Quali trasformazioni fotochimiche consentono la funzionalizzazione dei sali di N-alcoossipiridinio?

La fotocatalisi visibile si è affermata come uno strumento di straordinaria efficacia nella sintesi organica, consentendo trasformazioni selettive in condizioni blande e prive di metalli di transizione. I sali di N-alcoossipiridinio hanno recentemente attirato notevole attenzione come substrati versatili in questi processi, fungendo sia da fonte di radicali alchilici che da elementi eteroarilici in numerose reazioni fotoindotte.

L’estensione di questi processi a reazioni radicaliche tandem ha ulteriormente ampliato il potenziale sintetico dei sali di N-alcoossipiridinio. È stato dimostrato che, una volta attivato il radicale alcolossilico attraverso SET, si può ottenere una traslocazione radicalica tramite un processo HAT (Hydrogen Atom Transfer) 1,5-selettivo, seguito dall’aggiunta del radicale carbonioso al nucleo piridinico e dalla successiva deprotonazione. Questo approccio ha portato alla formazione di strutture complesse come tetraidrofurani piridinil-sostituiti e sistemi biciclici, attraverso ciclizazioni 5-exo-trig intramolecolari e sequenze radicaliche a cascata. Il ruolo del sale di piridinio si manifesta quindi non solo come accettore elettronico, ma anche come architettura reattiva per la costruzione di nuove impalcature molecolari.

In assenza di fotocatalizzatori metallici, la formazione di complessi donatore-accettore elettronici (EDA) ha rappresentato un’alternativa innovativa. Niu e collaboratori hanno dimostrato che un complesso EDA tra un sale di N-metossipiridinio e un solfossido alchilico può essere attivato direttamente dalla luce visibile. Il radicale metossilico genera un radicale alchilico per addizione al solfossido, il quale attacca il piridinio formando un intermedio radicalico che, dopo deprotonazione e rearomatizzazione, fornisce il prodotto finale. Tale approccio ha permesso l’accesso a glicosi C-piridinilici, sottolineando l’importanza crescente dei complessi EDA in sintesi organica sostenibile.

L’elemento ricorrente in queste trasformazioni è l’impiego strategico del legame N–O come sito chiave per l’avvio delle sequenze radicaliche. La sua rottura selettiva, spesso fotoiniziata, consente l’accesso a radicali alcolossilici o metossilici, la cui reattività intrinseca può essere modulata per attivare substrati inerti, guidare traslocazioni radicaliche o indirizzare attacchi regioselettivi. L’equilibrio fine tra fattori sterici, elettronici e dinamici governa la selettività dei processi, evidenziando l’importanza della progettazione molecolare nella chimica dei radicali fotogenerati.

Per comprendere appieno il potenziale di questi processi, è fondamentale tenere in considerazione non solo la natura dei sali di piridinio, ma anche le proprietà cinetiche dei radicali coinvolti, la durata delle loro vite medie, le possibilità di ricombinazione e la sensibilità alla polarità dell’ambiente reattivo. Inoltre, la capacità di accoppiare attivazione fotonica, reattività radicalica e controllo strutturale pone queste metodologie al centro di una sintesi organica moderna, orientata alla sostenibilità e alla complessità molecolare.

Quali sono i meccanismi di foto-dearomatizzazione degli eteroareni attraverso il trasferimento di energia?

Le reazioni di foto-dearomatizzazione rappresentano un’importante area di ricerca nella chimica organica, poiché permettono la sintesi di prodotti ciclici complessi attraverso meccanismi unici, che implicano il trasferimento di energia da sensori fotoattivi agli alcheni o ad altre molecole reattive. Queste reazioni, che coinvolgono l’uso di foto-sensibilizzatori, sono particolarmente vantaggiose per la sintesi di molecole con strutture cicliche molto complesse, grazie alla capacità di attivare stati eccitati tramite fotocatalisi.

Nel contesto di questo fenomeno, l’uso di foto-sensibilizzatori tripletto, che operano nel tripletto di stato (T1), ha ampliato notevolmente l’ambito delle reazioni radicaliche. Tali sensibilizzatori, che possiedono un’elevata durata di vita nello stato tripletto, consentono lo scambio di elettroni tra molecole diverse, grazie al meccanismo di trasferimento di energia di tipo Dexter (EnT). Questo processo energetico permette l’ingresso di una molecola aromatica in uno stato eccitato (es), con un conseguente aumento energetico di alcune decine di kcal/mol. Rispetto allo stato fondamentale, la reazione di dearomatizzazione che parte da uno stato eccitato dovrebbe essere sia termodinamicamente favorevole (ΔG°_es < 0) che cineticamente fattibile (con un basso ΔG≠_es).

Oltre agli studi teorici, i metodi sperimentali come le curve di Stern-Volmer e gli esperimenti di quenching con acquirenti del tripletto sono strumenti utili per investigare i meccanismi di queste reazioni. Un altro aspetto importante di queste reazioni è la capacità di manipolare l’energia di trasferimento tra i vari stati elettronici, un processo che permette l’attivazione di reagenti bifunzionali per la cleavaggio del legame C–O, generando due radicali differenti che reagiranno successivamente con gli arenici.

