Il sistema di imaging ibrido optoacustico ad ultrasuoni (OA-US) sta guadagnando attenzione crescente in ambito medico e preclinico grazie alla sua capacità di combinare l’alta risoluzione delle immagini ad ultrasuoni (US) con il contrasto vascolare e molecolare della tomografia optoacustica (OA). Questo approccio, che unisce le modalità di riflessione e trasmissione in un unico dispositivo, sta aprendo nuove possibilità nella diagnostica non invasiva, migliorando significativamente la capacità di rilevare e monitorare tumori e malattie cardiovascolari.

Nel sistema TROPUS (Transmission Reflection Optoacoustic Ultrasound), il trasduttore a anello completo permette di acquisire immagini combinando la modalità OA e US in modo sincrono, grazie a un paradigma di trigger dedicato che sincronizza l'escitazione e la rilevazione dei segnali in modo temporale. La luce di eccitazione, che viaggia attraverso un fascio di fibre, viene indirizzata dai lati del trasduttore, mentre la tecnica dell'apertura sintetica del trasmettitore è impiegata nella modalità US. La tecnica è stata dimostrata efficace in applicazioni in vivo, come l’imaging completo del corpo di topi, che ha fornito mappe dettagliate di saturazione di ossigeno (SoS) e attenuazione acustica.

Uno dei vantaggi principali di questa tecnologia è la sua capacità di fornire una caratterizzazione multi-parametrica di patologie complesse. Per esempio, nel trattamento dei tumori mammali e nella malattia del fegato grasso, l’imaging ibrido ha permesso di ottenere informazioni cruciali sulla morfologia dei tumori e sulle caratteristiche emodinamiche dei tessuti. Le immagini ottenute con la modalità OA, infatti, offrono un contrasto vascolare molto più marcato rispetto alla sola modalità US, utile nella diagnosi di melanoma, carcinoma tiroideo e tumori al seno.

Un altro campo di applicazione promettente è la distinzione tra malattia attiva e remissione in pazienti con malattia di Crohn, grazie alla possibilità di sovrapporre informazioni emodinamiche (come i livelli di emoglobina totale) alle immagini strutturali ottenute con gli ultrasuoni. Inoltre, questo approccio ha mostrato potenziale nell'imaging della sinovite e dell’artrite infiammatoria, offrendo nuove prospettive per il monitoraggio di queste patologie in modo non invasivo.

Nonostante i numerosi vantaggi, l'imaging simultaneo OA-US comporta sfide legate alla necessità di amplificazione del segnale e alla sincronizzazione delle trasmissioni attive, che richiedono soluzioni innovative come l’uso di assorbitori ottici posizionati vicino al soggetto da esaminare. Un'altra soluzione impiegata è l’attivazione diretta della superficie del trasduttore tramite luce pulsata, evitando l’uso di sistemi aggiuntivi per la trasmissione e ricezione del segnale.

Un’altra importante evoluzione è rappresentata dall’utilizzo dell’imaging laser ad ultrasuoni (LUS), che consente di ottenere immagini non a contatto del tessuto fino a una profondità di circa 5 cm, una capacità che lo rende particolarmente utile per applicazioni cliniche come il monitoraggio non intrusivo dei pazienti e l’imaging intra-operatorio.

In ambito clinico, il sistema ibrido OA-US ha anche migliorato la diagnostica dei linfonodi sentinella, cruciali nella stadiazione del cancro, facilitando la loro identificazione grazie all’iniezione di coloranti come il blu di metilene, visibile con la modalità OA. Questo approccio ha permesso di combinare il riconoscimento strutturale dei linfonodi in modalità US con l’individuazione precisa del colorante, migliorando la valutazione prognostica e terapeutica dei tumori.

Un altro importante vantaggio dei sistemi ibridi OA-US è la loro capacità di essere implementati anche in modalità microscopica o endoscopica, utilizzando trasduttori singoli o sistemi a scanner motorizzato. Questi sistemi consentono un’acquisizione sequenziale dei dati tra le modalità OA e US, migliorando la qualità delle immagini e rimuovendo artefatti da riflessione multipla che possono compromettere la precisione diagnostica.

