Отечно-инфильтративная форма рака молочной железы (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза) (стр. 1 )

На правах рукописи

БЕРИШВИЛИ АЛЕКСАНДР ИЛЬИЧ

Отечно-инфильтративная форма

рака молочной железы

(клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

14.01.12 - онкология

Москва - 2011 г.

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Российском онкологическом научном центре им. РАМН

Директор – академик РАН и РАМН,

профессор Михаил Иванович Давыдов

Научный консультант:

Д. м.н., профессор Константин Павлович Лактионов

Официальные оппоненты:

Д. м.н., профессор Игорь Константинович Воротников

Д. м.н., профессор Сергей Борисович Петерсон

Д. м.н. Светлана Борисовна Поликарпова

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский

клинический институт им.

Минздрава Московской области

Защита диссертации состоится «____»________________2011 года

в ____ часов на заседании диссертационного совета

(Д.001.017.01) Российского онкологического научного центра им. Российской академии медицинских наук по адресу:

Москва, Каширское шоссе, 24

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РОНЦ им.

РАМН

Автореферат разослан: «____»___________________2011 года

Ученый секретарь

диссертационного Совета

профессор, д. м.н.

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ

Отечно-инфильтративная форма рака молочной железы (ОИФ РМЖ) составляет 1-6% среди всех форм рака молочной железы. В настоящее время ОИФ РМЖ входит в понятие «местнораспространенного рака молочной железы» (МР РМЖ), объединяющее T0-3N2-3M0, T3N1M0 и T4N0-3M0 (IIIA, IIIB, IIIC) по обширности поражения ткани молочной железы и распространенности регионального метастазирования. Однако под данное определение попадают слишком разнородные группы больных с абсолютно разным прогнозом, что затрудняет анализ статистических данных по эффективности их лечения и выживаемости.

Правильное стадирование ОИФ РМЖ играет огромную роль в формировании адекватной тактики лечения данной категории больных. Сегодня одним из новых активно развивающихся методов диагностики РМЖ, помимо маммографии, УЗИ, КТ и МРТ, является позитронная эмиссионная томография (ПЭТ), обладающая высокой эффективностью в ранней диагностике диссеминации опухолевого процесса, что позволяет своевременно и правильно стадировать, а значит, и разработать адекватную лечебную стратегию в каждом конкретном случае ОИФ РМЖ. Следует отметить, что ПЭТ не является в настоящее время стандартом обследования больных РМЖ и практически отсутствуют сведения о применении данной методики при ОИФ РМЖ, хотя имеются данные о ее высокой ценности не только в первичной диагностике, но и оценке эффективности лечения больных РМЖ.

Выделяют две разновидности ОИФ РМЖ: первичную (истинную) и вторичную формы. Единства относительно необходимости такого разделения на первичную и вторичную ОИФ РМЖ среди исследователей нет. Так, ряд авторов не находит различий в выживаемости данных категорий больных и считает такое разделение искусственным, а другие указывают на биологические различия между ОИФ РМЖ и МР РМЖ с последующим отеком, ставящие ОИФ РМЖ на особое место. Сравнительный анализ клинико-морфологических и биологических особенностей первичной и вторичной ОИФ РМЖ представляет большой интерес в плане выработки последующих рекомендаций по их лечению.

Обнаружение малых количеств метастатических клеток (микрометастазов) в костном мозге больных ОИФ РМЖ является показателем гематогенной диссеминации процесса. Процент выявления метастазов возрастает от I к IV стадии (от 40 до 62,5%) и при IIIB стадии он составляет около 60%, однако малое количество больных с данной стадией требует дальнейшего накопления и анализа. Есть данные, что метастазы в костный мозг сопровождаются широким спектром гематологических проявлений. Опухолевые клетки замещают костномозговое пространство и нарушают гемопоэз, вызывая сужение эритроидного ростка, увеличивая количество палочкоядерных форм и изменяя лейкоэритробластическое отношение. Выявление микрометастазирования в костный мозг на доклинической стадии имеет большую актуальность и позволяет корректировать стратегию лечения данной категории больных. Влияние микрометастазов в костный мозг на безрецидивную (БРВ) и общую выживаемость (ОВ) у больных ОИФ РМЖ изучено недостаточно и представляет собой несомненный клинический интерес.