Particolare attenzione è stata data anche alle reazioni di foto-dearomatizzazione che coinvolgono altri eteroaromi, come pirroli, piridine, quinoline, furani, tiofeni e naftalene. Alcuni di questi composti hanno dimostrato una notevole reattività in presenza di reagenti bifunzionali, fornendo accesso a una vasta gamma di strutture polifunzionali ad alta energia. Le applicazioni di queste reazioni vanno dalla sintesi di strutture cicliche complesse all’ottenimento di nuovi materiali con applicazioni in medicina e nella progettazione di nuovi farmaci.

Importante è anche la recente scoperta che alcuni arenici, come il naftalene e il benzo-tiofene, possono fungere da accettori biradicalici tripletto, facilitando reazioni di doppia dearomatizzazione. Inoltre, le reazioni foto-dearomatizzanti possono essere estese anche a substrati con gruppi funzionali in grado di influenzare selettivamente il prodotto finale, come dimostrato da recenti lavori che hanno studiato la reattività di alcheni multi-sostituiti o con gruppi elettron-attrattori.

Un ulteriore sviluppo interessante riguarda l'uso di materiali TADF (Thermally Activated Delayed Fluorescence) come sensibilizzatori organici. Questi materiali, come l'ACR-IMAC, sono stabili e facilmente reperibili, rappresentando un’alternativa più economica rispetto ai complessi di Iridio, ma altrettanto efficaci per la promozione delle reazioni di dearomatizzazione. In uno studio recente, questo sensibilizzatore è stato utilizzato con successo in reazioni di cicloaddizione [2+2] intramolecolare di indoli con alcheni, mostrando una notevole versatilità nei substrati compatibili.

Queste avanzate tecnologie di foto-dearomatizzazione aprono nuove possibilità per la creazione di molecole ad alta energia e per l’ottimizzazione di sintesi complesse, sfruttando l’energia luminosa come catalizzatore.

Qual è il potenziale delle reazioni fotoindotte nella sintesi dei tiofeni condensati?

I tiofeni condensati rappresentano una delle architetture più privilegiate tra gli eterocicli contenenti zolfo, e la loro rilevanza attraversa con forza sia la chimica farmaceutica che quella dei materiali funzionali. Le recenti strategie sintetiche basate sull’uso della luce visibile come forza motrice hanno radicalmente trasformato le modalità di accesso a questi composti, favorendo reazioni più blande, selettive e compatibili con una vasta gamma di gruppi funzionali.

La ciclizzazione fotoindotta di composti insaturi contenenti zolfo ha permesso la costruzione modulare di derivati benzotiofenici, impiegando sistemi promotori semplici ma efficaci. Un esempio emblematico è l’approccio sviluppato dal gruppo di Yuan, in cui l’annullazione fotoindotta tra 2-alotioanisoli e alchini terminali in presenza di una base superbasica come KOH in DMSO, e sotto irradiazione con lampada allo xeno, porta a benzotiofeni 2-sostituiti con rese fino al 95%. Questo protocollo si distingue per la sua alta regioselettività e la tolleranza funzionale, offrendo così un accesso efficiente e scalabile a strutture complesse. L’indagine meccanicistica ha confermato un percorso a radicali arilici generati tramite un processo SET (single electron transfer) innescato dalla luce visibile.

Yan e collaboratori, in uno sviluppo parallelo, hanno realizzato una reazione foto-promossa priva di catalizzatori metallici tra disolfuri e alchini, producendo benzotiofeni con buone rese e compatibilità con sostituenti elettron-donatori ed elettron-attrattori. L’illuminazione con LED blu (450 nm) si è dimostrata sufficiente a innescare la formazione dei prodotti desiderati anche su scala grammo, evidenziando la concretezza applicativa del metodo.

Non meno significativo è l’approccio di Song e colleghi, che hanno sviluppato una reazione a cascata innescata dalla luce visibile tra tioeteri alchinilici e cloruri solfonici, portando alla formazione di benzotiofeni 3-solfonilati con eccellenti rese. L’impiego di un catalizzatore fotoredox a base di iridio e condizioni di reazione dolci sottolineano ulteriormente la versatilità delle condizioni luminose nel controllo della reattività.

Parallelamente alla ciclizzazione, la funzionalizzazione diretta dei tiofeni condensati attraverso accoppiamenti fotoindotti ha guadagnato una crescente attenzione. L’introduzione di gruppi arilici, alchilici o vinilici su anelli aromatici preformati viene ora realizzata con efficienza sfruttando sali di diarilioiodonio, perossidi acilici o anche approcci privo di fotocatalizzatori. Ad esempio, l’arylation diretta di chinossalin-2(1H)-oni sotto luce visibile è stata condotta con successo sia con sali di diarilioiodonio che con perossidi acilici, in assenza di metalli o additivi, grazie all’attivazione intrinseca dei substrati mediante formazione di complessi donatore–accettore.

Tra i reagenti chiave che hanno rivoluzionato il panorama della fotofunzionalizzazione vi sono i sali di tiant