Hogyan lehet újrahasznosítani a gyógyszereket a tuberkulózis elleni küzdelemben?

A tuberkulózis (TB) kezelése a gyógyszerek újrahasznosításával egy ígéretes és dinamikusan fejlődő terület, amely számos, más betegségekre használt szert alkalmaz az M. tuberculosis baktérium elleni hatékonyabb harc érdekében. A gyógyszerújrahasznosítás során gyakran a már ismert készítmények hatásait vizsgálják más betegségekre, így a klinikai megfigyelések fontos szerepet játszanak az új antituberkulózis szerekkel kapcsolatos felfedezésekben. A gyógyszerek hatékonysága a TB kezelésében nem mindig az adott gyógyszer elsődleges célja szerint értékelhető, hiszen gyakran előfordulhat, hogy egy gyógyszer nem specifikus mechanizmusok révén fejti ki hatását, amelyeket nem feltétlenül azonosítanak az eredeti alkalmazásuk során.

A gyógyszerújrahasznosítás egyik figyelemre méltó példája az oxazolidinon antibiotikum, a linezolid, amelyet eredetileg a gram-pozitív baktériumok, például a meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) kezelésére fejlesztettek ki. Később kiderült, hogy a linezolid hatékony a TB kezelésében, különösen a multidrog-rezisztens (MDR) és az extra-drug rezisztens (XDR) formák esetében. A gyógyszer a baktérium riboszómájához kötődve gátolja a fehérjeszintézist, ami az M. tuberculosis baktériumok elpusztítását eredményezi, ha más antituberkulózis gyógyszerekkel kombinálják (Stephanie et al. 2021).

A klofazimin, amelyet eredetileg leprás betegek kezelésére fejlesztettek ki, szintén kiemelkedő szereplővé vált a TB kezelésében. A klofazimin in vitro kísérletek során mutatta meg antituberkulózis hatását, mivel képes gátolni az M. tuberculosis baktériumokat a sejtmembránjuk megbontásával. A gyógyszer különösen hatékony az MDR-TB kezelésében, és több olyan kezelési protokollban szerepel, amelyek gyógyszerrezisztens törzseket céloznak (Lechartier és Cole 2015; Stadler et al. 2023).

A metformin, az antidiabetikus gyógyszer, szintén egy újabb gyógyszer, amelynek alkalmazása a tuberkulózis kezelésében egyre inkább előtérbe kerül. Bár nem rendelkezik közvetlen baktericid hatással, a metformin segíthet a test immunválaszának erősítésében az M. tuberculosis ellen. A kutatások azt sugallják, hogy a metformin fokozza az autophagiát, egy sejten belüli mechanizmust, amely segít eltávolítani a baktériumokat a fertőzött sejtekből, így javítva a TB kezelés kimenetelét (Marupuru et al. 2017; Bohme et al. 2020; Rodriguez-Carlos et al. 2020).

A verapamil, egy kalciumcsatorna-blokkoló, amelyet eredetileg a magas vérnyomás kezelésére használnak, szintén hasznos lehet a tuberkulózis kezelésében. A verapamil gátolja az M. tuberculosis efflux pumpáit, amelyek szerepet játszanak a gyógyszerek kiürítésében a baktériumsejtekből, hozzájárulva a gyógyszerrezisztenciához. Ezzel növeli az antibiotikumok intracelluláris koncentrációját, hatékonyabbá téve azok alkalmazását az M. tuberculosis ellen. Ez a stratégia különösen ígéretes a gyógyszerrezisztens TB kezelésében (Chen et al. 2018; Meregildo-Rodriguez et al. 2024).

A statinok, amelyeket hagyományosan a koleszterinszint csökkentésére alkalmaznak, szintén sikeresen alkalmazhatók a tuberkulózis kezelésében. A statinok gyulladáscsökkentő hatásuk révén segíthetnek csökkenteni a gyulladásos válaszokat, és elősegítik a fertőzött makrofágok eltávolítását, javítva ezzel a gazda szervezetének képességét az M. tuberculosis elleni küzdelemben (Ahmed et al. 2020; Matteucci et al. 2022).

Az autophagiát fokozó gyógyszerek, mint a rapamicin, szintén fontos szerepet játszanak a TB kezelésében, mivel az autophagia segít a sejtekben lévő kórokozók lebontásában. A rapamicin, amelyet eredetileg immunszuppresszánsként fejlesztettek ki, serkenti az autophagiát és javítja az M. tuberculosis eltávolítását a fertőzött sejtekből (Paik et al. 2019; Shariq et al. 2023b).

