Повышение эффективности лечения инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией

  На правах рукописи

Повышение эффективности лечения инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией

14.00.26 – фтизиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва

2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования

Ростовский государственный медицинский университет Росздрава

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук

Доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования, Волгоградский государственный медицинский университет.

Защита диссертации состоится « » « « 2009г. В « « часов на заседании Диссертационного совета Д 208.040.06 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. Росздрава Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. Росздрава Москва, Нахимовский проспект

Автореферат разослан «____»_________________2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Марина Петровна Грачева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

По данным Европейского регионального бюро ВОЗ, Россия относится к числу стран Европы, в которых проблема туберкулеза стоит наиболее остро. Эпидемия ВИЧ-инфекции значительно увеличила распространенность туберкулеза во всем мире. ВИЧ-инфекция является мощным фактором, способствующим развитию активной формы туберкулеза у носителей латентной туберкулезной инфекции (R. E. Chaisson et al., 1987; с соавт., 2001).

Низкая эффективность стандартных режимов противотуберкулезной терапии в значительной степени обусловлена дисфункцией иммунной системы, особенно выраженной у пациентов с ВИЧ-инфекцией за счет поражения CD4+лимфоцитов. В связи с этим продолжаются поиски различных методов патогенетического воздействия ( с соавт., 2005; с соавт., 2002; с соавт., 2008), повышающих показатели иммунного статуса больных туберкулезом легких и эффективность этиотропной терапии.

В связи с этим, обоснованным является применение в лечении туберкулеза препарата Вобэнзим, который ускоряет рассасывание инфильтративных изменений, улучшает микроциркуляцию и репарацию, повышает функциональную активность макрофагов и нормализует цитокиновую сеть ( с соавт., 1999; H. Anterhoff et al., 1983; A. S. Trevanil et al., 1994; C. Steffen et al., 1985; W. J.M. Tax et al., 1990).

Известно, что иммунный ответ на внедрение инфекционного агента регулируется высшими отделами центральной нервной системы ( с соавт., 2004; с соавт, 1987). Динамическая чрескожная электронейростимуляция (ДЭНС), воздействуя на рефлексогенные зоны импульсами тока, влияет на экстерорецепторы кожи, определенные зоны которых соответствуют конкретному внутреннему органу (, 1982; с соавт., 2003; , 1986).

На современном этапе актуальным является комплексный подход к лечению больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. Это диктует необходимость изучения возможности повышения эффективности лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, при комбинировании стандартной терапии с вобэнзимом и динамической чрескожной электронейростимуляцией.

Цель работы

Повышение эффективности лечения инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, путем применения вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции на фоне стандартных режимов противотуберкулезной терапии.

Задачи исследования

1. Выявить особенности иммунного статуса больных ВИЧ-инфекцией с инфильтративным туберкулезом легких в сравнении с больными ВИЧ-инфекцией без туберкулеза легких.

2. Определить особенности клинических проявлений и иммунного статуса больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, при проведении стандартной противотуберкулезной терапии.

3. Дать сравнительную клинико-иммунологическую характеристику инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, при сочетании стандартной схемы лечения и вобэнзима.

4. Исследовать клинико-иммунологические особенности инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией при назначении динамической чрескожной электронейростимуляции на фоне стандартной противотуберкулезной терапии.

5. Разработать и обосновать схему применения вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции в комплексной терапии инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией.

6.  Оценить влияние комбинированных методов лечения на развитие побочных токсических реакций при проведении противотуберкулезной терапии у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

7. 

Научная новизна

Установлены особенности клинических проявлений и иммунного статуса у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, при использовании вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции на фоне стандартной противотуберкулезной терапии.

Показано положительное влияние сочетания стандартной противотуберкулезной терапии с вобэнзимом и динамической чрескожной электронейростимуляцией на клиническое состояние и показатели иммунного статуса у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

Разработаны научно-обоснованные схемы лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, с использованием, на фоне стандартной противотуберкулезной терапии, вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции; доказана их высокая терапевтическая активность.

Показано, что применение вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции, на фоне стандартной противотуберкулезной терапии, предупреждает развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

Практическая значимость исследования

1. Разработана и обоснована оптимальная схема лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, с добавлением к стандартной противотуберкулезной терапии вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции, позволяющая значительно повысить эффективность лечения по показателям закрытия полостей распада и абациллирования.

2. Комбинированная терапия с добавлением к стандартным режимам противотуберкулезной терапии вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции позволяет предотвратить развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты.

3. Использование вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции на фоне стандартной противотуберкулезной терапии дает возможность улучшить иммунные показатели у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1.  Иммунопатогенез инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, характеризуется выраженными нарушениями процессов дифференцировки, поздней активации и пролиферации лимфоцитов, инверсией иммунорегуляторного индекса, значительным повышением готовности клеток к апоптозу, нарушением эффекторных функций и процессов элиминации, а также истощением адаптационных резервов и снижением функциональной активности нейтрофилов. Особенностью иммунного статуса больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, является пониженное содержание CD20+лимфоцитов с их одновременной поликлональной активацией и резко выраженным повышением уровня иммуноглобулинов А, М, G и Е на фоне повышенного содержания циркулирующих иммунных комплексов. Характерны нарушения цитокинового звена с повышением уровня ИЛ-4 и выраженным снижением уровня ИФН γ, что усиливает предрасположенность к прогрессирующему течению туберкулеза ввиду снижения Тh-1-ответа, а развитие инфильтративного туберкулеза приводит к усилению нарушений иммунного статуса у больных ВИЧ-инфекцией.

2.  Применение вобэнзима на фоне стандартной противотуберкулезной терапии оказывает положительное влияние на динамику клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, гуморальное звено иммунитета, продукцию цитокинов и снижает активацию Th2-иммунного ответа, что повышает показатели эффективности лечения туберкулеза: закрытие полостей распада – в 1,8 раза, абациллирование – в 1,9 раза, рассасывание инфильтрации – в 1,8 раза в сравнении с применением только стандартных режимов ХТ.

3.  Применение ДЭНС на фоне стандартной терапии у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, влияет на показатели клеточного звена иммунного статуса, активизирует Th1-иммунный ответ. Улучшение иммунных показателей оказывает положительное влияние на динамику клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких и повышает показатели эффективности лечения: закрытие полостей распада – в 2,3 раза, абациллирование – в 2,1 раза, рассасывание инфильтрации – в 2,1 раза в сравнении с применением только стандартных режимов ХТ.

