Метаболические нарушения у пациентов с аффективными расстройствами (стр. 1 )

На правах рукописи

ШМАНЁВА

Татьяна Михайловна

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ

С АФФЕКТИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ

Специальность 14.01.06 ― психиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2012

Работа выполнена в Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

Официальные оппоненты: доктор медицинских

наук, профессор, руководитель отделения

психиатрической эндокринологии Московского

научно-исследовательского института психиатрии,

доктор медицинских наук,

ведущий научный сотрудник отделения внебольничной

психиатрии Санкт-Петербургского научно-

исследовательского психоневрологического института

им.

Ведущая организация: Санкт-Петербургский государственный университет

Защита диссертации состоится 8 ноября 2012 г. в 10 часов 30 минут на заседании Совета (Д 208.093.01) по защите докторских и кандидатских диссертаций на базе Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИПНИ им.

Автореферат разослан 8 октября 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В настоящее время проблема метаболических нарушений привлекает внимание широкого круга специалистов в научном и в практическом плане. Поведенческие факторы, такие как изменение  образа жизни, включающие малоподвижность, стресс, увеличение в рационе количества рафинированных углеводов и животных жиров способствуют развитию каскада метаболических нарушений и увеличению доли ожирения, метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета II типа.  В психиатрии основной интерес исследователей сосредоточен на обменных дисфункциях у пациентов, страдающих шизофренией (Dixon L. et al., 2000; Heiskanen T. et al., 2003; Bush C. et al., 2004; Cohn T. et al., 2004; Mc Evoy J. et al., 2005; Meyer J. at al., 2005; , 2008; Meyer J. at al., 2009). Несмотря на то, что изучение состояния эндокринной системы при депрессивных расстройствах является одним из ведущих направлений биологической психиатрии и психоэндокринологии, вопросу развития метаболических нарушений у данной категории пациентов уделяется существенно меньше внимания, чем у больных с шизофренией.

Актуальность изучения обменных нарушений при аффективных расстройствах связана с широкой их распространенностью. Среди людей, страдающих депрессией, МС встречается существенно чаще, чем в общей популяции (36% против 13-15%) (Räikkönen K. et al., 2002; Kinder L. S. et al., 2004; Hu G. et al., 2004; Heiskanen T. H. et al., 2006; Tuula H. Heiskanen, et al., 2006). Вместе с тем, в российской научной литературе этот аспект проблемы практически не обсуждается. В большей степени изучаются вопросы взаимосвязи депрессии с сердечно-сосудистыми заболеваниями (, 2001; , 2004; , 2005) и диабетом (, 2001; и др. 2003). Большинство публикаций на тему коморбидности МС и депрессии касается Западно-Европейской и Американской популяции (Hu G. et al., 2004; Skilton M. et al., 2007; Wang Y. et al., 2010). Развитие метаболических нарушений существенно зависит от культуральных особенностей и пищевых предпочтений. Данные об исследованиях фоновых показателей гормонального профиля и их динамика в процессе терапии у больных с аффективными расстройствами в контексте изучения риска развития метаболических дисфункций в нашей стране отсутствуют. По оценке Международной Федерации Диабета (International Diabetes Federation, IDF) наличие МС, диагностированного в соответствии с современными критериями, увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 3 раза, смерти от них в 2 раза, развития сахарного диабета II типа в 5 раз (Alberti K. G. et al., 2005). Своевременное выявление данного симптомокомплекса имеет большое клиническое значение, так как при соответствующем лечении и предупреждении воздействия факторов риска, можно добиться исчезновения или уменьшения выраженности основных его проявлений и последствий (, , 2000). МС протекает без явной клинической симптоматики и редко приводит пациента к врачу, поэтому без соответствующих организационных мер, направленных на его своевременное выявление, профилактика и лечение МС невозможны ( и др., 2006).

