L’efficacité de la réutilisation des médicaments dans le développement des traitements des maladies psychiatriques

La réutilisation des médicaments est devenue une approche essentielle dans le domaine du développement de traitements pour les maladies psychiatriques. Selon une étude récente, un tiers des nouveaux médicaments approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour les troubles psychiatriques au cours des vingt dernières années ont été développés par le biais de la réutilisation des médicaments. Cette méthode présente l'avantage de réduire le risque d'échec en s'appuyant sur des composés déjà existants et leurs données cliniques antérieures, un atout précieux dans un domaine où l'efficacité des traitements peut être difficile à évaluer.

L’un des avantages majeurs de la réutilisation des médicaments dans le traitement des maladies psychiatriques est sa capacité à contourner certaines des limites inhérentes aux approches basées sur des hypothèses biologiques et pathophysiologiques. En effet, beaucoup de ces maladies possèdent des mécanismes sous-jacents complexes et peu compris, rendant l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques difficile. L’utilisation de médicaments déjà approuvés permet d’augmenter les chances de succès, d'autant plus que certains mécanismes physiopathologiques des troubles psychiatriques se chevauchent, facilitant ainsi l’application de traitements existants à des affections différentes.

Les médicaments psychiatriques développés par réutilisation au cours des dernières décennies ont été nombreux et variés. Parmi eux, le palipéridone, qui est un métabolite actif de la rispéridone, présente une libération prolongée et moins d'effets indésirables, comme les symptômes extrapyramidaux. Un autre exemple est le desvenlafaxine, qui, en tant que métabolite actif de la venlafaxine, réduit les interactions médicamenteuses et les variations interindividuelles de métabolisme dues à l’enzyme CYP2D6. Ces exemples montrent comment la réutilisation de médicaments peut non seulement offrir de nouvelles solutions thérapeutiques, mais aussi améliorer la sécurité et l’efficacité des traitements existants.

Parallèlement à ces approches, des recherches sur la réduction des effets secondaires des médicaments psychiatriques continuent d’émerger. Par exemple, la formulation à libération prolongée de la rispéridone, qui a permis de diminuer les effets indésirables de ce médicament antipsychotique, ou encore l'association de l'olanzapine et du samidorphan, qui réduit les effets secondaires associés au traitement de la schizophrénie et du trouble bipolaire. Ces stratégies visent à offrir aux patients des options de traitement moins contraignantes et mieux tolérées.

Au-delà des médicaments déjà approuvés, de nombreux traitements en cours de développement suivent des approches similaires. Des médicaments actuellement en phase clinique avancée montrent l’impact continu de la réutilisation dans le domaine psychiatrique. L’avenir de la réutilisation des médicaments pour les maladies psychiatriques semble donc prometteur, car cette stratégie permet de maximiser l’utilisation de ressources déjà disponibles, tout en réduisant le temps et les coûts nécessaires pour développer de nouveaux traitements.

Quelles sont les stratégies actuelles pour la mise au point de nouveaux anthelminthiques et comment les médicaments existants peuvent-ils être réutilisés ?

Les échinococcoses alvéolaire et kystique (Eckert et Thompson 2017) représentent des infections parasitaires graves, traitées principalement par des benzimidazoles comme l’albendazole et le mébendazole. Malgré leur efficacité contre les vers adultes, ces médicaments ne sont que partiellement efficaces contre les métacestodes pathogènes (Olson et al. 2012), notamment en raison du mécanisme d’action des benzimidazoles. De même, la praziquantel, bien qu'efficace contre les vers adultes, n’affecte pas les formes larvaires des parasites, car elle cible des canaux calciques voltage-dépendants, qui sont absents dans les métacestodes (Koziol et Brehm 2015). Il convient de noter que le traitement à long terme avec de fortes doses de benzimidazoles entraîne souvent des effets secondaires sévères et des résistances médicamenteuses émergentes (Salinas et al. 2017; Wen et al. 2019), ce qui rend leur utilisation moins idéale dans certaines situations.

Le traitement des trematodiases alimentaires repose principalement sur la praziquantel, l’albendazole et le triclabendazole, un médicament flukicide qui devient de plus en plus populaire pour traiter des infections telles que la fasciolose et la paragonimose. Le triclabendazole agit en se liant à la β-tubuline, inhibant ainsi la formation de microtubules et perturbant diverses fonctions physiologiques du parasite, telles que la motilité et la reproduction. Cependant, il est important de noter que le triclabendazole n'est pas disponible dans tous les pays, et que des résistances médicamenteuses ainsi que des effets secondaires ont été signalés (Fairweather et al. 2020; Marcos et al. 2021).