4.  Применение вобэнзима и ДЭНС, на фоне стандартных режимов противотуберкулезной терапии у больных инфильтративным туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, оказывает значительное положительное влияние на исчезновение клинических проявлений туберкулеза, улучшает иммунный статус. Комбинированная терапия позволяет значительно улучшить процессы дифференцировки, пролиферации и активации лимфоцитов, снизить их готовность к апоптозу, улучшить показатели гуморального и цитокинового звена, активировать процессы элиминации и процессы кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов. Это сопровождается повышением показателей эффективности лечения: закрытие полостей распада – в 2,8 раза, абациллирование – в 2,9 раза, рассасывание инфильтрации – в 2,3 раза в сравнении с применением только стандартных режимов ХТ.

5.  Применение вобэнзима и ДЭНС, на фоне стандартной противотуберкулезной терапии, в качестве патогенетических средств при лечении инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, позволяет предотвратить развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на юбилейной конференции, посвященной 45-летию кафедры туберкулеза Саратовского ГМУ (Саратов, 2006); 8 съезде фтизиатров России (Москва, 2007); 9 конгрессе микробиологов, эпидемиологов (Москва, 2007); 6 съезде аллергологов и иммунологов (Москва, 2007); II Конференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Азии (Москва, 2008); IV конференции врачей общей практики Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 2008).

Практическое использование результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу Ростовского филиала «Областного противотуберкулезного клинического диспансера», «Центра по борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями» в Ростовской области.

Публикации

По результатам исследования опубликовано 19 печатных работ (из них 8 в изданиях, рекомендованных ВАК), включая 1 патент на изобретение, 2 монографии.

Изобретения по теме диссертации

патент на изобретение № 000 «Способ лечения больных туберкулезом легких».

Объем и структура диссертации

Работа состоит из введения, аналитического обзора литературы (глава 1), результатов собственных исследований (главы 2-5), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 187 страницах компьютерного текста, включает 52 таблицы, иллюстрирована 33 рисунками. Список литературы включает 253 источника, в том числе 156 отечественных и 98 иностранных.

Содержание работы

Материалы и методы исследования. Под нашим наблюдением находилось 158 больных ВИЧ-инфекцией, из их числа 74 больных ВИЧ-инфекцией без туберкулеза легких и 84 больных ВИЧ-инфекцией с инфильтративным туберкулезом легких (ИТЛ) в возрасте от 25 до 55 лет. Обследование пациентов осуществляли на клинической базе кафедры туберкулеза Ростовского государственного медицинского университета – в легочно-терапевтическом отделении Ростовского филиала Государственного учреждения здравоохранения «Противотуберкулезный клинический диспансер» Ростовской области и государственном учреждении здравоохранения «Центр по борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями» в Ростовской области. Наблюдения охватывают период с 1999 по 2008гг.

ВИЧ-инфекция диагностирована в соответствии с Российской клинической классификацией ВИЧ-инфекции, утвержденной, приказом МЗ РФ № 000 от 01.01.2001г. У всех больных наличие ВИЧ-инфекции установлено обнаружением антител к ВИЧ методом непрямого ИФА с помощью тест-систем производства -Бест» (г. Кольцово), «Рекомбинант-ВИЧ» (НИИЭМ им. Пастера, г. Санкт-Петербург). Учет результатов проводился на мультискане Labsystem. Подтвеждение проводили в иммуноблоте («Du Pont») с определением антител к белкам, кодируемым генами env-gp160, 110/120, 41,gag-p55, 40, 24/25, 18, pol-p68, 52, 34.

Инфильтративный туберкулез легких у обследованных больных диагностирован в соответствии с классификацией клинических форм туберкулеза, утвержденной приказом МЗ РФ № 000 от 21.03.03г. «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации», на основании типичной клинико-рентгенологической картины и подтвержден бактериоскопическим и бактериологическим обнаружением МБТ.

Проведено контролируемое клиническое исследование. Группы больных формировали методом случайной выборки по признаку – «наличие/отсутствие ВИЧ-ассоциированного туберкулеза легких». Было сформировано 2 группы больных, однородных по полу, возрасту, наличию и выраженности клинических проявлений заболевания. В первую группу включены 74 больных ВИЧ-инфекцией, IVА-Б ст., во вторую группу вошли 84 больных ВИЧ-инфекцией, IVА-Б ст. с ИТЛ. Перед проведением обследования у всех пациентов было получено добровольное информированное согласие в соответствии с требованиями научно-доказательной медицины. При включении пациентов в исследование оценивали основные клинические синдромы ВИЧ-инфекции и проявления туберкулезной интоксикации, бронхолегочные симптомы, степень выраженности инфильтративных изменений в легочной ткани, наличие полостей распада и массивность бактериовыделения. Показатели, не имеющие количественного измерения, оценивали по шкале баллов: 0 – отсутствие симптома, 1 балл – умеренно выраженный, 2 балла – выраженный, 3 балла – резко выраженный.

Больные с ИТЛ разделены на группы, отличающиеся по методам проведения терапии:

1.  Группа сравнения – больные, получающие терапию туберкулеза согласно стандартным режимам;

2.  Основная группа 1 – больные, получающие терапию согласно стандартным режимам с дополнительным назначением вобэнзима;

3.  Основная группа 2 – больные, получающие терапию согласно стандартным режимам с дополнительным назначением ДЭНС;

4.  Основная группа 3 – больные, получающие терапию согласно стандартным режимам с дополнительным назначением вобэнзима и ДЭНС.

Для решения поставленных задач был использован комплекс клинических и параклинических методов исследования, которые были проведены до начала терапии и через 4 месяца. Клинические методы включали опрос больных, сбор анамнеза, осмотр с пальпацией, перкуссией и аускультацией. Параклинические исследования предусматривали определение клинико-биохимических показателей, лучевые методы использовали для диагностики изменений в легких. Исследование мокроты для верификации диагноза проводили методом прямой бактериоскопии мазка, окрашенного по Цилю-Нильсену, и методом посева на среду Левенштейна-Йенсена, с определением лекарственной устойчивости микобактерий к ПТП. Определение количества лимфоцитов различных популяций и субпопуляций проводили методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител (, Россия): к CD3, CD4, CD8, CD20, CD16, СD95. Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови производили методом селективной преципитации в 3,75% ПЭГ с последующим определением плотности преципитата. Уровень цитокинов (ИЛ-4, ИФНγ) в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) (тест-системы , г. Санкт-Петербург). Содержание иммуноглобулинов классов IgA, IgM и IgG в сыворотке крови изучали методом радиальной иммунодиффузии в геле по методу G. Manchini et al. с использованием иммуноспецифических сывороток производства «ИмБио» (Россия). Содержание IgE определяли методом ИФА (тест-системы «Вектор-Бест», г. Новосибирск). Интенсивность кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов оценивали в спонтанном и стимулированном тесте восстановления нитросинего тетразолия (НСТ). Коэффициент стимуляции НСТ-теста высчитывали по следующей формуле: К ст. = НСТ стим./НСТ сп. Функциональную активность лимфоцитов в РБТЛ с ФГА и PPD определяли по методике Strong et al. (1973), Woody et al. (1975).

