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O uso crescente de antibióticos tem sido um fator determinante na resistência bacteriana, uma preocupação global em saúde pública. Contudo, novas abordagens terapêuticas que envolvem probióticos encapsulados estão surgindo como uma solução promissora para minimizar os efeitos adversos associados aos antibióticos, especialmente no trato gastrointestinal. A encapsulação de probióticos oferece uma plataforma inovadora que permite aos microrganismos sobreviver a condições adversas causadas pela presença de antibióticos, persistindo no intestino e desempenhando papéis cruciais na restauração do equilíbrio microbiano e na liberação de compostos antimicrobianos. Esses probióticos encapsulados não só conseguem resistir a ambientes agressivos, como também liberam substâncias antimicrobianas direcionadas a patógenos resistentes, atuando de maneira eficiente contra infecções que não seriam combatidas apenas por antibióticos.
Uma das tecnologias emergentes nesta área é o uso de ciclodextrinas (β-CD), oligosacarídeos macrocíclicos com cavidades em forma de cone, que facilitam a formação de complexos supramoleculares não covalentes com diversos medicamentos e polímeros. Esses complexos têm se mostrado eficientes na criação de novos materiais para aplicações biomédicas e farmacêuticas. Por exemplo, a modificação da superfície de Clostridium butyricum com adamantano e a subsequente conjugação com dextrano, uma substância prebiótica, utilizam interações supramoleculares entre hospedeiro e convidado, criando materiais seguros para modulação da microbiota intestinal. Quando administrados via oral, esses probióticos modificado acumulam-se seletivamente em lesões de câncer de cólon, onde a fermentação do dextrano pelos microrganismos gera ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) com potencial anticâncer, oferecendo uma terapia direcionada para o tratamento do câncer colorretal.
Outro avanço significativo na terapia probiótica é a aplicação de técnicas de revestimento camada por camada (LbL, do inglês Layer-by-Layer), que consiste na deposição sequencial de materiais sobre uma superfície, formando uma camada protetora que pode ser ajustada em espessura e arquitetura. O uso de interações eletrostáticas, que criam locais de ligação para polímeros carregados, facilita a formação de revestimentos multilayer em células bacterianas e permite a encapsulação de células mamárias e bacterianas. Os revestimentos LbL são particularmente eficazes na proteção contra as condições adversas do trato gastrointestinal, como o ácido gástrico, e ajudam na retenção prolongada dos probióticos no intestino. Esse método tem sido utilizado para desenvolver probióticos revestidos com camadas que respondem ao pH e são mucoadesivos, garantindo sua sobrevivência no ácido estomacal e sua liberação controlada no intestino. Um exemplo claro disso foi observado com Lactobacillus rhamnosus e Streptococcus iniae inativado, que, ao serem revestidos, demonstraram uma maior taxa de sobrevivência e retenção em comparação aos probióticos não revestidos.
A aplicação de revestimentos de dupla camada é uma outra técnica promissora, onde duas camadas biocompatíveis são aplicadas à superfície da célula bacteriana. A camada externa, com propriedades sensíveis ao pH, oferece proteção contra o ambiente ácido do estômago e assegura a liberação controlada dos probióticos no intestino. A camada interna, composta por agentes mucoadesivos ou antimicrobianos, adere à mucosa intestinal, melhorando a retenção bacteriana e promovendo efeitos terapêuticos locais. Essa combinação de revestimentos aprimora significativamente a estabilidade, a funcionalidade e o potencial terapêutico de bactérias projetadas para tratar doenças gastrointestinais.
Em relação às barreiras intestinais, o fortalecimento da membrana mucosa desempenha um papel crucial na prevenção de doenças inflamatórias e infecciosas do trato gastrointestinal. Probióticos interagem com a camada de muco intestinal, facilitando sua retenção e contribuindo para a eficiência terapêutica. Técnicas inovadoras, como o uso de membranas biológicas, têm sido aplicadas para camuflar os probióticos e garantir sua absorção eficiente pelas células do epitélio intestinal. Essas membranas naturais não só preservam a bioatividade das proteínas de superfície, mas também permitem a modulação da imunidade mucosa e a regulação da microbiota intestinal, promovendo uma defesa robusta contra as ameaças ambientais.
Além das técnicas de encapsulação e modificação genética, há um foco crescente no desenvolvimento de métodos que protejam as células probióticas contra estressores ambientais, como os encontrados no trato gastrointestinal. Um exemplo disso é o uso de polímeros fenólicos para formar revestimentos nanoestruturados, proporcionando proteção adicional contra danos celulares e otimizando a atividade terapêutica dos probióticos.
É importante observar que, embora a engenharia de probióticos represente um avanço significativo na terapia de doenças gastrointestinais, ela não substitui a necessidade de um diagnóstico preciso e uma abordagem terapêutica personalizada. A modulação da microbiota intestinal por probióticos, combinada com antibióticos, oferece benefícios claros, mas deve ser cuidadosamente monitorada para evitar desequilíbrios que possam resultar em novos problemas de saúde. Além disso, a escolha das cepas de probióticos e os métodos de encapsulação devem ser feitos com base nas necessidades específicas de cada paciente e nas características da condição tratada. A pesquisa sobre a segurança e eficácia a longo prazo dessas terapias está apenas começando, e uma avaliação rigorosa continuará sendo essencial para garantir que esses tratamentos realmente tragam benefícios substanciais.
