Клинические особенности и нарушение минерализации костной ткани у детей с воспалительными заболеваниями кишечника (стр. 1 )

На правах рукописи

ЯБЛОКОВА Екатерина Александровна

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И НАРУШЕНИЕ МИНЕРАЛИЗАЦИИ КОСТНОЙ ТКАНИ У ДЕТЕЙ

С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ КИШЕЧНИКА

14.00.09 – Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2006

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московской медицинской академии

имени Росздрава

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Александр Васильевич Горелов

доктор медицинских наук Ольга Васильевна Чумакова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Анатолий Ильич Хавкин

доктор медицинских наук Ольга Борисовна Безлепкина

Ведущая организация:

ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт

им.

Защита состоится «____»______________ 2006г. в «____» часов на заседании

диссертационного совета Д.208.040.10 при ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. Росздрава Москва,

ул. Трубецкая, 8 стр. 2

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке

ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. Росздрава

( Москва, Нахимовский проспект)

Автореферат разослан «___»__________2006г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Светлана Ильинична Эрдес

Цель исследования:

Выявить клинические особенности дебюта и течения воспалительных заболеваний кишечника у детей, включая нарушение минерализации костной ткани.

Задачи исследования:

1.  Изучить клинические, эндоскопические и морфологические проявления болезни в дебюте и активность воспалительных заболеваний кишечника у детей на момент исследования.

2.  Оценить состояние щитовидной железы у детей с воспалительными заболеваниями кишечника и хроническими колитами.

3.  Изучить состояние физического и полового развития у детей с воспалительными заболеваниями кишечника и хроническими колитами.

4.  Оценить состояние минеральной плотности костной ткани и особенности костного метаболизма у детей, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника, хроническими колитами, хроническими гастритами и у практически здоровых детей.

5.  Исследовать динамику минеральной плотности костной ткани у детей с воспалительными заболеваниями кишечника и хроническими колитами в условиях антиостеопоротической терапии.

Научная новизна

Впервые проанализировано соответствие клинической, эндоскопической и морфологической активности ВЗК у детей. Показано, что клинико-эндоскопические изменения часто не отражают степень активности воспаления в стенке кишки.

Впервые изучены строение и функция щитовидной железы при ВЗК у детей, выявлено увеличение частоты развития изменений щитовидной железы (33%) по сравнению с московским регионом (10-29%), в том числе аутоиммунного тиреоидита (у 36% детей из группы с патологией щитовидной железы).

Впервые в отечественной практике исследованы частота и особенности нарушений минеральной плотности кости у детей с ВЗК, в сравнении с таковыми у практически здоровых детей и детей с нетяжелым хроническим воспалением верхних и нижних отделов ЖКТ. Выявлены группы (девочки пубертатного возраста, дети с низкими показателями физического развития) и факторы (активность воспаления в кишке, длительность течения заболевания, величина кумулятивной дозы глюкокортикостероидов) риска развития нарушений минерализации кости. Впервые проведено сравнение оценки минеральной плотности костной ткани при ВЗК у детей по ВОЗ (1994г.) и ISCD-рекомендациям (2003г.). Показана целесообразность использования как ВОЗ-критериев, так и ISCD-рекомендаций.

Впервые проведено комплексное лечение ВЗК у детей с применением антиостеопоротической терапии, оценена его эффективность, показано положительное влияние на показатели МПКТ и темпы роста ребенка.

Практическая значимость

1. Показана необходимость регулярного эндоскопического и морфологического контроля за течением ВЗК у ребенка, несмотря на кажущуюся клиническую ремиссию заболевания.

2. Обосновано включение в план обследования и ведения ребенка с ВЗК исследования структуры и функции щитовидной железы с обязательным определением уровня аутоантител к структурам щитовидной железы, определение физического развития по центильным шкалам, полового развития по Таннеру, а также диспансерного наблюдения эндокринологом, гинекологом детей с ВЗК.

3. Установлена необходимость обязательного исследования состояния минеральной плотности костной ткани всем детям с ВЗК. Выделены группы и факторы повышенного риска развития нарушений МПКТ при ВЗК у детей.

