимических маркеров цитолиза и холестаза у пациентов на фоне ежедневной химиотерапии в отличие от группы интермиттирующего лечения.

Все эти факты указывают на важнейшее преимущество методики интермиттирующей внутривенной химиотерапии – её лучшую переносимость в связи со сниженной лекарственной нагрузкой на организм больного. Такой подход к лечению ТЛ является самым безвредным из существующих в настоящее время, поскольку не влияет на активность монооксигеназной системы печени, не вызывает проявлений цитолиза и холестаза у пациента. Способ внутривенной интермиттирующей химиотерапии необходимо рекомендовать в лечении больных туберкулезом легких в сочетании с хроническими гепатитами как щадящий и предотвращающий токсические эффекты в условиях скомпрометированной печени.

У пациентов ТЛ с сопутствующими ХГ с «нормальными» уровнями АЛТ и АСТ скорость инактивации антипирина была выше, чем у больных с высокими уровнями маркеров цитолиза, и не менялась на фоне противотуберкулезной терапии. Возможно, одна из причин «нормальных» уровней АЛТ и АСТ у пациентов с хроническими гепатитами – это генетически обусловленная способность к быстрой инактивации ксенобиотиков, в том числе и этих биохимических маркеров. Высокая скорость метаболизма у таких пациентов, по-видимому, является причиной нормальных (низких) уровней АЛТ и АСТ. На таких пациентов необходимо обращать особое внимание, поскольку у них так же часто возникают побочные реакции на химиотерапию, как и у больных с ХГ, имеющих повышенные уровни АЛТ и АСТ (побочные реакции встретились у 3-х из 11-ти пациентов с нормальными уровнями АЛТ и АСТ и у 3-х из 12-ти больных с повышенными значениями этих биохимических маркеров (р = 1,0, ТТФ)), а высокая скорость инактивации химиопрепаратов может приводить к неудачам в лечении ТЛ, к развитию ВЛУ микобактерий.

Таблица 4. Биохимические показатели крови у больных сравниваемых групп

при поступлении в стационар и спустя 3 месяца противотуберкулёзной

терапии

Примечания: * – сравнение различий проведено с помощью парного теста Вилкоксона

# – cтатистически значимые различия по сравнению с исходными значениями (p < 0,05)

В последние годы исследователи указывают на то, что величина АЛТ сыворотки крови не коррелирует с тяжестью заболевания печени и сама по себе имеет небольшое прогностическое значение (Kaplan M. M., 2002). Хотя высокий уровень АЛТ обычно ассоциируется со значительным поражением гепатоцитов, низкое значение активности АЛТ не всегда указывает на легкое заболевание печени. Исследования показали, что у 1–29 % больных с HCV-инфекцией и нормальным уровнем АЛТ имеется фиброз 3–4 стадии согласно данным биопсийного материала (Bacon B. R., 2002). Shiffman и соавт. (2000) выявили далеко зашедшее поражение печени (мостовидный фиброз/цирроз) у 11,4 % больных с нормальной активностью АЛТ, а воспалительные изменения портальных трактов – ещё у 25,7 %. Одним из объяснений этого феномена, по нашему мнению, может быть ускоренная инактивация АЛТ и АСТ системой монооксигеназ «быстрых метаболизеров».

Таким образом, трудно переоценить значение антипиринового теста, позволяющего выявить скорость метаболизма у пациента с сочетанием ТЛ и ХГ на фоне лечения токсичными ПТП, когда за нормальным значением АЛТ и АСТ может скрываться серьёзное поражение печени.

У пациентов с умеренной активностью хронического гепатита в сравнении с больными, имевшими минимальную активность воспаления (по результатам биопсии печени), в процессе противотуберкулёзной терапии выявлена тенденция к торможению скорости инактивации антипирина, к снижению активности МОС печени (таблица 5). Это не повлияло на частоту развития побочных реакций у данных пациентов, поскольку большинство из них (7 из 9-ти) лечилось по методике интермиттирующей терапии. Побочные реакции встретились у 3-х пациентов с минимальной активностью ХГ и у 3-х больных с умеренной его активностью (р = 0,9, ТТФ).

Таблица 5. Основные фармакокинетические параметры антипириновой пробы у пациентов туберкулёзом лёгких с минимальной и умеренной активностью гепатита исходно и на фоне противотуберкулёзной терапии

Примечание: * – u-критерий Манна-Уитни

Побочные реакции диагностировали у 32-х из 76-ти (42,1 %) пациентов ТЛ без гепатитов и у 6-ти из 23-х (26,1 %) больных с сопутствующими ХГ (р = 0,26, c2).

Прерывистые режимы (интермиттирующие) введения противотуберкулёзных препаратов, как считают, приводят к развитию вторичной лекарственной устойчивости (ВЛУ) микобактерий туберкулёза. Однако данный вопрос не закрыт: имеются исследования, посвященные коротким курсам интермиттирующей химиотерапии, опровергающие вышеприведенное мнение. С целью изучить частоту развития и спектр ВЛУ микобактерий туберкулёза у впервые выявленных больных ТЛ, получающих внутривенную интермиттирующую химиотерапию в сравнении с аналогичными пациентами группы ежедневного лечения предприняли бактериологическое исследование 76 пациентов-бактериовыделителей, 38 из которых относились к группе ежедневного лечения и 38 – к группе интермиттирующего лечения.