La réutilisation des médicaments comme stratégie pour la lutte contre les infections parasitaires

Le criblage phénotypique consiste à évaluer les effets de médicaments existants sur des vers parasites, en observant des changements phénotypiques tels que la morphologie, la motilité, la reproduction et la viabilité (Herath et al. 2022). Cette approche permet d’identifier de nouveaux anthelminthiques ayant des mécanismes d’action diversifiés. Les écrans phénotypiques peuvent être réalisés à petite échelle, avec des assays utilisant des plaques multi-puits pour tester l'efficacité de dizaines ou de centaines de médicaments sur des cultures de vers. Bien que cette méthode soit accessible, elle est aussi plus longue et plus coûteuse. En revanche, les technologies modernes de criblage à haut débit permettent d'évaluer rapidement des milliers de médicaments et de mesurer plusieurs phénotypes, y compris des phénomènes plus subtils, comme la production d’ATP ou l'activité enzymatique (Zamanian et Chan 2021).

Une autre méthode en pleine expansion est le criblage informatique, qui utilise des outils bioinformatiques et chimiométriques pour prédire l'efficacité d'un médicament contre des vers parasitaires en fonction de leur structure moléculaire et de leurs propriétés pharmacologiques. Le criblage virtuel permet de passer en revue une base de données de composés chimiques pour repérer les candidats ayant un potentiel anthelminthique. Cette approche permet de réduire le temps et les coûts nécessaires à la découverte de nouveaux médicaments, bien que l'accès à des bases de données de haute qualité reste un défi majeur.

Ces stratégies de réutilisation de médicaments peuvent offrir une alternative plus rapide et moins coûteuse que le développement de nouveaux composés, tout en maximisant l’utilisation de médicaments déjà approuvés. Cependant, il est essentiel de comprendre que même si un médicament montre une activité prometteuse dans des essais préliminaires, sa sécurité et son efficacité doivent toujours être validées dans des études cliniques rigoureuses avant de pouvoir être largement utilisés pour traiter des infections parasitaires humaines.

Il est également crucial que les chercheurs se concentrent sur les mécanismes moléculaires sous-jacents à la résistance médicamenteuse, qui est une préoccupation croissante dans la lutte contre les infections parasitaires. Les mutations génétiques dans les cibles des médicaments et les modifications physiopathologiques des parasites peuvent rendre certains traitements inefficaces. Par conséquent, la recherche sur la résistance aux médicaments doit faire partie intégrante de tout programme de réutilisation de médicaments.

La vaccination BCG protège-t-elle réellement contre le COVID-19 ?

Une étude menée en Turquie, pays ayant instauré la vaccination BCG dès 1953, a examiné 123 patients atteints de pneumonie liée au COVID-19. Parmi eux, 74 % avaient reçu le vaccin BCG. Cependant, les résultats n'ont montré aucune réduction significative de la sévérité de la maladie chez les vaccinés. L’âge avancé et le faible niveau socio-économique étaient en réalité des facteurs bien plus fortement associés à la sévérité de la pneumonie que le statut vaccinal BCG.

Les études ultérieures, contrôlant mieux les variables confondantes, n’ont pas trouvé de lien entre les politiques de vaccination BCG et les taux de mortalité ou de transmission du COVID-19. L'effet supposé protecteur se diluait dès que les biais méthodologiques étaient corrigés.

Des recherches en laboratoire ont pourtant démontré que le BCG induit une immunité innée entraînée, non spécifique, capable de protéger contre divers pathogènes : parasites, champignons, virus à ADN ou ARN. Il confère même une certaine protection contre le paludisme expérimental ou la fièvre jaune. Néanmoins, cette protection croisée, bien que réelle dans les modèles précliniques ou face à certaines infections respiratoires, n’a pas suffi à contenir la virulence du SARS-CoV-2.

Un essai randomisé, en double aveugle, mené chez des professionnels de santé, a évalué l’effet du BCG-Danemark par rapport à un placebo salin. Après six mois, aucune différence significative n’a été observée en termes de survenue de COVID-19 symptomatique ou sévère entre les deux groupes. Ces résultats, répliqués dans plusieurs études conduites en Europe et en Afrique du Sud, ont définitivement affaibli l’espoir d’un effet protecteur universel du BCG contre le COVID-19.

En dépit de ces résultats négatifs, la fascination pour le concept d’immunité entraînée reste vive. Le BCG agit au niveau de la moelle osseuse, reprogrammant durablement certaines cellules myéloïdes, leur conférant une mémoire fonctionnelle. Ce mécanisme pourrait un jour être exploité dans des contextes autres que la tuberculose, mais son efficacité dépend étroitement de la nature du pathogène, du terrain immunologique et du moment de l’exposition. Le SARS-CoV-2, de par sa stratégie offensive, ne se contente pas d’échapper à l’immunité : il l’attaque. La phrase de Sun Tzu – « la défense est la planification de l’attaque » – prend ici tout son sens.