L’integrazione di OA con altre tecniche di imaging, come l’imaging a fluorescenza (FL), sta ulteriormente ampliando le capacità diagnostiche. L’imaging a fluorescenza è noto per la sua sensibilità elevata nel rilevare molecole fluorescenti specifiche, ma la sua risoluzione diminuisce drasticamente con la profondità. L’integrazione della tomografia optoacustica consente di superare questa limitazione, preservando una risoluzione elevata anche a profondità maggiori, grazie alla minore attenuazione e scattering delle onde ultrasoniche rispetto alla luce. Questo approccio ibrido combina l'elevata sensibilità molecolare dell’imaging a fluorescenza con il contrasto vascolare dell’imaging OA, risultando particolarmente utile per studi biologici e clinici.

L'integrazione di tecnologie avanzate come la tomografia optoacustica e l’imaging a fluorescenza, attraverso sistemi ibridi di imaging, sta definendo una nuova era nell'imaging medico, migliorando la capacità di diagnosticare e monitorare le malattie in modo preciso, profondo e non invasivo. Queste innovazioni non solo offrono nuovi approcci per studi preclinici, ma pongono anche le basi per applicazioni cliniche di grande impatto, come nel monitoraggio della progressione del cancro, nelle malattie infiammatorie e nel miglioramento della qualità dei trattamenti.

La Tomografia Fotoacustica: Un'Innovazione nelle Immagini Biologiche

La tomografia fotoacustica (PAT, Photoacoustic Tomography) è una tecnica di imaging che sta emergendo rapidamente grazie alla sua capacità di combinare il contrasto derivante dall’assorbimento specifico della luce e la profondità di penetrazione dell’ultrasuono. Utilizzando l'energia della luce pulsata, PAT genera segnali ultrasonici a partire dalle biomolecole eccitate nel tessuto. Questo fenomeno si verifica quando un fascio di luce pulsata o modulata viene irradiato su un tessuto, e gli assorbitori endogeni o esogeni nel tessuto assorbono la luce, trasformando l’energia fotonica in calore. Questo aumento di temperatura provoca una rapida espansione termoelettrica, che a sua volta genera onde acustiche. Queste onde sono comunemente chiamate onde fotoacustiche (PA). Un trasduttore ultrasonico a singolo elemento o una matrice di trasduttori viene utilizzata per rilevare questi segnali, i quali vengono poi elaborati per ricostruire un'immagine che rappresenta la distribuzione dell'energia ottica assorbita nel tessuto biologico.

Il segnale PA (P) può essere espresso come segue, dove vari parametri descrivono la relazione tra la temperatura locale, l'efficienza di conversione del calore, l’assorbimento ottico delle biomolecole eccitate e l'intensità della luce. Negli ultimi decenni, la PAT ha trovato applicazione in numerosi settori, come la cardiologia e l'oncologia, grazie alla sua capacità di fornire immagini ad alta risoluzione con contrasto ottico specifico per lunghezza d'onda e una penetrazione profonda attraverso i tessuti.

PAT si può suddividere in due principali implementazioni, in base all’organizzazione della luce e del trasduttore ultrasonico: la Tomografia Fotoacustica Computata (PACT) e la Microscopia Fotoacustica (PAM). Nel caso della PACT, vengono utilizzati laser pulsati ad alta potenza per formare un fascio largo che illumina il tessuto biologico, mentre una matrice di trasduttori ultrasonici multielemento è utilizzata per il rilevamento parallelo. La PAM, invece, si avvale di una geometria confocale, in cui il fascio di luce e la rilevazione acustica sono focalizzati coaxialmente, per ottenere risoluzioni spaziali elevate e un buon rapporto segnale-rumore.

La risoluzione laterale dei sistemi PAM è determinata sia dal metodo di focalizzazione della luce che dal metodo di rilevazione acustica, dando vita rispettivamente alla PAM a risoluzione ottica (OR-PAM) e a risoluzione acustica (AR-PAM). In OR-PAM, la luce laser viene focalizzata su un punto diffrattivo nel campione, mentre in AR-PAM, la luce è focalizzata in modo meno preciso, ma la risoluzione laterale è determinata dalla focalizzazione acustica del trasduttore ultrasonico.

Un altro punto di forza della PAM è l'illuminazione multi-lunghezza d'onda, che consente di sfruttare l’assorbimento ottico specifico per ciascun tipo di biomolecola. Le diverse biomolecole possiedono spettri di assorbimento ottico distinti, il che permette di selezionare lunghezze d’onda adeguate per mettere in evidenza determinati target biologici. Tra i principali biomolecole che possono essere visualizzati con la PAM ci sono l'emoglobina, la melanina, i lipidi, e le molecole genetiche come il DNA e l'RNA.