4. Обоснована эффективность комплексной терапии с применением антиостеопоротических препаратов (карбоната кальция, альфакальцидола, этидроната) у детей с ВЗК и снижением МПКТ. Показано положительное влияние такого лечения на минерализацию костной ткани и темпы роста детей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Дебют воспалительных заболеваний кишечника у детей различного возраста, включая грудной, проявляется патологическими примесями в разжиженном стуле и потерей массы тела. Обострение ВЗК может протекать без клинических проявлений при выраженных морфологических изменениях слизистой оболочки кишечника.

2. Течение ВЗК у детей сопровождается нарушениями физического и полового развития и снижением минеральной плотности костной ткани. Нарушение минерализации костной ткани у детей с ВЗК более выражена по сравнению с практически здоровыми детьми и детьми с хроническими колитами и гастритами. Частота поражения щитовидной железы у детей с ВЗК выше, чем в популяции.

3. Определение показателей кальциево-фосфорного обмена, маркеров костного ремоделирования позволяет судить о нарушении минерализации костной ткани у детей с ВЗК, и необходимо для выбора схемы антиостеопоротической терапии. Включение в комплексное лечение детей с ВЗК антиостеопоротической терапии (карбоната кальция, альфакальцидола и этидроната) приводит к нарастанию МПКТ и положительно влияет на темпы роста ребенка.

Апробация и внедрение результатов работы:

Материалы работы доложены и обсуждены на Десятой Российской гастроэнтерологической неделе, Москва, 2004г.; на симпозиуме «Воспалительные заболевания кишечника – системные проявления (вопросы диагностики и лечения)», Москва, 2004г.; на российском научно-практическом форуме «Актуальные проблемы педиатрии и дерматологии», Орел, 2005г.; на X Съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям», Москва, 2005г.; на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии», Москва, 2005г.; на VI съезде Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 2006г.; на XII Конгрессе детских гастроэнтерологов России, Москва, 2006г.; на Falk Symposium 154 “Inflammatory bowel disease – diagnostic and therapeutic strategies”, Москва, 2006г.

Внедрение в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику клиники детских болезней и используются в педагогическом процессе кафедры детских болезней ГОУ ВПО ММА им. Росздрава.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура и объем диссертации:

Работа изложена на 185 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания пациентов и методов исследования, 3 глав собственных наблюдений, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка литературы.

Работа иллюстрирована 38 таблицами, 46 рисунками, в том числе 9 фотографиями, 3 клиническими примерами. Список литературы содержит 293 источника, в том числе 100 отечественных и 193 зарубежных.

Содержание работы

Пациенты и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на кафедре детских болезней ГОУ ВПО ММА им. Росздрава (заведующая кафедрой – проф. ).

Объектом исследования были 116 детей -%) мальчиков и%) девочек в возрасте от 5 до 17,5 лет (11,88±3,40 г.). Обследованные дети составили 4 клинические группы. 33 ребенка с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) (27 с язвенным колитом (ЯК) и 6 детей с болезнью Крона (БК)) - основная группа; в группу сравнения 1 включены 26 детей с хроническими колитами (ХК), в группу сравнения 2 – 29 детей с хроническими воспалительными изменениями верхних отделов ЖКТ (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, хронический гастрит и дуоденит (ХГД)); группу сравнения практически здоровых детей.

Клинические особенности течения ВЗК анализировали в сравнении с особенностями течения хронического колита (59 человек), дети обследованы в гастроэнтерологическом отделении (зав. к. м.н. ). Состояние минеральной плотности костной ткани оценивали в группах детей с ВЗК и хроническим колитом, а также в группах детей, страдающих хроническим воспалением верхних отделов ЖКТ и у практически здоровых детей. Практически здоровые дети и дети с хроническим воспалением верхних отделов ЖКТ (57 человек) обследованы на базе ГУ НЦЗД РАМН (директор – акад. РАМН, проф. ): в отделении метаболических болезней и остеопороза (зав. д. м.н. ) и КДЦ ГУ НЦЗД РАМН (главный врач - проф., д. м.н. ).

Группы обследованных детей были сопоставимы по возрасту и полу, хотя дети с ВЗК были несколько старше (табл. 1).