Для определения нормативных показателей иммунного статуса были обследованы 20 здоровых доноров.

Все больные инфильтративным туберкулезом легких получали лечение согласно стандартным режимам химиотерапии, регламентированным приказом № 000 от 21.03.03г. МЗ РФ. Больным ВИЧ-инфекцией с ИТЛ антиретровирусные препараты на этапе интенсивной противотуберкулезной терапии (3-4 месяца) не назначали. Больным ВИЧ-инфекцией, получавшим АРВТ до выявления ИТЛ, антиретровирусная терапия была отложена до окончания фазы интенсивной терапии.

В работе предложены новые методы лечения инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией.

МЕТОД 1. К стандартным режимам химиотерапии дополнительно был добавлен вобэнзим по 1 таблетке 3 раза в день, за 30 минут до приема пищи, ежедневно, в течение 4-х месяцев. Вобэнзим (регистрационный № 000/01) представляет собой таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, содержащие бромелаин, папаин, панкреатин, трипсин, амилазу, липазу, химитрипсин, рутин.

МЕТОД 2. Для осуществления данного метода к стандартным режимам химиотерапии дополнительно назначают динамическую электронейростимуляцию. Динамическая электронейростимуляция как новая медицинская технология зарегистрирована Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 04.03.05г. (регистрационное удостоверение № ФС-2005/004. Для проведения ДЭНС использовали аппарат ДиаДЭНС-ДТ (регистрационное удостоверение МЗ РФ № 29//5391-03 от 01.01.2001г.).

Выбор композиции рефлексогенных зон и точек (патент на изобретение № 000) был основан на необходимости коррекции клинически значимых патологических состояний пациента и совокупности наиболее характерных клинических симптомов. Аппаратное воздействие проводили в зонах прямой проекции легких (задней и передней), центральной универсальной зоне и зонах усиления системного действия – проекция точки GI 4 (хэ гу), проекция точки TR5 (вай-гуань), проекция точки МС6 (нэй-гуань), проекция точки Т14 (да-джуй), общее время воздействия 30-35 минут, на курс лечения 20 сеансов.

МЕТОД 3. Для реализации данного метода к стандартным режимам химиотерапии дополнительно назначали вобэнзим и ДЭНС по алгоритмам, указанным в методах 1 и 2.

Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере с использованием компьютерной программы Microsft Offis Excel 2003 и Statistica 6,0 в системе Windows XP. Рассчитывали среднее значение исследуемых показателей – М (для абсолютных величин) и Р (для относительных величин), среднее квадратичное отклонение – Q, ошибку репрезентативности (от фр. для средних значений величин – mМ, ошибку репрезентативности для интенсивных показателей – mP. Уровень статистической значимости различий (p) определяли с помощью доверительного критерия Стьюдента для абсолютных и относительных величин (при числе наблюдений больше 30) и критерия Фишера (при числе наблюдений меньше 30). Различия считались достоверными при значении p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенное исследование выявило, что клиническая картина у больных ВИЧ-инфекцией на IVА-Б стадиях заболевания (74 чел.) характеризовалась развитием интоксикационного (67,6%), лимфоидного (71,6%), гепатолиенального (72,9%), метаболического синдромов (40,5%) и развитием вторичных инфекций у большей части больных. При исследовании гиперчувствительности замедленного типа по результатам туберкулиновой пробы Манту с 2 ТЕ ППД-L у всех больных этой группы был выявлен отрицательный результат.

Клиническая картина у больных ВИЧ-инфекцией с инфильтративным туберкулезом легких на IVА-Б стадиях заболевания (84 чел.) характеризовалась более частым развитием интоксикационного (98,8%), лимфоидного (88,1%), гепатолиенального (86,9%) и метаболического (71,4%) синдромов.

При исследовании гиперчувствительности замедленного типа по результатам туберкулиновой пробы Манту с 2 ТЕ ППД-L положительный результат выявлен у 61 больного (72,3 %), из них - у 59 человек размер папулы был 5-8 мм, у 2 человек – 9-10 мм. Отрицательный результат туберкулиновой пробы выявлен у 23 человек (27,7 %).

Частота обнаружения антител к возбудителям вторичных инфекций не имела статистически достоверных различий (p > 0,05) у больных обеих групп.

При сравнительном анализе показателей иммунного статуса больных ВИЧ-инфекцией и больных ВИЧ-инфекцией с ИТЛ выявлены различия в формировании иммунного ответа. У больных ВИЧ-инфекцией уровень зрелых CD3+лимфоцитов существенно не отличался от нормы, тогда как в группе больных с сочетанной патологией был достоверно повышен (p < 0,05). Нарушение процессов дифференцировки выявлено в обеих группах больных, о чем свидетельствовало значительное снижение уровня лимфоцитов, экспрессирующих CD4+ (28,74 % ± 1,61 % – у больных ВИЧ-инфекцией и 23,12 % ± 1,81% – у больных ВИЧ-инфекцией с ИТЛ), CD16+ и повышение уровня лимфоцитов, экспрессирующих CD8+ (42,86 % ± 2,09 % и 57,34 % ± 3,99 % соответственно). Однако эти изменения в иммунном статусе были достоверно более выраженными в группе больных с ИТЛ. Субпопуляционное перераспределение Т-клеточного звена характеризовалось значительным снижением ИРИ у пациентов обеих групп, особенно выраженным в группе больных с сочетанной патологией (0,40 ± 0,11). Повышение готовности клеток к апоптозу более выражено у больных сочетанной патологией, о чем свидетельствовало достоверное повышение уровня CD95+лимфоцитов (4,82 % ± 0,87 % – у больных ВИЧ-инфекцией и 6,42 % ± 0,61 % – больных ВИЧ-инфекцией с ИТЛ) (p < 0,05). В обеих группах отмечено снижение процессов активации, подтвержденное снижением уровня лимфоцитов, несущих маркер HLA DR+. Однако статистически достоверных различий по данному показателю между группами наблюдения не выявлено (p > 0,05). Исследование показало нарушение пролиферативной активности лимфоцитов у больных обеих групп, более выраженное снижение коэффициента стимуляции в РБТЛ отмечено у больных ВИЧ-инфекцией с ИТЛ (с ФГА – 44,3 ± 8,2; с PPD – 1,2 ± 0,06) (p < 0,05). При сравнении показателей гуморального звена иммунитета у больных обеих групп выявлено снижение уровня CD20+лимфоцитов (p < 0,05) и повышение уровня Ig A, M, G, E, однако в группе больных сочетанной патологией изменения были более выраженными (p < 0,05). Повышение уровня ЦИК подтверждало нарушение элиминационных функций, однако различий по данному показателю в обеих группах не выявлено (p > 0,05). Исследование показателей интенсивности кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов показало достоверное повышение активности нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте и снижение их активности в стимулированном НСТ-тесте у больных обеих групп, что проявилось снижением коэффициента стимуляции (1,31 у. е. ± 0,11 у. е. и 1,20 у. е. ±0,07 у. е.) (p < 0,05), более выраженным у пациентов сочетанной патологией. В обеих группах наблюдения выявлено снижение уровня ИФН γ (14,98 пг/мл ± 0,79 пг/мл – у больных ВИЧ-инфекцией и 10,63 пг/мл ± 1,22 пг/мл – больных ВИЧ-инфекцией с ИТЛ). У больных ВИЧ-инфекцией с ИТЛ уровень ИЛ-4 был повышен (3,91 пг/мл ± 0,14 пг/мл), как в сравнении со здоровыми донорами, так и в сравнении с группой больных ВИЧ-инфекцией (p < 0,05).