Анализ доступных публикаций позволяет предположить, что частое сочетание депрессии с компонентами МС не случайность, обусловленная высокой распространенностью двух медицинских проблем, а имеет биологическую основу. Центральная роль здесь отводится нарушениям различных звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси) при депрессии. Активно изучается также значение дисбаланса гормонов тиреоидной оси и оси половых гормонов, а также нарушения секреции пролактина, соматотропного гормона, мелатонина, различных нейропептидов в развитии и течении депрессивных расстройств (, 1983; , 1987; Halbreich U., 1985; Nemeroff C. B., 1992; Dinan T. G., 1994; Holsboer F., 1999; Wolkowitz O. M., 2001). Исследования, нацеленные на выявление общего гормонального базиса депрессии и метаболических нарушений, показали, что комплексная оценка с учетом взаимовлияния различных гормональных показателей не проводилась. Вместе с тем, именно такой подход будет способствовать расширению представлений о биохимических механизмах, лежащих в основе связи депрессии и МС.

Важным аспектом, определяющим возможные риски развития МС у больных с аффективными расстройствами, является фармакотерапия. Если в настоящее время достаточно хорошо определена роль отдельных антипсихотиков в увеличении вероятности развития МС (Donoghue J. M., Teylor D. et al., 2000; Koller E. et al., 2001, 2002; Lindenmayer J. P. et al., 2001, 2003; Allison D. et al., 2001; Newcomer J. W. et al., 2004), то вопрос об антидепрессивной терапии остается открытым. Большинство публикаций на эту тему анализируют только влияние антидепрессантов на повышение массы тела (Petersen T, Papakostas G. I. et al., 2005; Uher R., Mors O. et al., 2009), их роль в развитии других компонентов МС (липидный обмен, нарушения толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия) не обсуждается. Хотя изучение этих вопросов позволит улучшить качество лечебного процесса и получить сведения для своевременной профилактики МС.

Цель исследования. Разработка теоретически обоснованных мер профилактики метаболического синдрома у пациентов с аффективными расстройствами на основании изучения его распространенности и выявления факторов, способствующих его развитию.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность и особенности метаболического синдрома у пациентов с аффективными нарушениями.

2. Оценить влияние клинических особенностей течения аффективных расстройств на риск развития метаболического синдрома.

3. Определить показатели, влияющие в процессе фармакотерапии на риск фармакогенной прибавки веса у пациентов с аффективными расстройствами.

4. Выявить динамику гормональных показателей, способствующих развитию метаболических нарушений у пациентов с аффективными расстройствами.

5. Изучить роль характера пищевых нарушений у пациентов с аффективными расстройствами и их влияние на риски развития обменных нарушений.

Научная новизна. Впервые проведено изучение рисков развития МС у пациентов с аффективными расстройствами на российской популяции. 

Получены данные о высокой распространённости обменных нарушений у пациентов с аффективными расстройствами.

Проведен всесторонний анализ факторов риска, способных влиять на формирование метаболических нарушений, у пациентов с аффективными расстройствами.

Выявлены особенности влияния течения и клинической структуры аффективных расстройств на риски развития метаболических нарушений.

Изучены факторы, сопряженные с фармакогенной прибавкой веса в процессе купирующей терапии депрессивных нарушений.

Получены данные о влиянии особенностей пищевого поведения на риски формирования метаболических дисфункций.

Впервые осуществлено комплексное изучение влияния гормональных показателей характеризующих состояние ГГТ, ГГП, ГГН осей и уровней гормонов лептина, пролактина, инсулина на риски развития обменных нарушений. 

Впервые на основании клинических, гормональных и биохимических показателей выделены пациенты с аффективными нарушениями, составляющие группу риска по развитию МС и его последствий ― сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета II типа.

Практическая значимость. Полученные результаты расширяют представление о патогенезе обменных нарушений при аффективных расстройствах и позволяют дать обоснованные рекомендации по своевременной профилактике МС.