Таблица 1. Распределение обследованных детей по полу и возрасту

Диагноз ВЗК устанавливали на основании данных клинического, эндоскопического обследований, во всех случаях подтверждали морфологически. Активность заболевания оценивали клинически и эндоскопически: для ЯК по Rachmilewitz (1989), для БК по PCDAI (по H. K. Harms et al., 1994) и SES-CD (Daperno M. et al., 2004); для хронического колита по визуально-аналоговой шкале при эндоскопическом исследовании. Морфологическую активность оценивали по трем степеням в зависимости от воспалительной инфильтрации слизистой оболочки и характерных изменений эпителия.

Всем детям с ВЗК и ХК проводили детальный клинико-анамнестический анализ, антропометрическое обследование с оценкой массы тела и роста по центильным шкалам, а также индекса массы тела (Кетле) у детей старше 12 лет, оценку стадии полового развития по Таннеру (I-V).

Общий и биохимический анализ крови, мочи, с расчетом соотношения кальций-креатинин проводили на базе педиатрической клинико-диагностической лаборатории (зав. ) ГОУ ВПО ММА им. Росздрава.

Определение гормонов щитовидной железы (Т3, Т4 своб.), ТТГ, АТ ТПО проводили в межклинической гормональной лаборатории ГОУ ВПО ММА им. Росздрава (зав. ), паратгормона (ПТГ) - в лаборатории ВНИИФК.

Оценка маркеров костного ремоделирования: уровни 25 (ОН)D3, остеокальцина (маркеры формирования кости) крови, С-концевых телопептидов мочи (маркер резорбции кости) проводили на базе ГУ НЦЗД РАМН.

Ректороманоскопию, колоноскопию с взятием биопсийного материала слизистой оболочки из всех отделов толстой кишки (лестничная биопсия) (к. м.н. ), эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) проводили сотрудники отделения эндоскопии с группой анестезиологии и реанимации клиники детских болезней ГОУ ВПО ММА им. Росздрава (зав. к. м.н. ).

Морфологическое изучение биоптатов слизистой оболочки толстой и тонкой кишки проводили с использованием гистологических методов исследования (д. м.н. и к. м.н. ).

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, щитовидной железы проводили сотрудники кабинета ультразвуковой диагностики (зав. – к. м.н. ) клиники детских болезней ГОУВПО ММА им. Росздрава. Степень увеличения объема щитовидной железы оценивали в процентах от возрастной нормы (норма по площади поверхности тела).

Двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (DEXA) позвоночника (L2-L4) c определением BMC (bone mineral content, g), BMD (bone mineral density, g/cm2), Area (площадь сканируемой поверхности, cm2) проводили на денситометре Lunar DPX-MD+ в отделении метаболических болезней и остеопороза ГУ НЦЗД РАМН (зав. д. м.н. ), в клинико-диагностическом центре ГУ НЦЗД РАМН (гл. врач проф., д. м.н. ). Для оценки степени нарушения МПКТ использовали критерии ВОЗ (1994) (Z-score менее -2,5SD как остеопороз и от -1 до -2,5SD как остеопения) и ISCD-рекомендации для детей (2003) («низкая костная плотность по хронологическому возрасту» при Z-score -2SD и ниже).

Коррекцию нарушений МПКТ проводили у 22 обследованных детей с помощью препаратов карбоната кальция (витрум-кальциум), альфакальцидола (альфа-D3 Тева), бифосфоната 1 поколения – этидроната (ксидифон). Препараты карбоната кальция и альфакальцидола назначались по схеме: 2 мес. прием – 1 мес. перерыв – в течение не менее 6 мес. (от 7 до 13 мес.). Оценка результатов с помощью контрольной денситометрии проводилось не ранее чем через 6 мес. (0,75±0,41г.).

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows 7.0», StatSoft Inc. (США). Если переменная признавалась нормально распределенной по закону нормального распределения (критерий W Шапиро-Уилка), такие количественные и порядковые показатели представлялись как среднее значение ± стандартное отклонение (M±m). При распределении переменной, отличном от нормального, данные представлялись в виде: медиана (нижний квартиль; верхний квартиль). Качественные показатели представлялись в виде абсолютного числа наблюдений и доли (в процентах) от общего числа больных. Сравнение двух независимых групп проводилось с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни, двух зависимых групп по Т-критерию Вилкоксона, трех независимых групп с помощью непараметрического ANOVA Краскел-Уоллиса (Н). Для сравнения качественных данных использовали непараметрический критерий χ-квадрат. Для выявления зависимостей применяли регрессионный анализ по методу Спирмена с определением коэффициента корреляции. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Расчет чувствительности и специфичности клинических, эндоскопических и морфологических характеристик болезни проводили по D. G. Altman и J. M. Bland (1994).