Таким образом, при исследовании иммунного статуса у больных ВИЧ-инфекцией с ИТЛ выявлены более выраженные иммунопатологические изменения в сравнении с больными ВИЧ-инфекцией без туберкулеза легких. К особенностям иммунного ответа в группе больных ВИЧ-инфекцией с ИТЛ следует отнести снижение В-лимфоцитов при резко выраженной поликлональной активации. Иммунный ответ больных сочетанной патологией характеризовался более существенными нарушениями процессов дифференцировки, значительным повышением готовности клеток к апоптозу, нарушением эффекторных функций. Для больных с ИТЛ характерны значительные нарушения в цитокиновом звене в виде увеличения уровня ИЛ-4, при одновременном снижении продукции ИФН γ. Характерно, что более выраженным нарушениям иммунного статуса у больных сочетанной патологией соответствовало значительное повышение количества копий вируса в крови.

В связи с недостаточной эффективностью лечения инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией, обусловленной выраженными нарушениями иммунного статуса, необходим поиск новых путей повышения эффективности лечения больных сочетанной патологией.

Из 84 больных ИТЛ, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, было сформировано 4 группы больных, однородных по полу, возрасту, наличию и выраженности клинических проявлений заболевания, распространенности туберкулезного процесса, наличию бактериовыделения, отличающиеся по методам проведения терапии. Все пациенты получали лечение согласно интенсивной фазе стандартных режимов химиотерапии (ХТ). Больные с впервые выявленным туберкулезом легких получали лечение согласно 1 режима стандартной ХТ, пациенты с рецидивами туберкулеза – согласно 2Б режима, а больным с выявленной лекарственной устойчивостью схему лечения составляли с учетом чувствительности МБТ к ПТП в пределах 4 режима ХТ.

Больным основной группы 1 к стандартным режимам ХТ был дополнительно добавлен вобэнзим по 1 таблетке 3 раза в день. Больные основной группы 2 дополнительно к стандартным режимам ХТ получали динамическую чрескожную электронейростимуляцию в проекции легких, центральной универсальной зоне и зонах усиления системного эффекта. Больным основной группы 3 к стандартным режимам ХТ были дополнительно добавлены вобэнзим и ДЭНС-терапия по алгоритмам, указанным в методах 1 и 2. Больные группы сравнения получали только стандартную противотуберкулезную терапию. Результаты лечения оценивали через 4 месяца.

Нами были изучены клинические проявления инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией до начала терапии. Установлено, что из 84 больных ИТЛ, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, у 63 – туберкулез легких был выявлен впервые (75,0% ± 4,7%), у 21 пациента наблюдали рецидив заболевания (25,0% ± 4,7%). Из общего числа больных сочетанной патологией у 60,7% ± 5,3% пациентов туберкулез и ВИЧ-инфекция были выявлены одновременно, у 14,3% ± 3,8% – ВИЧ-инфекция была выявлена на 3-5 лет раньше. В 25,0% ± 4,7% случаев пациенты перенесли туберкулез в прошлом, и ВИЧ-инфекция была выявлена при обследовании по поводу рецидива туберкулеза.

У большей части пациентов наблюдали выраженные явления туберкулезной интоксикации (90,5% ± 3,2%) и бронхолегочные симптомы (91,7% ± 3,0%). Дефицит массы тела наблюдали у 89,3% ± 3,8% пациентов. При оценке изменений в легких выявлено преобладание распространенных процессов (57,2% ± 5,4%), среди которых наиболее часто наблюдали облаковидный инфильтрат (40,6% ± 5,6%). Деструктивные изменения легочной ткани выявлены у 89,3 % ± 3,8 % пациентов, преимущественно это были полости среднего размера 2-4см, единичные и множественные, которые в 61,9% ± 5,3% случаев локализовались в верхних долях и в 38,1% ± 5,3% – в нижних долях легких. Бактериовыделение было выявлено у 74 пациентов (88,1% ± 3,5%), из их числа у 10 больных (11,9% ± 10,1%) выявлены штаммы микобактерий с лекарственной устойчивостью к ПТП. Монорезистентность была выявлена у 2 больных, полирезистентность – у 1 больного. Множественную лекарственную устойчивость к ПТП определяли у 7 пациентов (8,3% ± 3,0%) с рецидивами туберкулеза. Из числа больных с ЛУ к ПТП устойчивость к изониазиду установлена у 90,0% ± 3,3% больных, к стрептомицину – у 60,0% ± 5,3%, к рифампицину – у 70,0% ± 5,0% пациентов. При исследовании показателей периферической крови до начала терапии было выявлено ускорение СОЭ, умеренный лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг нейтрофилов. Обращали на себя внимание лимфопения (17,8 % ± 0,06%) и повышение лейкоцитарного индекса интоксикации до 3,35у. е. ± 0,17у. е. У 61 пациента (72,3% ± 5, %) реакция на пробу Манту с 2 ТЕ ППД-Л была положительной, но слабо выраженной (5 – 9 мм).

В группе сравнения через 4 месяца проведения стандартной терапии существенной динамики основных клинических проявлений не выявлено. У большей части больных сохранялись явления туберкулезной интоксикации (48,2% ± 9,8%) и бронхолегочные симптомы, в крови сохранялись лейкоцитоз и лимфопения, повышенным оставался ЛИИ (3,17 у. е. ± 0,32 у. е.). Обращало на себя внимание повышение уровней билирубина до 19,68мкмоль/л ± 0,15мкмоль/л и аминотрансфераз (АЛТ – до 1,39ммоль/л. ч. ± 0,04ммоль/л. ч., АСТ до – 1,46ммоль/л. ч. ± 0,03ммоль/л. ч.), что свидетельствовало о развитии гепатотоксической реакции на ПТП. Кроме того, у 44,4% ± 9,6% пациентов, отмечены побочные явления на ПТП. Установлена низкая эффективность лечения по показателям закрытия полостей распада (16,7% ± 7,2%), абациллирования (20,0% ± 8,4%) и рассасывания инфильтративных изменений в легких (22,2% ± 8,0%).