В работе получены данные о влиянии клинических характеристик депрессии, в частности психопатологической структуры актуального депрессивного состояния на риски развития МС, что может быть обусловлено общностью их патогенетических механизмов. Данные о влиянии тиреоидных нарушений на риск развития метаболических дисфункций диктуют необходимость проведения ТТГ скрининга всем пациентам с аффективными расстройствами до назначения терапии, а также мониторинг во время лечения.

Фармакогенная прибавка веса (ФП) рассматривается как фактор, способствующий формированию МС. Полученные данные о влиянии на уровень ФП низкого уровня ЛПВП, высокого коэффициента атерогенности и отношения аполипопротеинов В/А позволяют рассматривать пациентов со значимым кардиальным риском как группу с высокой вероятностью развития ФП, которая может способствовать ухудшению их соматического состояния.

Данные исследования могут быть использованы в практической работе врачами-психиатрами с целью проведения диагностических (антропометрических, гормональных) исследований до назначения и в процессе проведения терапии, позволяя своевременно оценить, прогнозировать и проводить профилактику развития нейроэндокринных побочных эффектов у больных с депрессивными расстройствами.

Данные о снижении уровня ЛПВП у пациентов с аффективными расстройствами могут стать предметом дальнейших исследований, направленных на оценку возможности применения препаратов омега-3-полиненасыщенных жирных кислот с целью профилактики развития метаболических нарушений в процессе антидепрессивной терапии у пациентов с депрессией.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Пациенты, страдающие аффективными расстройствами, представляют группу риска по развитию метаболического синдрома.

2. На риск развития метаболического синдрома влияют следующие факторы: пол, возраст, количество перенесенных аффективных приступов, клиническая структура депрессии.

3. Характер гормональных изменений в процессе терапии у больных с аффективными расстройствами определяет развитие фармакогенной прибавки веса, которую можно расценивать как фактор, предрасполагающий к формированию обменных нарушений.

4. Повышенный риск развития фармакогенной прибавки веса имеют пациенты с наличием до начала терапии обменных нарушений (абдоминальное ожирение, ИМТ более 25 кг/м2) и больные с высоким коэффициентом атерогенности и соотношением аполипопротеинов B/A.

Апробация и внедрение результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 9 работ в специализированных научных изданиях, из них 4 работы в изданиях, рекомендованных ВАК для публикации материалов кандидатских диссертаций. Результаты диссертационной работы были доложены на XV съезде психиатров в России, Москва, 9-12 ноября 2010 г.; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Комплексные подходы к стандартизации диагностики и терапии психических расстройств», Санкт-Петербург, 27-28 октября 2011 г.

Основные результаты работы внедрены в лечебно-диагностическую работу отделения биологической терапии психически больных Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им , а также используются в обучении клинических ординаторов, врачей-психиатров и психоэндокринологов.

Объем и структура работы. Материал диссертации изложен на 188 страницах машинописного текста. Работа содержит введение, четыре главы, выводы, список литературы. Диссертация иллюстрирована таблицами и диаграммами. Список литературы включает 284 наименования, в том числе 28 отечественных и 256 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Исследование выполнено в отделении биологической терапии психически больных (научный руководитель ― д. м.н., профессор ) Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. (директор ― д. м.н., профессор ).

Изучаемую выборку составили пациенты, из числа получавших стационарное лечение в отделении биологической терапии Санкт-Петербургского НИПНИ им. в период с 2009 по 2011 гг.

Согласно поставленным в исследовании цели и задачам, отбор пациентов проводился по следующим диагностическим направлениям:

Верифицированный диагноз депрессивный эпизод (F 32); рекуррентное депрессивное расстройство (F 33); биполярное расстройство (F 31) (Согласно диагностическим критериям МКБ-10).

Были разработаны следующие критерии включения:

Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 60 лет, подписавшие информированное согласие для участия в исследовании.

Наличие актуальной депрессивной симптоматики на момент включения пациентов в исследование.