L'emoglobina, che ha un ruolo fondamentale nel trasporto di ossigeno nel sangue, è un eccellente agente di contrasto endogeno. L'uso di PAM per visualizzare l'emoglobina è utile nell’individuare lo sviluppo precoce di tumori, monitorando la crescita di nuovi vasi sanguigni. Grazie alla sua capacità di evidenziare i cambiamenti nei vasi sanguigni, la PAM ha trovato applicazioni per la rilevazione precoce del cancro, come nel caso della vascolarizzazione dell'orecchio, della pelle e del cervello.

Inoltre, la PAM può essere utilizzata per monitorare parametri funzionali, come la saturazione di ossigeno nel sangue e la velocità del flusso sanguigno, utilizzando diverse lunghezze d'onda di luce per rilevare sia l'ossiemoglobina che la deossiemoglobina. Questi parametri sono fondamentali per studi metabolici e funzionali, come dimostrato nelle immagini delle arterie del topo, dove la PAM è stata utilizzata per misurare la saturazione di ossigeno e la velocità del flusso sanguigno.

La melanina, un potente assorbitore di luce presente negli occhi, nei capelli e nella pelle, è un altro biomolecola chiave che può essere studiata con la PAM. La sua perdita nella retina è associata all’invecchiamento o alla degenerazione maculare legata all'età. La PAM è stata esplorata per quantificare la concentrazione di melanina nell'epitelio pigmentato retinico, fornendo promettenti applicazioni cliniche per la diagnosi delle malattie oculari.

Anche i lipidi, che assorbono nella regione dell'infrarosso vicino (NIR), sono significativi in quanto sono legati allo stoccaggio di energia. La distribuzione anomala dei lipidi può essere un fattore di rischio per malattie coronariche o aterosclerosi. La PAM, grazie alla sua capacità di penetrare profondamente nei tessuti con luce NIR, è in grado di visualizzare i lipidi con alta risoluzione anche a distanze più profonde, aprendo nuove possibilità per lo studio di malattie cardiovascolari.

Altri ambiti di applicazione della PAM includono il monitoraggio non invasivo della concentrazione di glucosio, che è fondamentale per la diagnosi e il trattamento del diabete. Grazie alla sua risoluzione e capacità di rilevare variazioni nei tessuti biologici, PAM è in grado di fornire dati utili anche per studi su altre molecole biologiche come il DNA e l'RNA, che sono cruciali per identificare la morfologia cellulare e per lo studio di malattie come il cancro.

Per approfondire queste applicazioni, sarebbe importante considerare anche le limitazioni e le sfide tecniche associate all'uso della PAM. Le difficoltà nell’acquisizione di immagini in profondità, le risoluzioni laterali e assiali che dipendono dal tipo di trasduttore e dalla lunghezza d'onda utilizzata, e la necessità di calibrare correttamente i parametri per ottenere immagini accurate sono aspetti che necessitano attenzione. Tuttavia, con l'evoluzione delle tecnologie, queste sfide sono sempre più affrontabili, e la PAM si sta affermando come uno strumento diagnostico potente e versatile in numerosi ambiti della medicina e della ricerca biologica.

Come la Tecnologia dei Trasduttori a Fibra Ottica per Ultrasuoni Sta Trasformando l’Imaging Medico

La crescente domanda di risoluzioni più elevate nelle immagini ecografiche ha spinto lo sviluppo di tecnologie innovative nei trasduttori a ultrasuoni. Un approccio che sta guadagnando attenzione è l'utilizzo di compositi nanostrutturati, come i nanotubi di carbonio a parete multipla (MWCNT), per creare trasduttori a ultrasuoni ottici. Colchester et al. hanno osservato che per ottenere una maggiore larghezza di banda nell'ultrasuono, necessaria a risoluzioni superiori delle immagini, erano necessari impulsi laser più stretti e compositi più sottili. Sebbene la seconda opzione fosse suggerita con cautela, in quanto un composito più sottile avrebbe potuto ridurre la pressione degli ultrasuoni, questi approcci innovativi hanno aperto nuove prospettive per le tecnologie di imaging medico.