Como a Nanotecnologia Está Transformando a Entrega de Medicamentos e o Desenvolvimento de Materiais Funcionais
A nanotecnologia tem proporcionado avanços notáveis nas ciências biomédicas, com um foco crescente no desenvolvimento de sistemas de entrega de medicamentos e materiais funcionais capazes de interagir diretamente com as membranas celulares. O uso de nanopartículas (NPs) tem sido central nesses avanços, especialmente devido às suas propriedades fisicoquímicas superiores, alta área de superfície específica e capacidade de resposta a estímulos externos, como campos magnéticos, luz, ultrassom, campos elétricos e calor.
A entrega de medicamentos envolve a administração de moléculas terapêuticas para células ou tecidos específicos, englobando os processos de absorção, distribuição, administração e eliminação. Métodos convencionais de entrega de medicamentos enfrentam limitações significativas, como a remoção de mais de 90% dos medicamentos da circulação sistêmica através da depuração renal. Como alternativa, métodos de entrega de medicamentos mediados por transportadores, responsivos a estímulos, têm ganhado destaque. Esses sistemas permitem uma deposição otimizada de medicamentos nos locais de doença, oferecendo a possibilidade de criar sistemas de entrega sob medida, visando reduzir efeitos colaterais e melhorar a eficácia terapêutica.
Entre as diversas formas de materiais derivados da nanotecnologia, as nanopartículas (NPs) têm se destacado pela sua capacidade de se acumular nos tecidos alvo através do efeito de permeabilidade e retenção aumentados. As NPs permitem uma liberação prolongada de medicamentos e melhoram a farmacocinética de várias substâncias terapêuticas, como proteínas, pequenas moléculas e ácidos nucleicos. De fato, uma variedade de materiais nanométricos foi desenvolvida até hoje para aplicações biomédicas, incluindo lipossomos, micelas, dendrímeros, NPs poliméricas, NPs de óxido metálico, pontos de carbono, NPs metálicas, NPs inorgânicas, estruturas metálico-orgânicas e NPs supramoleculares. A adaptação de NPs para melhorar a entrega de medicamentos está concentrada no desenvolvimento de suas superfícies e composição, permitindo não apenas um melhor controle sobre a liberação do fármaco, mas também facilitando a entrega direcionada para locais específicos no organismo.
As NPs têm sido aplicadas em diversas áreas terapêuticas, como quimioterapia, terapia genética, imunoterapia, fototermoterapia, engenharia de tecidos e, claro, na entrega direcionada de medicamentos. Contudo, a administração intravenosa de NPs enfrenta desafios devido à complexidade do ambiente circulatório. Um dos principais obstáculos é o processo de opsonização, no qual proteínas do sangue formam uma camada (corona de proteína) sobre a superfície das NPs. Essa camada pode alterar as propriedades fisicoquímicas das partículas, como seu tamanho, tempo de circulação, eficiência de direcionamento, capacidade de penetração nos tecidos e estabilidade coloidal. Além disso, o sistema imunológico pode identificar as NPs como corpos estranhos, levando à sua remoção precoce antes que atinjam seu alvo.
Outro problema importante é que, devido à falta de sensibilidade do design das NPs ao ambiente da doença, muitas vezes ocorre uma distribuição não específica e efeitos colaterais indesejados. A acumulação insuficiente de medicamentos nos locais de tratamento pode resultar em resultados imprevisíveis e em efeitos adversos graves. Além disso, a interação entre as NPs e as proteínas pode causar desnaturação de proteínas, prejudicando sua função. Esses fatores limitam o uso clínico das NPs, tornando necessário o desenvolvimento de técnicas de engenharia de superfície para superar essas dificuldades.
Os avanços na nanotecnologia têm se concentrado fortemente em melhorar as características das NPs, especialmente por meio de modificações químicas de sua superfície. Tais modificações incluem a conjugação de ligantes direcionadores ou modificações "stealth" (furtivas), que aumentam a estabilidade das NPs, evitam o reconhecimento pelo sistema imunológico e prolongam o tempo de circulação sistêmica. A conjugação de ligantes direcionadores, como ácidos siálicos, aptâmeros, anticorpos, peptídeos e fagos, é uma estratégia para melhorar a acumulação preferencial das NPs nas regiões-alvo, como tumores, por exemplo. A combinação dessas modificações pode ser crucial para melhorar a eficácia das NPs para aplicações biológicas.
Contudo, mesmo com essas modificações, alguns estudos demonstram limitações persistentes, como a remoção inesperada de materiais com PEGylação após administração prolongada e a formação de anticorpos anti-PEG, o que pode prejudicar a eficácia das NPs. A formação de uma camada de proteína sobre as NPs pode também reduzir a concentração das partículas no local alvo, o que ainda é um desafio importante a ser superado. Para que as NPs possam ser mais eficazes, é necessário o uso de técnicas de revestimento biomimético e funcional, que permitam não apenas escapar da detecção pelo sistema imunológico, mas também responder adequadamente ao ambiente biológico, garantindo uma entrega precisa e eficaz dos medicamentos.
Adicionalmente, a aplicação de materiais fluorescentes e de sondas ambientais, como as sondas solvato-crômicas, tem mostrado grande potencial na monitorização e avaliação da integridade das membranas celulares e outros processos biológicos em tempo real. A combinação de tais sondas com técnicas avançadas de imagem, como a microscopia de fluorescência com lifetime (FLIM) e a microscopia de localizações de moléculas únicas (SMLM), oferece novas possibilidades para estudar a dinâmica molecular e celular em um nível nunca antes alcançado. Essas ferramentas não apenas ajudam na compreensão dos mecanismos biológicos, mas também no desenvolvimento de terapias mais precisas e menos invasivas.