Столь широкие критерии включения пациентов в исследование объясняются тем, что в задачи входило определение факторов (касающихся как характеристик течения психического расстройства, так и особенностей соматического статуса пациентов), влияющих на риски развития метаболических нарушений. Учитывая это обстоятельство, были разработаны и критерии исключения пациентов из исследования.

Критерии исключения:

Беременность и период лактации.

Наличие серьезной соматической патологии (сердечно-сосудистые заболевания, острое нарушение мозгового кровообращения).

Сахарный диабет в стадии декомпенсации.

Высокий суицидальный риск.

Употребление ПАВ.

Женщины, принимающие КОК и гормонозаместительную терапию в период постменструального перехода.

Регистрация актуальных маниакальных или смешанных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством.

В соответствии с критериями включения в обследование было изучено 197 пациентов.

Для оценки МС было отобрано 89 больных. ФП как показатель, предшествующий развитию МС, оценивалась в 2 этапа, на первом был проведен ретроспективный анализ историй болезни 108 пациентов, второй этап включал в себя проспективное исследование 89 пациентов, проходивших стационарное лечение.

Среди пациентов, включенных в проспективный анализ, количество мужчин составило 34% (30 человек), женщин ― 66% (59 человек). Возраст больных распределялся в диапазоне от 18 до 60, среднее значение равнялось 45,04 ± 11,4 ― распределение нормальное (p = 0,489 по критерию Колмогорова-Смирнова). Учитывая вероятное влияние уровня половых гормонов на риски развития метаболических нарушений, анализировались два возрастных периода ― до 40 лет, куда вошло 25 пациентов (мужчин ― 8; женщин ― 17) и после 40 лет ― 64 пациента (мужчин ― 22; женщин ― 42).

В соответствии с критериями МКБ-10 нозологические формы депрессивного расстройства были представлены следующим образом: у 52% больных (46 пациентов) диагностировано рекуррентное депрессивное расстройство, депрессивный эпизод (ДЭ) был выявлен у 4% больных (4 пациента), у 44% больных (39 пациентов) установлено биполярное аффективное расстройство.

На современном этапе считается, что отличия в психопатологической структуре депрессивных состояний характеризуют не только их клиническое разнообразие, но и отличия в патогенетических механизмах, в том числе и нейроэндокринных (Parker G., 2000; Parker G. et al., 2000). На основании этого было сделано предположение, что депрессии различной психопатологической структуры могут иметь и различную тропность к формированию метаболических нарушений. МКБ-10 для выделения клинической структуры депрессии не дает четких ориентиров. В данном фрагменте работы с целью более точного выделения подтипа депрессии были использованы критерии, предложенные в DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.)). Меланхолическая структура депрессии выявлялась у 35% больных (31 пациента), депрессивная симптоматика с тревогой ― у 43% (38 пациентов), атипичная структура ― у 22% больных (20 пациентов).

По количеству депрессивных эпизодов применялось разделение ― до трех депрессивных эпизодов, из обследованных больных процент таких пациентов составил 27% (24 пациента), и более трех эпизодов депрессии, количество которых было равно 73% (65 пациентов).

Оценка длительности течения депрессивного расстройства выявила следующие данные.

Среди пациентов, проходивших обследование, длительность заболевания до 1 года наблюдалась у 8% пациентов (7 человек), от 1 года до 5 лет ― у 24% (21 человек), более 5 лет ― у 68% больных (61 человек).

Использование фармакологических препаратов может оказывать влияние на показатели метаболического статуса пациентов. Все пациенты, включенные в исследование, получали стандартную психофармакотерапию для лечения депрессивного состояния. Длительность терапии ― 6 недель. В зависимости от использованного лечения применялось следующее разделение: монотерапия антидепрессантами ― 51% (45 человек); комбинированная терапия, где в сочетании с антидепрессантом использовался метаболически нейтральный антипсихотический препарат, либо второй антидепрессант ― 22% (20 человек); комбинированное лечение с оланзапином, оказывающим метаболически негативное действие ― 27% обследованных пациентов (24 человека).