При исследовании иммунного статуса через 4 месяца стандартной терапии у больных группы сравнения имели место выраженные нарушения, как в клеточном, так и в гуморальном звене. У всех больных группы сравнения содержание CD3+ и CD8+лимфоцитов оставалось повышенным (81,52% ± 1,11% и 58,25% ± 1,21% соответственно), а CD4+ и CD16+ – пониженным (23,71% ± 0,51% и 5,23% ± 0,15% соответственно). Сохранялась инверсия ИРИ (0,41 ± 0,57). Наблюдалось снижение продукции CD20+лимфоцитов (6,12% ± 0,15%), на фоне повышения продукции IgА (6,24г/л ± 0,39г/л), IgМ (2,91г/л ± 0,13г/л), IgG (32,81г/л ± 0,19г/л), а также IgЕ (223,62г/л ± 2,98г/л) и повышение уровня ЦИК (134,62у. е. ± 1,58у. е.) (p < 0,05). Исследование нейтрофильного звена показало угнетение интенсивности и адаптационных возможностей кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов, что проявилось снижением коэффициента стимуляции в NCT-тесте (1,41у. е. ± 0,11у. е.). Нарушениям в иммунном статусе соответствовала высокая вирусная нагрузка (562798коп./мкл ± 51,7коп./мкл).

Недостаточная эффективность лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, при использовании только стандартных режимов ХТ, возникновение токсических реакций на ПТП, отсутствие положительной динамики иммунных показателей свидетельствовало о необходимости использования патогенетических методов лечения.

Перспективной в решении данной проблемы является системная энзимотерапия. Препараты СЭТ могут стимулировать выработку цитокинов, повышать гидролитическую активность сыворотки крови, стимулировать фагоцитоз и усиливать клиренс ИК, повышать концентрацию антибактериальных препаратов в крови, облегчать их проникновение в ткани и увеличивать их концентрацию в очагах поражения, а также восстанавливать способность лимфоцитов продуцировать ИФНγ. Перечисленные возможности СЭТ делают обоснованным применение вобэнзима в качестве патогенетического средства при лечении инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией.

У больных основной группы 1 в результате проведения терапии с добавлением к стандартным режимам лечения вобэнзима достигнута положительная динамика клинических проявлений. Симптомы туберкулезной интоксикации сохранялись у 26,7 5% ± 11,4% больных, бронхолегочные симптомы – у 20,0 % ± 10,3 %. У всех пациентов значительно снизилась средняя выраженность симптомов, выявлено снижение СОЭ и лейкоцитоза, повышение уровня лимфоцитов и снижение ЛИИ. Уровни билирубина и аминотрансфераз остались на уровне нормы, что свидетельствовало о предотвращении вобэнзимом развития гепатотоксических реакций на ПТП. Других побочных реакций на ПТП не наблюдали. Установлено, что эффективность лечения по показателям закрытия полостей распада 1,8 раз, абациллирования в 1,9 раз, рассасывания инфильтративных изменений в 1,8 раз была выше, чем у больных группы сравнения, получивших только стандартную терапию.

При исследовании показателей иммунного статуса через 4 месяца проведения стандартной терапии с добавлением вобэнзима у больных основной группы 1 отмечено достоверное улучшение показателей иммунного статуса. При исследовании субпопуляционного состава лимфоцитов выявлено уменьшение содержания зрелых Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD3+ до 71,12% ± 1,01%, повысился уровень CD4+ лимфоцитов до 29,73% ± 0,61%. Содержание CD8+лимфоцитов уменьшилось (31,65% ± 0,82%), в результате чего, повысился ИРИ (0,94у. е. ± 0,21у. е.). Повышение содержания NK-лимфоцитов, экспрессирующих CD16+ (7,14% ± 0,16%) способствовало элиминации M. tuberculosis и абациллированию, а количество клеток готовых к апоптозу снизилось. Повысилась пролиферативная активность лимфоцитов. Повышение уровня CD20+лимфоцитов (6,89% ± 0,18%), некоторое снижение уровня IgА, IgМ и IgG являлось положительным фактором. У больных основной группы 1 отмечено существенное снижение уровня IgЕ с 186,45г/л ± 5,64г/л до 84,74г/л ± 7,31г/л, наблюдалась нормализация уровня цитокинов (ИЛ-4 - 2,79пг/мл ± 0,22пг/мл; ИФН γ - 21,41пг/мл ± 1,81пг/мл), снижение содержания ЦИК до 112,12у. е. ± 1,28у. е. Исследование нейтрофильного звена показало улучшение интенсивности и адаптационных возможностей кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов в NST-тесте (2,11у. е. ± 0,12у. е.). Улучшению показателей иммунного статуса соответствовало снижение вирусной нагрузки до 248540 коп./мкл ± 30,8 коп./мкл.

Таким образом, установлено, что дополнительное назначение вобэнзима к стандартным режимам ХТ у больных ИТЛ, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, сопровождается клиническим улучшением, повышением показателей эффективности лечения и улучшением показателей иммунного статуса, в большей степени в гуморальном звене и цитокиновой системе.

Однако эффективность лечения больных сочетанием стандартных режимов и вобэнзима была недостаточно высокой, сохранялись нарушения в клеточном звене иммунитета, что явилось основанием воздействовать на иммунную систему через центральные механизмы регуляции иммунного ответа. В связи с чем, больным основной группы 2 к стандартным режимам ХТ была добавлена ДЭНС в прямой проекции легких, центральной универсальной зоне и зонах усиления системного эффекта.

У больных основной группы 2 через 4 месяца проведения стандартной терапии и ДЭНС интоксикация и бронхолегочные симптомы сохранялись в 20,0% ± 10,3% случаев (3 чел). Изменения в крови сопровождались снижением СОЭ и лейкоцитоза, содержания палочкоядерных нейтрофилов, повышением уровня лимфоцитов и снижением ЛИИ. Побочные реакции на ПТП у больных основной группы 2 не наблюдались. Эффективность лечения у больных основной группы 2 по показателю закрытия полостей распада была в 2,3 раза выше, чем в группе сравнения, по показателю абациллирования – выше в 2,1 раза, а в сравнении с основной группой 1 эффективность увеличилась только по показателю закрытия полостей распада в 1,25 раз. В результате исследования установлено, что назначение ДЭНС на фоне стандартных режимов ХТ позволяет добиться более выраженного клинического улучшения, чем при назначении только стандартных режимов ХТ.