A repurposed gyógyszerek hatásmechanizmusait két fő kategóriába sorolhatjuk: antibakteriális hatások, amikor a gyógyszerek közvetlenül az M. tuberculosis baktériumokat célozzák, és a gazdára irányuló mechanizmusok, amikor a gyógyszerek segítik a gazdaszervezet immunválaszát, ezáltal csökkentve a baktériumok túlélését (Kumar et al. 2019). Az antibakteriális hatással rendelkező gyógyszerek jellemzően a baktériumok sejtjeinek létfontosságú funkcióit célozzák, mint a sejtfal szintézisét, a fehérje termelést és az anyagcsere-folyamatokat.

A M. tuberculosis sejtfala kritikus szerepet játszik a baktérium védelmében és ellenálló képességében. Azok a gyógyszerek, amelyek gátolják a sejtfal szintézist, különösen hatékonyak a baktériumok védelmének gyengítésében. A linezolid, amely elsősorban a fehérjeszintézist célozza, közvetve gátolja a sejtfal szintézisét is, mivel csökkenti azokat az alapvető fehérjéket, amelyek szükségesek a sejtfal fenntartásához. Ez a kettős hatás lehetővé teszi, hogy a linezolid hatékony legyen a gyógyszerrezisztens TB törzsek ellen (Gan et al. 2023).

A klofazimin szintén érdekes mechanizmusokkal küzd a tuberkulózis ellen. Ez a gyógyszer két mechanizmust alkalmaz a baktériumok ellen: egyrészt reaktív oxigénfajták (ROS) előállításával oxidatív stresszt indukál, ami károsítja a baktérium sejtmembránját, másrészt a baktérium DNS-ébe illeszkedik, gátolva annak replikációját és transzkripcióját. Ezen hatások kombinált eredménye gyengíti a baktérium sejtfalát, ami végül a baktérium elhalásához vezet (Stadler et al. 2023).

A metabolikus utak, amelyeket az M. tuberculosis használ a túléléshez, különösen a fertőzés lappangó szakaszában, amikor a baktériumok nem osztódnak, szintén célpontként szolgálnak a gyógyszerek számára. A bedaquilin, amelyet eredetileg a tuberkulózis kezelésére fejlesztettek, képes gátolni az M. tuberculosis ATP szintázát, amely kulcsszerepet játszik a baktériumok energiatermelésében és túlélésében.

Miért fontos a gyógyszerek újrafelhasználása a tuberkulózis kezelésében?

A tuberkulózis (TB) kezelésében az antibiotikumok és más antimikrobiális szerek alkalmazása mindig is központi szerepet játszott, azonban a gyógyszerrezisztencia növekvő problémája miatt egyre fontosabbá válik a gyógyszerek újrafelhasználása (drug repurposing) mint lehetséges megoldás. Az újrafelhasználás során meglévő, már forgalomban lévő gyógyszereket próbálnak ki más betegségekre, így csökkentve a kutatási költségeket és időt, miközben a gyógyszerek hatékonyságát is gyorsabban értékelhetik.

A tuberkulózis elleni küzdelemben a gyógyszerek újrafelhasználása különösen releváns, mivel a Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) okozta fertőzés számos szempontból kihívást jelent. A multidrog-rezisztens (MDR) és kiterjedt drog-rezisztens (XDR) tuberkulózis formák, amelyek a hagyományos kezelésekkel szemben ellenállóak, komoly közegészségügyi problémát jelentenek világszerte. Az új gyógyszerkombinációk és a meglévő gyógyszerek hatékonyságának fokozása érdekében egyre inkább szükség van az olyan alternatív kezelési lehetőségek felfedezésére, mint a gyógyszerek újrafelhasználása.

A legújabb kutatások szerint a metformin, egy diabétesz kezelésére használt gyógyszer, védő hatással bírhat a tuberkulózis fertőzésekkel szemben, különösen a cukorbetegséggel élő betegek körében. Emellett olyan gyógyszerek, mint a statinok, amelyek elsősorban a koleszterinszint csökkentésére szolgálnak, szintén érdekes újrafelhasználási lehetőséget kínálnak, mivel hatásuk a szív- és érrendszeri betegségeken kívül antibakteriális hatással is bírhat.