Еще одним активно развивающимся направлением иммунологии является исследование иммунофенотипа опухоли, где с помощью панели моноклональных антител оценивается экспрессия опухолевыми клетками эпителиальных антигенов (Egp34, MUC-1, PЭА), молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов и антигенов кластеров лейкоцитарной дифференцировки. Иммунофенотип ОИФ РМЖ в настоящее время изучен недостаточно и в малых группах больных, поэтому накопление материала по данной проблеме представляется безусловно актуальным для уточнения иммунофенотипических особенностей данного заболевания и причин его агрессивного течения.

Местное лечение ОИФ РМЖ (операция, лучевая терапия, сочетание операции с лучевой терапией) дает 0-4% 5-летней ОВ. Несмотря на современное мультимодальное лечение, прогноз ОИФ РМЖ остается неблагоприятным, а 3-летняя выживаемость не превышает 30-40%, тогда как при местнораспространенном раке молочной железы она достигает 85%. Определение наиболее эффективных вариантов лечения ОИФ РМЖ представляет несомненную интерес как с научной, так и с практической точки зрения.

Редкостью ОИФ РМЖ в определенной степени объясняется отсутствие рандомизированных исследований по данной проблеме. В проведенных ранее исследованиях не проводится сравнение результатов лечения первичной и вторичной ОИФ РМЖ, что могло бы помочь индивидуализировать тактику лечения данных групп больных. Недостаточно четко определены и факторы прогноза безрецидивной и общей выживаемости больных ОИФ РМЖ, знание которых необходимо для выработки стратегии лечения ОИФ РМЖ. Все вышеперечисленное делает изучаемую проблему актуальной и диктует необходимость дальнейшего детального изучения ОИФ РМЖ с целью улучшения результатов лечения данной категории больных.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение клинических, биологических и иммунологических факторов, влияющих на непосредственные и отдаленные результаты лечения больных первичной и вторичной ОИФ РМЖ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.  Оценить прогностическое значение различных клинических и биологических факторов у больных первичной и вторичной ОИФ РМЖ.

2.  Изучить состояние костномозгового кроветворения, частоту опухолевого поражения костного мозга и иммунофенотип опухоли у больных ОИФ РМЖ и определить их взаимосвязь с прогнозом заболевания.

3.  Определить взаимосвязь изучаемых факторов прогноза с непосредственными и отдаленными результатами лечения больных первичной и вторичной ОИФ РМЖ.

4.  Провести сравнительный анализ 3-, 5- и 10-летней выживаемости больных первичной и вторичной ОИФ РМЖ в зависимости от вариантов лечения. На основе полученных данных определить наиболее эффективные варианты комплексного лечения.

5.  Провести многофакторный анализ изучаемых факторов в прогнозировании БРВ и ОВ больных ОИФ РМЖ.

6.  Оценить возможности ПЭТ в диагностике ОИФ РМЖ.

7.  На основании полученных данных разработать и индивидуализировать стратегию лечения больных первичной и вторичной ОИФ РМЖ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Проведенный в работе всесторонний тщательный анализ клинического материала, относящегося к первичной и вторичной ОИФ РМЖ, позволил впервые детально оценить прогностическую значимость различных клинических, биологических и иммунологических факторов, влияющих на БРВ и ОВ больных.

Впервые на большом клиническом материале оценена эффективность ПЭТ диагностики ОИФ РМЖ.

Изучена 3-, 5- и 10-летняя БРВ и ОВ больных ОИФ РМЖ. Установлено, что только проведение комплексного лечения позволяет добиться достоверно лучшей БРВ и ОВ. Выявлена связь между стадией заболевания, эффектом от лечения, гистологическим строением опухоли и непосредственными и отдаленным результатами лечения больных ОИФ РМЖ.

Впервые выполнено комплексное исследование иммунофенотипа опухоли, состояния костномозгового кроветворения, частоты микрометастатического поражения костного мозга больных ОИФ РМЖ и оценено их влияние на БРВ и ОВ данной категории больных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные результаты клинических наблюдений, морфологических, биологических и иммунологических особенностей ОИФ РМЖ могут служить основой для прогнозирования, выбора наиболее эффективного варианта лечения, а также теоретическим обоснованием для разработки новых патогенетических методов терапии ОИФ РМЖ.