Ce que les données révèlent, c’est que les vaccins vivants atténués, s’ils peuvent moduler favorablement la réponse immunitaire à certains pathogènes, ne peuvent pas remplacer des vaccins spécifiques lorsqu’il s’agit d’un virus aussi imprévisible et agressif que le SARS-CoV-2. L’échec du BCG à prévenir les formes graves de COVID-19 ne remet pas en cause ses bienfaits historiques, mais souligne l’exigence d’une stratégie vaccinale ciblée et adaptée.

Quelles sont les stratégies de repositionnement des médicaments dans le cadre des maladies neurodégénératives ?

Le repositionnement des médicaments, également appelé repositionnement de médicaments (DR pour Drug Repurposing), est une approche qui attire de plus en plus d'attention dans la recherche pharmaceutique moderne. Ce processus consiste à redécouvrir l'efficacité d'un médicament existant pour traiter des maladies différentes de celles pour lesquelles il a été initialement développé. Dans ce cadre, de nombreux médicaments qui ont déjà fait leurs preuves dans d'autres contextes thérapeutiques se voient une nouvelle vocation, permettant ainsi de gagner un temps précieux et de réduire les coûts de développement, tout en répondant à des besoins médicaux non satisfaits.

L'une des raisons pour lesquelles le repositionnement des médicaments devient une stratégie privilégiée dans la recherche sur les NDs est la lenteur du processus de développement de nouveaux médicaments. En moyenne, la mise au point d’un nouveau médicament prend entre 10 et 15 ans, et coûte environ 2,6 milliards de dollars. En revanche, le repositionnement permet de réduire considérablement ces délais et coûts. En effet, les médicaments existants ont déjà passé les étapes cruciales de la recherche préclinique et des essais cliniques, et leur sécurité a été largement validée. Le défi réside alors dans l’identification de nouvelles indications thérapeutiques pour ces composés déjà connus.

Le repositionnement peut être abordé sous plusieurs angles : le centrage sur la molécule, la maladie ou la cible biologique. Dans une approche centrée sur la cible, on cherche à utiliser un médicament pour traiter une maladie en s’appuyant sur un mécanisme biologique déjà compris. En revanche, l’approche centrée sur la maladie explore les mécanismes pathologiques sous-jacents et cherche à identifier des médicaments capables d'interférer avec ces processus, indépendamment de leur cible initiale.

Une autre technique consiste à explorer l’interaction de médicaments avec de nouvelles cibles biologiques, ce que l’on appelle le repositionnement "off-target". Dans ce cas, le médicament, qui était initialement conçu pour interagir avec une certaine cible, peut en réalité avoir des effets bénéfiques sur d'autres cibles dans le contexte d’une pathologie différente. Cette approche est souvent utilisée dans les maladies complexes et peu comprises, comme les NDs, où les mécanismes moléculaires sont souvent mal élucidés.

Dans le domaine des maladies neurodégénératives, certaines classes de médicaments sont plus susceptibles de réussir cette transition. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de la cholinestérase et même des médicaments antidiabétiques ont montré des effets prometteurs dans la gestion de symptômes ou de la progression de certaines maladies neurodégénératives. Cependant, même si ces médicaments peuvent ralentir la progression de la maladie, il est important de souligner qu’aucun traitement n’a encore démontré de pouvoir curatif. Par conséquent, le repositionnement des médicaments dans ce domaine pourrait potentiellement offrir de nouvelles avenues thérapeutiques, mais des défis restent à surmonter.

L'exploration des données omiques, des bases de données de composés médicamenteux et des publications scientifiques constitue une source essentielle d'information pour l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et la réutilisation des médicaments. Les méthodes bioinformatiques et les outils de modélisation moléculaire sont de plus en plus utilisés pour prédire les interactions potentielles entre les médicaments existants et les cibles associées à des maladies neurodégénératives.

En résumé, le repositionnement des médicaments constitue une approche stratégique prometteuse pour traiter des maladies neurodégénératives dont la prise en charge reste insuffisante. Bien que des progrès importants aient été réalisés, il reste encore beaucoup à faire pour exploiter pleinement le potentiel thérapeutique des médicaments existants et pour garantir leur efficacité et leur sécurité dans de nouvelles indications. Ce processus met en évidence l'importance d'une collaboration interdisciplinaire, combinant chimie, biologie, pharmacologie et technologies avancées, afin de faire face à la complexité des maladies neurodégénératives.