При исследовании показателей иммунного статуса через 4 месяца лечения у больных основной группы 2 выявлено уменьшение уровня CD3+лимфоцитов и увеличение содержания CD4+лимфоцитов (30,17% ± 0,72%). Субпопуляция CD8+лимфоцитов уменьшилась (30,85% ± 0,94%), что привело к повышению ИРИ до 0,97 ± 0,48. Понизилось содержание CD95+лимфоцитов (3,98% ± 0,67%). Повысился уровень пролиферативной активности лимфоцитов в РБТЛ с ФГА и PPD (86,9 ± 9,5 и 2,2 ± 0,06 соответственно) и уровень лимфоцитов, экспрессирующих HLA DR+ (11,33% ± 0,07%). Содержание CD20+лимфоцитов, увеличилось до 6,96% ± 0,15%, однако не достигло нормальных значений, а содержание Ig А, IgМ и IgG превышало нормальные показатели. Важным фактором явилось снижение IgE до 94,65г/л ± 9,8г/л, однако в меньшем степени, чем у больных основной группы 1 (84,74г/л ± 7,31г/л). Содержание ЦИК снизилось до 108,45у. е. ± 1,61у. е. Исследование нейтрофильного звена показало улучшение интенсивности и адаптационных возможностей кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов в NST-тесте (2,29у. е. ± 0,17у. е.).

Таким образом, установлено положительное влияние ДЭНС на процессы дифференцировки, поздней активации лимфоцитов, готовность клеток к апоптозу, снижение активности гуморального звена иммунного ответа, улучшение показателей цитокиновой системы и повышение активности кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов (рис.1)

Однако недостаточно высокие показатели закрытия полостей распада и абациллирования свидетельствовали о необходимости усиления патогенетических средств воздействия, в связи с чем, мы сочли целесообразным одновременное применение вобэнзима и ДЭНС на фоне стандартных режимов терапии.

У больных основной группы 3 через 4 месяца проведения комбинированной терапии получена более выраженная положительная клинико-рентгенологическая динамика, чем у больных 1 и 2 основных групп. Туберкулезная интоксикация сохранялась у 4 больных (16,0% ± 7,3%), бронхолегочные симптомы – у 5 человек (18,5% ± 7,5%). Улучшились показатели гемограммы (СОЭ – 17,83мм/час. ± 0,48мм/час., уровень лейкоцитов – 5,939/л ± 0,149/л, лимфоцитов – 25,31% ± 0,04%, ЛИИ – 1,96у. е. ± 0,18у. е.). Использование вобэнзима и ДЭНС в комплексе со стандартными режимами химиотерапии позволило предотвратить развитие токсических реакций со стороны печени на прием ПТП, уровни общего билирубина и аминотрасфераз остались в пределах нормы, других побочных реакций на ПТП не отмечалось. Достигнута более высокая эффективность лечения: показатель закрытия полостей распада составил 48,0 % ± 9,9%, что превышало аналогичный показатель у больных группы сравнения в 2,8 раза, у больных основной группы 1 – в 1,6 раза и больных основной группы 2 – в 1,2 раза. Абациллирование достигнуто у 58,3 % ± 10,0% пациентов основной группы 3, что в 2,9 раза выше, чем у больных группы сравнения, в 1,5 раза выше, чем у больных основной группы 1 и в 1,4 раза выше, чем у больных основной группы 2. Рассасывание инфильтративных изменений в легких наблюдали у 51,9 % ± 9,6% пациентов основной группы 3 и этот показатель был в 2,3 раза выше, чем у больных группы сравнения, в 1,3 раза, чем у больных основной группы 1 и в 1,1 раза, в сравнении с основной группой 2. (табл. 1).

Таблица 1

Показатели эффективности лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в зависимости от проводимой терапии

*– уровень статистической значимости различий между основными группами и группой сравнения – p < 0,05.

При исследовании иммунного статуса у больных основной группы 3 через 4 месяца комбинированной терапии выявлены существенные положительные изменения в субпопуляционном составе лимфоцитов периферической крови. Уровень CD3+лимфоцитов понизился до 68,87% ± 1,12% и был достоверно ниже, чем в группе сравнения и в основных группах 1 и 2. Возросло содержание CD4+лимфоцитов (32,34% ± 0,65%), в отличие от группы сравнения, у больных которой этот показатель оставался пониженным (23,71% ± 0,51%). Субпопуляция CD8+лимфоцитов, уменьшилась (31,12% ± 0,74%), тогда как у больных группы сравнения уровень CD8+лимфоцитов оставался повышенным (58,25% ± 1,21%). Перераспределение субпопуляционного состава лимфоцитов способствовало увеличению ИРИ (1,03 ± 0,65). Приблизилось к нормальным значениям содержание NK-клеток (7,51% ± 0,16%), в отличие от группы сравнения, у больных которой уровень CD16+лимфоцитов не изменился (5,23% ± 0,15%). Снизилась готовность клеток к апоптозу (CD95+ 3,15% ± 0,72%), в сравнении с больными, получившими стандартную терапию, у которых содержание субпопуляции CD95+ оставалось в 2 раза выше (6,18% ± 0,58%) и больными основных групп 1 и 2 (4,35% ± 0,58% и 3,98% ± 0,67% соответственно). Повысилась пролиферативная активность лимфоцитов, о чем свидетельствовало повышение индекса стимуляции в РБТЛ с ФГА и PPD (92,8 ± 10,2 и 2,4 ± 0,05 соответственно), который имел достоверные различия с данным показателем у больных группы сравнения (45,6 ± 10,1 и 1,5 ± 0,06 соответственно) и у больных 1 и 2 основных групп (с ФГА – 71,8 ± 8,1 и 86,9 ± 9,5, с PPD – 2,1 ± 0,04 и 2,2 ± 0,06 соответственно). Наблюдалось также увеличение количества лимфоцитов, экспрессирующих HLA DR+ (12,56% ± 0,08%), превышающее аналогичный показатель у больных группы сравнения (9,20% ± 0,10%). Улучшение показателей цитокинового звена проявилось снижением уровня ИЛ-4 (2,67пг/мл ± 0,12пг/мл) и повышением содержание ИФН γ (21,53пг/мл ± 1,67пг/мл). Выявлено повышение содержания CD20+лимфоцитов (12,45% ± 0,16%), как в сравнении с больными, получившими стандартную терапию (6,12% ± 0,15%), так и с основными группами 1 и 2 (6,89% ± 0,18% и 6,96% ± 0,15% соответственно). Отмечено более выраженное снижение уровня IgА, М, G (4,01г/л ± 0,49г/л, 2,21г/л ± 0,11г/л и 20,12г/л ± 0,17г/л соответственно) в отличие от больных группы сравнения, у которых аналогичные показатели оставались повышенными (6,24г/л ± 0,39г/л, 2,91г/л ± 0,13г/л и 32,81г/л ± 0,19г/л соответственно). Уровень IgЕ снизился с 183,47г/л ± 4,67г/л до 79,94г/л ± 9,32г/л, но остался выше нормальных значений. Уменьшилось содержание в крови ЦИК (101,78у. е. ± 1,56у. е.). Исследование нейтрофильного звена показало улучшение интенсивности и адаптационных возможностей кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов, коэффициент стимуляции в NST-тесте приблизился к нормальным значениям (2,31у. е. ± 0,16у. е.), а у больных группы сравнения данный показатель остался на прежнем уровне.

