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As nanovesículas podem desempenhar um papel fundamental na modulação do sistema imunológico, sendo capazes de induzir uma resposta imunossupressora eficaz em condições como o diabetes. Um estudo recente demonstrou que essas nanovesículas têm a capacidade de promover a conversão dos macrófagos para um fenótipo anti-inflamatório, além de aumentar a proporção de células T reguladoras (Treg) em relação às células T efetoras. A ativação da via PD-L1 nessas células resulta na indução da apoptose das células T ativadas, o que reduz a inflamação e favorece um ambiente imunológico mais controlado. Ao mesmo tempo, as nanovesículas aumentam a proporção de Tregs, células essenciais para a manutenção da homeostase imunológica. Este processo é crucial para o tratamento de doenças autoimunes como o diabetes, onde a autoagressão do sistema imunológico danifica as células β das ilhotas pancreáticas.
Além disso, as nanovesículas podem ser carregadas com substâncias como o hexil 5-aminolevulinato de cloreto, que não só proporciona benefícios anti-inflamatórios, mas também facilita a visualização do processo terapêutico por meio da fluorescência, permitindo o monitoramento em tempo real dos efeitos no organismo. Essas nanovesículas são projetadas para atingir especificamente o pâncreas inflamado, induzindo a transição dos macrófagos e a supressão das células T, enquanto promovem a sobrevivência das células β das ilhotas. O resultado é uma abordagem terapêutica que pode reduzir a progressão do diabetes e melhorar a função pancreática.
A engenharia de nanovesículas está avançando de forma significativa. Ao modificar suas superfícies e cargos internos, essas estruturas podem ser otimizadas para melhorar suas capacidades de targeting, penetração em tecidos, potencial imunológico e apresentação de antígenos. O emprego de estratégias de modificação da superfície pode aprimorar a eficiência no carregamento de medicamentos, aumentar a capacidade de penetração nas células alvo e facilitar a apresentação de múltiplos antígenos, o que abre portas para tratamentos personalizados, particularmente no contexto de doenças complexas como o câncer e distúrbios neurológicos. As funções biointerativas e terapêuticas das nanovesículas projetadas são raramente encontradas em nanovesículas derivadas naturalmente de fontes específicas, o que as torna uma ferramenta promissora no campo da medicina de precisão.
No entanto, apesar dos avanços, as nanovesículas naturais herdaram características dos seus progenitores celulares, o que limita suas aplicações clínicas devido a variações nos marcadores de superfície e no conteúdo interno. A modificação genética de células para a produção de nanovesículas com características mais específicas e controláveis está revolucionando as possibilidades terapêuticas. Essas nanovesículas de designer podem superar as limitações das naturais, passando da promessa in vitro para os estudos pré-clínicos, com potencial para substituir terapias celulares convencionais em breve. Contudo, é preciso cautela, pois componentes bioquímicos ainda não completamente compreendidos podem resultar em efeitos colaterais imprevistos.
Outro desafio crítico reside na falta de dados sobre a taxa de biodistribuição e a remoção das nanovesículas do organismo. Isso sublinha a necessidade de desenvolver métodos escaláveis para a produção de nanovesículas geneticamente modificadas, utilizando linhas celulares de alto rendimento para garantir consistência e eficácia nos tratamentos. A integração de características das nanovesículas naturais com funcionalidades engenheiradas é crucial para o uso biomédico, mas, atualmente, faltam dados padronizados sobre nanovesículas específicas de células originais. A colaboração interdisciplinar entre biologia celular, engenharia química, genética, imunologia, microbiologia e nanotecnologia será essencial para preencher essas lacunas e desbloquear o potencial terapêutico das nanovesículas no tratamento de doenças refratárias, como o diabetes, e na promoção da medicina de precisão.
Quais são as Estratégias de Engenharia Genética para Modificar Membranas Celulares e Como Elas Podem Aumentar a Eficiência de Terapias?
A modificação das interações com as membranas celulares desempenha um papel crucial no aumento da eficiência da entrega de material genético e de terapias baseadas em genes. Um dos principais métodos para atingir essa modificação é a alteração da composição lipídica das membranas, o que influencia as vias de absorção das nanopartículas (NPs). Alterações nas propriedades das membranas, como rigidez e fluidez, têm um impacto direto na fusão das membranas, essencial para a eficiência da entrega de material genético (Bompard et al., 2020). A fluidez dos lipossomos, por exemplo, é uma característica chave, pois lipossomos mais fluidos interagem de maneira mais eficiente com células flexíveis e metastáticas, facilitando a fusão com as membranas celulares (Alekseeva et al., 2015).
Os lipossomos catiônicos, feitos a partir de lipídios catiônicos, são particularmente eficazes na transfeção de células, uma vez que se ligam aos ácidos nucleicos carregados negativamente, alcançando até 40% de eficiência de transfeção com baixa citotoxicidade (Bravo-Estupiñan et al., 2024). A modificação dos lipossomos com ligantes específicos melhora sua capacidade de direcionar tipos celulares específicos, o que ajuda a minimizar efeitos off-target e a aprimorar a resposta terapêutica (Zylberberg et al., 2017). Além disso, a fusão de lipossomos com exossomos cria sistemas híbridos que combinam as vantagens de ambos, potencialmente aumentando a captação celular e a eficiência da entrega (Sato et al., 2016).