Включение ПЭТ в алгоритм диагностики распространенности опухолевого процесса позволяет выявить недиагносцированные другими методами очаги метастатического поражения

Проведенный одно - и многофакторный анализ, а также разработанные таблицы бальной оценки значимости различных прогностических признаков позволят практическим врачам-онкологам в каждом конкретном случае ОИФ РМЖ выбрать оптимальный лечебный подход, а также с высокой достоверностью прогнозировать течение и исход заболевания.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Состоялась 15 марта 2011 года на совместной научной конференции хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, хирургического отделения опухолей молочных желез, хирургического отделения диагностики опухолей, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, радиологического отделения, отделения радиохирургии НИИ Клинической онкологии РОНЦ им. РАМН.

Основные положения и результаты работы были представлены в устных докладах на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 29-30 июля 2010), а также на VII международной конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы" (Санкт-Петербург, 23-25 июля 2010).

По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания использованных в работе материала и методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы.

Диссертационная работа изложена на 212 страницах машинописного текста и включает 33 таблицы и 13 рисунков.

Список цитируемой литературы включает 201 источник.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В основу работы положены результаты наблюдения за 299 больными ОИФ РМЖ, получавшими лечение с 1990г. по 2005г. в РОНЦ им. РАМН.

Возраст больных колебался от 30 до 73 лет, а средний возраст составил 51±10 лет (ДИ 95%, 26 – 78). Общее число пациенток моложе 35 лет составило 14 (5%), от 35 до 50 лет – %) и старше 50 лет – %) пациентки.

Для определения стадии заболевания использовалась классификация опухолей по системе TNM международного противоракового союза 2002 г. (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных ОИФ РМЖ по стадиям заболевания

В институте Gustave-Roussy (Франция) разработана классификация РМЖ, альтернативная классификации TNM, учитывающая агрессивность опухоли (Poyssee evolutive, PEV) и признаки воспаления. ОИФ РМЖ относится к PEV2 (отек и воспаление менее половины поверхности молочной железы) или PEV3 (отек и воспаление более половины поверхности молочной железы). В нашем исследовании,4%) пациентки имели PEV 2, а ,6%) – PEV 3.

По гистологическому строению преобладал инфильтративный протоковый рак (ИПР) – ,5%) пациентка, инфильтративный дольковый рак (ИДР) встречался реже – у,1%), рак без указания формы и редкие формы рака (смешанный дольково-протоковый рак, тубулярный рак, медуллярный рак, рак с метаплазией, слизистый рак, папиллярный рак) – у ,1%) и 15 (5%) пациенток соответственно. Только цитологическая верификация диагноза проводилась у 10 (3,3%) пациенток.

По степени дифференцировки чаще встречались низкодифференцированные опухоли (%) больных), реже - умеренно - %) больных) и высокодифференцированные опухоли %) больных).

Рецепторный статус опухоли определялся у 225 больных. Опухоль оказалась рецепторпозитивной по эстрогенам и прогестерону у,3%) больных, рецепторпозитивной только по эстрогенам – у,1%), рецепторпозитивной только по прогестерону – у 22 (9,7%) и рецепторнегативной по обоим видам рецепторов – у ,7%) больных.

HER2/neu определялся у 38 больных и имел следующие значения: 0 – у,1%) больных, 1+/2+ − у,3%) больных и 3+ − у,5%) больных.

Первичная (истинная) отечно-инфильтративная форма рака молочной железы встречалась у,7%) больных, а вторичная – у ,3%) больных. С учетом необходимости дальнейшего сравнительного анализа особенностей течения заболевания и лечения ниже приведены данные по этим двум группам.

Средний возраст больных первичной ОИФ РМЖ составил 49,6±10,1 лет (95% ДИ, 28-73 года). Поражение правой МЖ отмечалось в%) случаях, а левой МЖ – в%) случаях. По локализации поражения центральная часть вовлекалась у 7 (12%) больных, верхне-наружний квадрант – у 9 (14%), верхне-внутренний – у 1 (2%), нижне-наружний – у 3 (5%), нижне-внутренний – у 1 (2%), сочетанное поражение с выходом за пределы одного квадранта – у 3 (5%) и тотальное поражение – у%) больных. Отек кожи МЖ определялся в%) случаев.