Таким образом, комбинированная терапия у больных основной группы 3 способствовала значительному улучшению клинического состояния больных, устранению симптомов интоксикации, предупреждению развития побочных реакций, более выраженному улучшению иммунных показателей, что проявлялось повышением эффективности лечения по сравнению с больными 1 и 2 основных групп.

Эти изменения явились отражением подавления дифференцировки Th2 и доминирования клеточного иммунного ответа, о чем свидетельствовало повышение уровня CD4+, CD16+, HLA DR+ лимфоцитов, ИРИ, ИФНγ, индекса стимуляции в РБТЛ с ФГА и PPD, а также снижение уровня CD8+ и CD95+лимфоцитов, уровня JgE, ИЛ-4, нормализация уровня ИФНγ. Необходимо учитывать, что ВИЧ поражает CD4+лимфоциты и вызывает повышение уровня CD8+лимфоцитов, поэтому динамика клеточного иммунитета у больных основной группы 3 не сопровождалась полной нормализацией показателей (рис.1).

Положительные изменения иммунного статуса у больных основной группы 3 сопровождались более выраженным снижением вирусной нагрузки (с 560101 до 248540 коп./мкл).

Таким образом, использование вобэнзима и ДЭНС на фоне стандартной терапии у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, позволило значительно улучшить иммунные показатели, что отразилось на динамике туберкулезного процесса с выраженным улучшением показателей эффективности лечения.

Основная группа 1 Основная группа 2

Основная группа 3 Группа сравнения

Рис. 1. Динамика иммунных показатели у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в зависимости от проводимой терапии

На основании полученных данных разработана схема патогенетической терапии больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, с применением вобэнзима и ДЭНС на фоне стандартных режимов ХТ; показано их иммуномодулирующее влияние и возможность проведения иммунокоррекции с целью повышения эффективности лечения.

ВЫВОДЫ

1. Иммунопатогенез инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией характеризуется выраженными нарушениями процессов дифференцировки (CD4+ 23,12% ± 1,81%, CD8+ 57,34% ± 3,99%,), поздней активации (HLA DR+ 9,89% ± 0,11%), пролиферации лимфоцитов (РБТЛ с ФГА – 44,3 ± 8,2, с PPD – 1,2 ± 0,06), инверсией иммунорегуляторного индекса (0,40 ± 0,11), значительным повышением готовности клеток к апоптозу (CD95+ 6,42% ± 0,61%), нарушением процессов элиминации (ЦИК - 129,22 у. е. ± 1,89у. е.), истощением адаптационных резервов и снижением функциональной активности нейтрофилов (НСТ спонт, 81 ± 5,76, НСТ стим,46 ± 4,98, НСТ ст./сп. - 1,20 ±0,07). Особенностью иммунного статуса является пониженное содержание CD20+лимфоцитов (5,18% ± 0,13%) с их одновременной поликлональной активацией и резко выраженным повышением уровня иммуноглобулинов А, М, G и Е (6,22г/л ± 0,43г/л, 2,88г/л ± 0,17г/л, 31,76г/л ± 0,15г/л и 181,35±4,56181,35±4,56г/л соответственно) на фоне повышенного содержания циркулирующих иммунных комплексов, а также нарушений цитокинового звена, проявляющиеся повышением уровня ИЛ-4 (3,91пг/мл ± 0,14пг/мл) и значительным снижением уровня ИФН γ (10,63пг/мл ± 1,22 пг/мл), что усиливает предрасположенность к развитию и прогрессирующему течению туберкулеза ввиду снижения Тh-1-ответа.

2. Стандартная противотуберкулезная терапия инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией является малоэффективной, степень исчезновения клинических проявлений туберкулеза является низкой, а длительный прием ПТП приводит к развитию побочных реакций и снижению иммунных показателей, что свидетельствует о необходимости включения в схему лечения патогенетических средств, воздействующих на различные звенья иммунопатогенеза туберкулеза.

3. Применение вобэнзима на фоне стандартных режимов терапии инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией оказывает положительное влияние на динамику клинических проявлений туберкулеза, гуморальное звено иммунитета, стимулирует продукцию ИФНγ (21,41 ± 1,81пг/мл), снижение уровня ИЛ-4 (2,79 ± 0,11пг/мл) и ЦИК (112,12 ± 1,28), что способствует снижению активации Th2-иммунного ответа и в некоторой степени улучшает показатели клеточного иммунитета. В результате этого повышаются показатели эффективности лечения туберкулеза: закрытие полостей распада (30,8 ± 11,9%) – в 1,8 раза, абациллирование (38,5 ± 12,5%) – в 1,9 раза, рассасывание инфильтрации (40,0 ± 12,6%) – в 1,8 раза в сравнении с больными, у которых применялись только стандартные режимы противотуберкулезной терапии.

4. Применение ДЭНС на фоне стандартных режимов терапии инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией, влияя на иммунопатогенез туберкулеза через центральную нервную систему, модулирует состояние иммунной системы, улучшает показатели клеточного звена иммунного ответа – повышает уровень CD4+лимфоцитов (30,17% ± 0,72%), понижает уровень CD8+лимфоцитов (30,85% ± 0,94%), что благоприятно сказывается на уровне ИРИ (0,97 ± 0,18); увеличивает пролиферативную активность лимфоцитов и активацию Th1-иммунного ответа. Улучшение иммунных показателей оказывает положительное влияние на динамику клинических проявлений туберкулеза и повышает показатели эффективности лечения: закрытие полостей распада (38,5% ± 13,5%) – в 2,3 раза, абациллирование (41,7% ± 14,2%) – в 2,1 раза, рассасывание инфильтрации (46,7% ± 12,9%) – в 2,1 раза в сравнении с больными, у которых применялись только стандартные режимы ХТ.