Além da fusão direta, os lipossomos também podem ser usados para desenvolver sistemas híbridos que melhoram a entrega de genes. Uma abordagem destacada por Sato et al. envolve a criação de proteolipossomos capazes de entregar peptídeos hidrofílicos para as células através de junções gap, promovendo a comunicação intercelular e a transferência de material genético (Sato et al., 2016). Isso ilustra a adaptabilidade dos lipossomos na engenharia das interações celulares e na melhoria da entrega de carga genética.
A engenharia genética também tem se beneficiado das técnicas envolvendo polímeros, que desempenham um papel fundamental na entrega e expressão de genes para aplicações biomédicas. O uso de plataformas de clonagem sem costura, como os amplicons de círculo rolante, facilita a síntese eficiente de genes repetitivos, promovendo a criação de bibliotecas de proteínas poliméricas, aumentando a eficiência de transformação e reduzindo custos (Homma et al., 2024). No campo dos sistemas de entrega não virais, os poliplexos utilizam compostos policatiónicos para condensar ácidos nucleicos, oferecendo uma alternativa mais segura aos métodos virais. Vetores não virais, como os polímeros catiônicos, têm mostrado baixa toxicidade e alta estabilidade, sendo eficazes para a expressão transitória de nucleases de edição genômica como o CRISPR/Cas9 (Germer e Wagner, 2022).
Os polímeros dendríticos, que emergem como sistemas promissores para a entrega de genes, são projetados para melhorar a eficiência de transfeção, que é frequentemente baixa nos vetores não virais sintéticos. A modificação de suas propriedades superficiais permite o desenvolvimento de transportadores de genes com mínima toxicidade e alta especificidade para o alvo, aprimorando sua capacidade de transportar material genético através das membranas celulares (Paleos et al., 2009).
Além disso, a encapsulação celular oferece um método seguro e escalável para a entrega de proteínas terapêuticas a partir de células geneticamente modificadas. Técnicas de encapsulação de células com polímeros de membrana protegem as células modificadas contra o sistema imunológico, permitindo uma liberação controlada de proteínas terapêuticas no organismo. Esse processo ajuda a preservar a viabilidade celular, ao mesmo tempo em que permite que as células reajam a estímulos externos, como indutores específicos (Serguera et al., 1999).
Por outro lado, a modificação das nanopartículas (NPs) tem mostrado grande potencial no aprimoramento das terapias baseadas em genes. Ao modificar geneticamente as células de onde as membranas biológicas das NPs são derivadas, é possível alterar proteínas ou receptores específicos na membrana celular, aumentando a capacidade das NPs de reconhecer componentes bacterianos e, assim, melhorar suas propriedades antibacterianas (Deng et al., 2023). Os vetores não virais, como o polietilenimina, auxiliam na entrega de genes compactando o DNA nas NPs, o que facilita a endocitose mediada por receptores e a posterior importação nuclear do material genético (Belguise-Valladier e Behr, 2001). Além disso, as lipossomos à base de lipídios catiônicos também atuam como vetores não virais, formando lipoplexos com ácidos nucleicos, o que regula a expressão gênica celular e maximiza a eficiência da transfeção, ao mesmo tempo que reduz os efeitos citotóxicos (Pezzoli et al., 2013).
Outros materiais, como partículas polieletrólitas, têm se destacado como vetores não virais para a entrega de substâncias aniónicas nas células, utilizando estruturas micelares esféricas ou com formato de estrela para apoiar a terapia gênica e aplicações de siRNA. Esses nanomateriais podem replicar as características das membranas celulares naturais, servindo como plataformas para a entrega direcionada de medicamentos e imunoterapia (Li et al., 2018a). A modificação das membranas das NPs com ligantes ou receptores específicos melhora a eficiência do direcionamento, tornando o tratamento mais eficaz para doenças como o câncer.
A fusão de membranas, técnica que permite a integração de várias membranas celulares, também tem mostrado grande potencial. Ao fundir membranas de células geneticamente modificadas com NPs sintéticas, cria-se um sistema híbrido que combina as características naturais das membranas celulares com as funcionalidades personalizáveis dos materiais sintéticos, o que pode aumentar a eficácia dos tratamentos (Zhang et al., 2021a).
A engenharia genética das membranas celulares está se tornando cada vez mais relevante para a entrega terapêutica, a modulação das interações celulares e a biologia sintética. A integração de métodos genéticos e não genéticos para melhorar a funcionalidade das membranas, como o uso de estruturas de DNA para influenciar interações célula-célula, está abrindo novos horizontes para o desenvolvimento de terapias mais eficazes. A combinação dessas abordagens com tecnologias como CRISPR/Cas9 está permitindo modificações mais precisas nas membranas celulares, o que pode revolucionar o tratamento de doenças complexas e melhorar as respostas terapêuticas.