Распределение по стадиям было следующим: Т4dN0M0 – 5 (8,5%) больных, T4dN1M0 – 4 (6,8%), T4dN2M0 –,2%), T4dN3M0 –,9%), T4dN1M1 – 1 (1,7%), T4dN2M1 –,6%), T4dN3M1 – 9 (15,3%) больных. Метастатическое поражение печени на момент начала лечения выявлено у 4 (7%) больных, костей – у%) больных, легких – у 5 (8%) больных. При гистологическом исследовании ИПР установлен у%) больных, ИДР – у 4 (7%), редкие формы рака - у 3 (5%), рак без указания формы – у%) больных. У 3 (5%) больных выполнялась только цитологическая верификация диагноза. По степени дифференцировки опухоли преобладали низкодифференцированные новообразования, выявленные у%) больных, реже встречались умеренно - (1 (4%)) и высокодифференцированные новообразования (2 (8%) больных).

. Рецепторный статус определялся у 37 больных и был следующим: рецепторы эстрогенов (РЭ)(+)рецепторы прогестерона (РП)(+) – у 4 (11%) больных, РЭ(+)РП(-) – у 3 (8%), РЭ(-)РП(+) – у 6 (16%), РЭ(-)РП(-) – у%) больных.

Средний возраст больных вторичной ОИФ РМЖ составил 51,5±10,1 лет (95% ДИ, 28-78 лет). Поражение правой МЖ отмечалось у %) больных, левой МЖ – у %) больных. По локализации поражения центральная часть вовлекалась у%) больных, верхне-наружний квадрант – у%), верхне-внутренний – у%), нижне-наружний – у%), нижне-внутренний – у 12 (5%), сочетанное поражение с выходом за пределы одного квадранта – у 8 (3%) и тотальное поражение – у%) больных. Отек кожи определялся у %) пациенток.

Распределение по стадиям было следующим: T4b-cN0M0 – 5 (2%) больных, T4b-cN1M0 –,7%), T4b-cN2M0 –%), T4b-cN3M0 –,3%), T4b-cN0M1 – 1 (0,4%), T4b-cN1M1 – 10 (4%), T4b-cN2M1 –,8%), T4b-cN3M1 –,7%) больных. Метастатическое поражение печени выявлено у%) больных, костей – у%) больных, легких – у%) больных. При гистологическом исследовании ИПР установлен в %) случаях, ИДР – в%) случае, редкие формы рака – в 12 (5%) случаях, рак без указания формы – в%) случаев. У 7 (3%) больных выполнялась только цитологическая верификация диагноза. По степени дифференцировки опухоли преобладали низкодифференцированные новообразования, выявленные у %) больных, реже встречались умеренно - %)) и высокодифференцированные новообразования %) больных). Рецепторный статус определялся у 188 больных и был следующим: РЭ(+)РП(+) – у%) больных, РЭ(+)РП(-) – у%), РЭ(-)РП(+) – у 16 (9%), РЭ(-)РП(-) – у %) больных.

В таблице 2 мы приводим подробную характеристику вариантов лечения для больных первичной и вторичной формой заболевания.

Таблица 2

Варианты лечения больных первичной и вторичной ОИФ РМЖ

Примечание. ХТ – химиотерапия, ЛТ – лучевая терапия, ГТ – гормонотерапия.

Хирургическое лечение выполнялось в%) случаях в группе больных первичной ОИФ РМЖ и в %) случаях в группе больных вторичной ОИФ РМЖ. Чаще всего выполнялась радикальная мастэктомия (РМЭ) по Маддену – в,6%) и,5%) случаях, реже - по Пейти – в 5 (19,2%) и,7%) и по Холстеду - 1 (3,8%) и,5%) случаях соответственно при первичной и вторичной формах заболевания. Санационная мастэктомия осуществлялась в 2 (7,6%) и 10 (7,6%) случаях, радикальная резекция молочной железы в 1 (3,8%) и 2 (1,7%) случаях соответственно.

Индукционную химиотерапию получали%) больные первичной ОИФ РМЖ и %) больные вторичной ОИФ РМЖ. Распределение больных в зависимости от схем неоадьювантной химиотерапии представлено в таблице 3 .

Таблица 3

Варианты индукционной химиотерапии больных первичной и вторичной ОИФ РМЖ

Примечание. CMF – циклофосфан / метотрексат / 5-фторурацил.

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3