Диагностика МС производилась на основании его критериев, разработанных Международной Диабетической Федерацией (IDF), 2005 (Alberti K. G. et al., 2005) (табл. 1).

Оценка ФП проводилась в 2 этапа: первый ― ретроспективный анализ 108 пациентов (мужчин ― 48; женщин ― 60) с целью выделения закономерностей формирования ФП. Для ретроспективной оценки была разработана карта, состоящая из 60 параметров и учитывающая демографические данные, клинические характеристики аффективного расстройства, сопутствующие соматические заболевания, регистрировалась применяемая терапия и оценивалось изменение массы тела пациентов в процессе лечения; второй ― проспективный анализ (89 пациентов) включал в себя изучение гормональных, биохимических показателей, различий клинической структуры и длительности депрессии у пациентов с ФП и без нее. Наряду с этим производилась оценка влияния ФП на терапевтическую чувствительность пациентов. Проведен анализ связи ФП с нарушениями пищевого поведения.

Таблица 1

Критерии метаболического синдрома, разработанные Международной Диабетической Федерацией (IDF), 2005 (Alberti K. G. et al., 2005)

В качестве методов обследования использовались: клинико-анамнестический, антропометрический, лабораторный, клинико-статистический, а также ретроспективный и проспективный анализы.

Учитывая, что цель работы заключалась в изучении фоновых гормональных показателей и оценке их динамики у больных с депрессивными расстройствами в процессе фармакотерапии с учетом возрастного и гендерного факторов, структуры депрессивного состояния и влияния лечения на уровни гормонов, обследование больных проводилось дважды ― при включении в исследование и через 6 недель терапии.

Динамика депрессивного статуса пациентов в процессе терапии проводилась на основе Шкалы Гамильтона для оценки депрессии (HDRS) (Hamilton psychiatric rating scale for depression) (Hamilton M., 1959), являющейся одной из наиболее широко используемых в клинике аффективной патологии инструментов. В настоящей работе применялась версия шкалы, состоящей из 21 пункта. Обследование проводилась дважды ― до включения пациентов в исследование и спустя 6 недель терапии. При редукции суммарного балла HDRS на 50% и более пациенты расценивались как респондеры, менее 50% ― нонреспондеры, при суммарном балле HDRS 7 и менее ― ремиттеры.

Для оценки пищевого поведения пациентов использовался Голландский опросник пищевого поведения (DEBQ) (The Dutch Eating Behaviour Questionnaire) (Van Strien Т. et al., 1986), который был разработан для выявления ограничительного, эмоциогенного и экстернального пищевого поведения и состоит из 33 вопросов.

Изменения метаболического статуса фиксировались с помощью регистрации следующих показателей: вес, рост, индекса массы тела (ИМТ), объем талии (ОТ), объем бедер (ОБ); определение уровней лептина, инсулина, аполипопротеидов А, аполипопротеидов В, липидограммы, производилось измерение АД.

Вес измерялся на одних электронных весах, прошедших калибровку. Для измерения окружности талии использовалась специальная сантиметровая лента с регулятором натяжения, измерение проводилось в положении стоя в конце выдоха. Лента располагалась строго горизонтально параллельно полу на уровне crista iliaca.

Учитывая задействованность гормональных показателей в патогенезе депрессии (,1987; ,1983; Wolkowitz O. M., 2001), а также их связь с риском развития МС были проанализированы: уровни кортизола, адренокортикотропного гормона (АКТГ), пролактина, тестостерона, эстрадиола Е2, тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3 св.), тироксина (Т4 св.), соматотропного гормона, дегидроэпиандростерон-сульфата (ДЭАС-сульфата). Забор образцов венозной крови у всех обследуемых больных производился натощак, после 12-часового воздержания от приема пищи, в период с 9 до 10 часов утра. Лабораторные исследования проводились в клинико-диагностической лаборатории Санкт-Петербургского НИПНИ им. (зав. лабораторией ― к. б.н. ).

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3 4