5. Одновременное применение вобэнзима и ДЭНС, на фоне стандартных режимов химиотерапии у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, оказывает более выраженное положительное влияние на исчезновение клинических проявлений туберкулеза и улучшает иммунные показатели. Под влиянием комбинированной терапии повышается уровень CD4+ (32,34 % ± 0,65 %), снижается уровень CD8+лимфоцитов (31,12 % ± 0,74 %), что сопровождается ростом иммунорегуляторного индекса (1,03 ± 0,65). Динамика иммунных показателей характеризуется увеличением количества CD16+лимфоцитов (7,51% ± 0,16%), обладающих цитотоксическим потенциалом в отношении микобактерий туберкулеза, а также повышением пролиферации лимфоцитов (РБТЛ с ФГА - 92,8 % ± 10,2 % и с PPD - 2,4 ± 0,05) и снижением их готовности к апоптозу (CD95+ 3,15 % ± 0,72 %). Одновременное применение вобэнзима и ДЭНС позволяет снизить напряженность гуморального звена, что проявляется подавлением поликлональной активации лимфоцитов и восстановлением элиминационных функций (ЦИК - 101,78 у. е. ± 1,56 у. е.) Под влиянием вобэнзима и ДЭНС происходит повышение функциональной активности и адаптационных ресурсов нейтрофильного звена (НСТсп./ст. - 2,31 у. е. ± 0,16 у. е.), а также нормализация уровней ИЛ-4 (2,67 пг/мл ± 0,12 пг/мл) и ИФН γ (21,53 пг/мл ± 1,67 пг/мл), которые также способствует активации Тh-1 типа реакции и определяет улучшение показателей клеточного иммунного ответа. Это сопровождается повышением показателей эффективности лечения: закрытие полостей распада (48,0% ± 9,9%) – в 2,8 раза, абациллирование (58,3 ± 10,0%) – в 2,9 раза, рассасывание инфильтрации (51,9 ± 9,6%) – в 2,3 раза в сравнении с применением только стандартных режимов ХТ.

6. Одновременное применение вобэнзима и ДЭНС в качестве патогенетических средств при лечении инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, позволяет предотвратить развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в интенсивной фазе противотуберкулезной терапии рекомендуется с первого дня лечения применять вобэнзим по 1 таблетке 3 раза в день, ежедневно, за 30 минут до приема пищи в течение 4-х месяцев. Целью применения вобэнзима является улучшение динамики клинических проявлений, улучшение показателей иммунного статуса, особенно гуморального звена и цитокиновой сети, а также повышение эффективности лечения.

2. Для ускорения исчезновения клинических симптомов туберкулеза, стабилизации показателей клеточного иммунитета, а также ускорению закрытия полостей распада и абациллирования у больных инфильтративной формой туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, рекомендуется включение в схему стандартной терапии ДЭНС в прямой проекции легких, центральной универсальное зоне и зонах усиления системного эффекта.

3. Для более существенного иммуномодулирующего действия и с целью повышения эффективности лечения по показателям закрытия полостей распада и абациллирования, а также предотвращения развития токсических реакций на противотуберкулезные препараты у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, рекомендуется в схему стандартной противотуберкулезной терапии включать вобэнзим и ДЭНС по приведенным выше схемам.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.  , , Константинова легких у ВИЧ-инфицированных пациентов: клинические проявления и корреляция с коэффициентом CD4/CD8 // Аллергология и иммунология.– 2006.– Т.7. - №3.– С. 303.

2.  , Романцева лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов // Сборник тезисов 9 конгресса микробиологов, эпидемиологов, Москва, 2007, С. 15;

3.  , Б Особенности рентгенологической картины туберкулеза легких у ВИЧ-инфицированных пациентов // Сборник тезисов 9 конгресса микробиологов, эпидемиологов, Москва, 2007, С. 25;

4.  , Романцева γ и интерлейкин-4 как показатели прогнозирования эффективности лечения у больных лекарственно устойчивыми формами туберкулеза легких // «Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион», №5, 2007, С.120-124;

5.  Романцева Л. А., , Дунченко лечения больных инфильтративным туберкулезом легких при включении в схему терапии чрескожной электронейростимуляции // Тезисы, 8 съезд фтизиатров России, Москва, 2007, С. 506-507;

6.  , Романцева перекисного окисления липидов у больных инфильтративным туберкулезом легких с выделением лекарственно чувствительных микобактерий в зависимости от проводимого лечения // «Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион», №6, 2007, С.117-120;

7.  , , Романцева эффективности лечения лекарственно устойчивых форм туберкулеза легких и прогнозирование исхода заболевания по показателям интерферона γ и интерлейкина-4 // Журнал «Эпидемиология и инфекционные болезни», 2008, №2, С.61-65;

8.  , , Володько показатели у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в зависимости от проводимой терапии // Аллергология и иммунология, 2008, Т.9, №3, С. 289;

9.  , , Володько уровней иммунорегуляторного индекса и циркулирующих иммунных комплексов на особенности клинических проявлений и эффективность лечения туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией // Аллергология и иммунология, 2008, Т.9, №3, С. 289;

10.  Романцева эффективности лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, при включении в схему терапии вобэнзима и чрескожной электронейростимуляции // Цитокины и воспаление, Т.7, №3, 2008, С. 61;

11.  , Шовкун туберкулеза легких у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции на современном этапе // Цитокины и воспаление, Т.7, №3, 2008, С. 62;

12.  , , Нидерштрассер стационарного этапа лечения туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией // Цитокины и воспаление, Т.7, №3, 2008, С. 63;

13.  , , Быков ситуация по туберкулезу органов дыхания, сочетанному с ВИЧ-инфекцией, в Ростовской области // Цитокины и воспаление, Т.7, №3, 2008, С. 62;

14.  , , Соболева модель организации взаимодействия фтизиатрической службы и центра по борьбе со СПИДом по вопросам оказания фтизиатрической помощи больным ВИЧ-инфекцией. // Сб. тезисов второй конференции по вопросам ВИЧ/СПИДА в Восточной Европе и Центральной Азии, Москва, 2008, С.133;

15.  , , Рыжков ситуация по туберкулезу органов дыхания в когорте ВИЧ-инфицированных пациентов в современном мегаполисе. // Сб. тезисов второй конференции по вопросам ВИЧ/СПИДА в Восточной Европе и Центральной Азии, Москва, 2008, С. 135;

16.  , , Аксенова ВИЧ-инфекции на особенности клинических проявлений и эффективность лечения туберкулеза легких // Ростов-на-Дону, 2008, 85 стр.;

17.  , , ВИЧ-инфекция и туберкулез: проблемы сочетанной патологии в Ростовской области // Сборник статей IV конференции врачей общей практики (семейных врачей) Южного Федерального Округа «Улучшение качества первичной медико-санитарной помощи – гарантия здоровья населения», Ростов-на-Дону. 2009, С.180 – 185.;

18.  , , Романцева энзимотерапия во фтизиатрии // Ростов-на-Дону, 2009, 123 стр.;

19.  , , В «Способ лечения больных туберкулезом легких», патент на изобретение № 000;