В результате проводимой химиотерапии бактериовыделение прекратилось у 36-ти (94,7 %) пациентов основной группы и у 34-х (89,5 %) группы сравнения в среднем через 3,17 ± 0,4 и 2,7 ± 0,5 месяцев соответственно (р = 0,17, u-критерий Манна-Уитни). Бактериовыделение на момент выписки из стационара сохранялось у 2-х пациентов основной группы и у 4-х группы сравнения.

В процессе внутривенной интермиттирующей химиотерапии ВЛУ возникла у 5-ти (13,2 %) человек, из них множественная лекарственная устойчивость – у одного. В группе ежедневного лечения ВЛУ развилась у 4-х человек (10,5 %), из них множественная лекарственная устойчивость – у 3-х. Средний срок появления ВЛУ составил 3 ± 0,3 и 2 ± 0 месяца соответственно (р = 0,03, u-критерий Манна–Уитни).

Таким образом, частота возникновения ВЛУ при внутривенной интермиттирующей химиотерапии такая же, как и при ежедневном приеме противотуберкулёзных препаратов внутрь, но вторичная множественная лекарственная устойчивость развивается реже. В процессе внутривенной интермиттирующей химиотерапии ВЛУ появляется медленнее, чем при ежедневной химиотерапии.

Нами положительно оценивался тот факт, что в группе интермиттирующего лечения ни в одном случае не выявлена ВЛУ к рифампицину (кроме одного пациента с вторичной множественной лекарственной устойчивостью), поскольку известно, что лекарственная устойчивость к этому препарату приводит к значительному росту числа неудач лечения и рецидивов процесса, даже при стандартных схемах химиотерапии 3-мя или 4-мя препаратами (Espinal M. A., 2000). Эксперты ВОЗ подчеркивают, что рифампицин является ключевым компонентом современной химиотерапии туберкулёза и единственным наиболее важным препаратом при краткосрочной схеме лечения (Toman, 2004). В группе ежедневного лечения вторичную множественную лекарственную устойчивость наблюдали у 3-х больных и у 1-го пациента – лекарственную устойчивость к рифампицину, рифабутину и протионамиду. На основании этих результатов сделан вывод, что назначение рифампицина внутривенно позволяет избежать развития ВЛУ к данному препарату, обеспечивающему стерилизующий эффект химиотерапии у больных туберкулёзом.

С помощью показателя «плотности доз» противотуберкулезных препаратов проведено объективное разделение пациентов на группы интермиттирующего (А) и ежедневного (Б) лечения с целью оценки результатов лечения ТЛ у них. Этот показатель позволил выявить промежуточную группу больных вариабельного режима терапии (группа Х) и проанализировать у них неблагоприятные прогностические факторы течения туберкулёза лёгких.

Так, в группе Х было больше пациентов с диссеминированным двусторонним поражением легких (р = 0,02, ТТФ), с клинической манифестацией туберкулёза: острое начало заболевания (р = 0,036, χ²), отсутствие аппетита (р = 0,08, ТТФ), аускультативно – влажные и сухие хрипы над легкими (р = 0,069, χ²), почти половина больных выделяла МБТ с множественной лекарственной устойчивостью (р = 0,07, ТТФ). При анализе показателей эффективности химиотерапии у них отмечалось снижение скорости прекращения бактериовыделения (р = 0,005, К–М) и закрытия полостей распада (р = 0,047, К–М) по сравнению с больными групп интермиттирующего и ежедневного лечения.

Пациенты двух других групп (А и Б) имели сходную клиническую картину туберкулёза лёгких и примерно одинаковую скорость прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада. Однако в группе интермиттирующего лечения было больше пациентов, у которых произошло полное закрытие полостей распада, чем в группе ежедневного лечения (р = 0,012, c2) (таблица 6).

Таблица 6. Закрытие полостей распада у пациентов различных групп

С ростом «плотности доз» отмечали нарастание частоты развития и тяжести токсических реакций (р = 0,0001, ТТФ) (таблица 7). Не выявлено зависимости развития токсических реакций от наличия сопутствующих хронических гепатитов (р = 0,78, c2). У пациентов с токсическими реакциями эффективность противотуберкулёзной терапии была хуже в сравнении с больными без токсических реакций: обнаружено увеличение сроков закрытия полостей распада у пациентов группы Б и группы Х в сравнении с группой А (р = 0,059, К–М) и увеличение сроков прекращения бактериовыделения у пациентов группы Х в сравнении с группами А и Б (р = 0,04, К–М). Этого не наблюдали у пациентов без токсических реакций в сравниваемых группах. В связи с тем, что у большинства больных токсические реакции развивались в течение первых 10–14 дней нахождения в стационаре (32 пациента из 40), наилучшим методом профилактики развития токсических реакций оказался интермиттирующий способ введения ПТП с первых дней лечения.

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3 4 5