Nel loro studio del 2015, Colchester et al. hanno realizzato un trasduttore a ultrasuoni completamente ottico, utilizzando una fibra multimodale di 200 μm rivestita con MWCNT-PDMS. La fibra fungeva da sorgente di ultrasuoni, mentre una cavità FP, depositata su una fibra monomodale, agiva da rivelatore. Quando eccitato da un laser Nd:YAG a impulsi (λ = 1064 nm), il trasduttore generava pressioni ultrasoniche superiori a 4 MPa con una larghezza di banda di 15 MHz e una frequenza centrale di 18 MHz. Grazie alla scansione raster del dispositivo attraverso i tessuti, sono state ottenute immagini ecografiche in modalità B con risoluzioni assiali e laterali massime di 64 μm e 88 μm, rispettivamente, in campioni di aorta e arteria carotidea di maiale.

Tuttavia, la ridotta diametro della fibra multimodale rivestita in MWCNT-PDMS limitava le pressioni ultrasoniche generate. Nonostante ciò, le immagini ecografiche mostrano distinzioni chiare tra i diversi tipi di tessuti molli, inclusi sottostrutture come i linfonodi e le ramificazioni laterali visibili nel campione di aorta di maiale. Questo studio è stato uno dei primi a dimostrare che un trasduttore a ultrasuoni completamente ottico, abbastanza piccolo da essere utilizzato in endoscopia, potesse produrre risoluzioni sufficienti per l’imaging accurato del tessuto vascolare.

Per ottimizzare ulteriormente le prestazioni di generazione degli ultrasuoni, Noimark et al. hanno perfezionato le formulazioni del rivestimento in MWCNT-PDMS, utilizzando nanotubi di carbonio funzionalizzati con ligandi come l'oleilammina-pirene. La funzionalizzazione ha migliorato la dispersione ottica dei nanotubi, riducendo effetti indesiderati come la formazione dell'anello di caffè, fenomeno che si verifica durante l’asciugatura di soluzioni volatili sui substrati. Tre diverse strategie per la fabbricazione di compositi MWCNT-PDMS sono state testate, con risultati che indicano la superiorità delle strutture a bilayer, che migliorano sia la diffusione del calore che la protezione strutturale dei nanotubi.

I compositi realizzati con la tecnologia a bilayer hanno mostrato una maggiore efficienza nella generazione degli ultrasuoni, con una pressione picco-a-picco che ha raggiunto 1.36 MPa a una distanza di 3 mm dalla superficie del composito. La banda passante degli ultrasuoni ha rivelato un ampio intervallo di frequenze per i compositi organogel, pari a 39.8 MHz, rispetto ai 26.2 MHz dei compositi integrati. Questi dati confermano che i compositi a due strati offrono prestazioni superiori in termini di generazione di ultrasuoni e larghezza di banda, elementi cruciali per migliorare la risoluzione delle immagini.

Ulteriori esperimentazioni, che includevano l'uso di questi trasduttori ottici in situazioni cliniche reali, hanno mostrato il potenziale di queste tecnologie. In particolare, uno studio in vivo ha utilizzato un trasduttore a fibra ottica MWCNT-PDMS abbinato a un idrofono a fibra ottica, inserito in un ago clinico per realizzare immagini ecografiche in tempo reale di un cuore di maiale, rivelando la capacità di queste sonde ottiche per applicazioni cliniche, come le interventi minimamente invasivi.

La tecnologia dei trasduttori a ultrasuoni completamente ottici sta aprendo nuove strade nell'imaging medico, in particolare per quanto riguarda la miniaturizzazione e l'uso in contesti clinici complessi. La capacità di ottenere immagini ad alta risoluzione, in particolare per l'imaging vascolare, suggerisce che queste soluzioni potrebbero essere applicate in una varietà di scenari, dal monitoraggio delle patologie cardiache all’esecuzione di interventi chirurgici guidati da immagini.

Oltre ai risultati ottenuti con i compositi MWCNT-PDMS, un’altra classe di materiali promettenti per i trasduttori ottici a ultrasuoni è costituita dai nanoparticelle di carbonato di calcio (CSNPs). Questi materiali, grazie alla loro struttura porosa, permettono una diffusione del calore più rapida, facilitando la generazione degli ultrasuoni ad alta frequenza necessari per ottenere immagini ad alta risoluzione. Studi recenti hanno mostrato che i compositi CSNPs, applicati su substrati macroscopici, sono in grado di generare pressioni ultrasoniche molto elevate, rendendo queste particelle un materiale molto promettente per future applicazioni in imaging clinico.

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