Результаты исследования и их обсуждение.

Средний возраст появления первых симптомов ВЗК у детей составил 7,65±4,62 года (от 0,3 до 15,5 лет; Мо, Ме 10 лет), при болезни Крона (БК: 9,8±3,4 года) больше, чем при язвенном колите (ЯК: 7,1±4,8 года), р=0,21. Начало заболевания в возрасте до 1 года отмечено у 3 (9,1%), а до 10 лет - у%) детей с ВЗК.

Срок установления диагноза ВЗК от дебюта заболевания составлял от 0,1 до 9,5 лет (1 (0,3; 3) лет). В более ранние сроки диагностировали ЯК 0,9 (0,2; 2,5), чем БК 2 (1; 4) лет; р=0,145. Ранняя диагностика ВЗК (до 1 года) отмечалась в,5%) случаях, поздняя (более 3 лет) в 8 (24,2%) случаях. Средняя длительность заболевания составила 5,37±4,1 лет.

Выявить возможные триггерные факторы дебюта заболевания удалось в,5%) случаях ВЗК и%) случаев хронического колита. При ВЗК триггерами служили: острые кишечные инфекции (43,8%), другие тяжелые инфекции (12,5%), физические факторы (инсоляция, переохлаждение, радиоактивное излучение - 18,7%), прививки (18,7%), ОРВИ (6,3%). При хроническом колите триггерами заболевания служили только инфекции: острые кишечные (69,2%) и другие тяжелые инфекции (30,8%).

Среди первых клинических симптомов высокоспецифичными для ВЗК (не встречались при хроническом колите) оказались: диарея с патологическими примесями - у,7%) детей, снижение массы тела - у,8%) детей, лихорадка - у 5 (15,2%) детей, аменорея у 2 (6,1%) девочек пубертатного возраста. Дебют с сочетания кишечных и внекишечных проявлений болезни отмечали у 4 (12,1%) детей.

При первичном исследовании диагноз ВЗК был подтвержден у,9%) детей благодаря особенностям и специфичности эндоскопической картины. Эндоскопическая картина в дебюте ВЗК чаще всего проявлялась гиперемией и отеком в,9%) случае; контактной кровоточивостью в,7%) случаях; эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки у,8%) детей, в том числе с налетом фибрина и гноя в,4%) случаях; потерей сосудистого рисунка в,9%) случаях и изменением тонуса кишки в,7%) случаях. Гиперемия и отек слизистой оболочки одинаково часто встречались при ВЗК и хроническом колите (низкоспецифичный (4,1%) признак для ВЗК). У всех 9 больных (27,3% ВЗК) с тотальным ЯК и всех 6 детей с БК (18,2% ВЗК) выявлен баугинит. При БК уже в дебюте заболевания во всех случаях отмечен стеноз баугиниевой заслонки.

При морфологическом исследовании в дебюте ВЗК во всех случаях выявлены различные изменения эпителия, в том числе изменения крипт (в,7%) биоптатах - крипт-абсцессы, специфичность для ВЗК 100%). Дистрофия эпителия отмечалась у всех детей с ВЗК и у,3%) с хроническим колитом (низкая специфичность для ВЗК - 16,7%). Высокоспецифичным (100%) проявлением ВЗК являлось снижение количества МЭЛ (в,9%) случаях) и бокаловидных клеток (в,7%) случаях). Появление эпителиоидной гранулемы слизистой оболочки отмечено у 2 (33%) детей с БК в дебюте заболевания. Диффузная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки плазмоцитами, лимфоцитами, нейтрофилами, эозинофилами была выявлена во всех случаях ВЗК и хронического колита (неспецифичность признака для ВЗК).

Клиническая характеристика больных ВЗК приведена в табл.2.

Таблица 2. Клиническая характеристика больных с ВЗК (n=33)

1 – непараметрическое распределение, данные представлены как медиана (нижний квартиль; верхний квартиль)

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3