A gyógyszerek újrafelhasználása mellett kiemelkedő figyelmet érdemel az olyan kombinációs terápiák kutatása, amelyek növelhetik a tuberkulózis kezelésének hatékonyságát. Ilyen kombinációkban szereplő gyógyszerek közé tartoznak a klófazimin és a benzotiazínonok, amelyek nemcsak a baktériumokat képesek elpusztítani, hanem gátolják a M. tuberculosis biofilm-formálódását is. A biofilmek, amelyek a baktériumok kolóniáit védik, jelentősen hozzájárulnak a tuberkulózis hosszú távú megőrzéséhez, mivel megnehezítik a gyógyszerek penetrációját.

További fontos kutatási irány a gyógyszerrezisztenciával szembeni újabb kezelési lehetőségek, mint például a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) újrafelhasználása. Az NSAID-ok nemcsak a gyulladásos válaszokat csökkenthetik, hanem egyes kutatások szerint segíthetnek a tuberkulózis elleni immunválasz fokozásában is.

Mivel a tuberkulózis kezelésére szánt új gyógyszerek fejlesztése rendkívül költséges és időigényes, az újrafelhasználás egy rendkívül költséghatékony és gyors megoldást kínálhat. Azonban minden ilyen terápiás megközelítés esetén figyelembe kell venni a lehetséges mellékhatásokat, a gyógyszer kölcsönhatásokat és a megfelelő adagolást, hogy elkerüljük a nem kívánt hatásokat, különösen a kombinált terápiák esetén.

A gyógyszer-újrafelhasználás során szerzett tapasztalatok nemcsak a tuberkulózis kezelésének javítását szolgálják, hanem általánosan is hozzájárulhatnak más fertőző betegségek kezelésére irányuló kutatásokhoz, amelyek a jövőben segíthetnek a globális közegészségügyi kihívások kezelésében.

A gyógyszerek újrafelhasználása során különösen fontos figyelmet fordítani arra, hogy az egyes gyógyszerek hatása nem mindig előre látható, mivel a már meglévő terápiák más biológiai rendszereket is érinthetnek, amelyek nem feltétlenül kapcsolódnak a betegséggel, amire eredetileg fejlesztették őket. A további kutatások és a klinikai tesztelés során alaposan meg kell vizsgálni a potenciális mellékhatásokat és kölcsönhatásokat, hogy biztosítani lehessen az újrafelhasználás biztonságát és hatékonyságát.

Miért fontos a gyógyszerek újrafelhasználása az echinococcosis kezelésében és más parazita betegségekben?

A benzimidazol alapú gyógyszerek, amelyek széles körben alkalmazottak az echinococcosis kezelésében, parazitaellenes hatásukat főként statikus jelleggel fejthetik ki, és mivel hosszú távú alkalmazást igényelnek (évekig, sőt életen át), rendkívül magas dózisokban történő alkalmazásuk súlyos mellékhatásokhoz vezethet. Ez a tartós kezelés a betegek életminőségét jelentősen csökkentheti, és előidézheti az embriotoxikus vagy teratogén hatásokat is. Azonban az orvosi és állatorvosi szempontból fontos parazita férgekkel szembeni rezisztencia, illetve a benzimidazolok hatékonyságának csökkenése új irányokat keres a gyógyszerek újrafelhasználásában.

A gyógyszerújrafelhasználás egyre inkább előtérbe kerül, különösen azokban az esetekben, amikor az alapvető anthelmintikus kezelések nem bizonyulnak elégségesnek. Ilyen esetekben a kutatás során olyan alternatív gyógyszerek felhasználására kerülhet sor, amelyek már más betegségek kezelésére is alkalmazhatók. Az egyik ilyen ígéretes megoldás az ivermektin, amely elsőként nem mutatott hatást az E. multilocularis lárváival szemben, de újabb kutatások szerint, ha nanostrukturált lipid hordozók segítségével adják be, ígéretes eredményeket mutatott az E. granulosus preadult formáival szemben. Azonban megerősítő in vivo vizsgálatokra még szükség van.

Egy másik, figyelemre méltó gyógyszer a nitazoxanid, amely a Cryptosporidium spp. és a Giardia intestinalis által okozott bélfertőzések kezelésére van engedélyezve, de kutatások kimutatták, hogy az E. multilocularis és E. granulosus metacestodáival szemben is ígéretes hatást fejt ki, különösen albendazollal kombinálva. Az orvosi alkalmazásban történő vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a nitazoxanid potenciálisan kombinált terápiában alkalmazható az echinococcosis kezelésére.

A gyógyszerújrafelhasználás nemcsak az echinococcosis kezelésére terjed ki. Az amfotericin B is bizonyítottan gátolja az E. multilocularis metacestódák növekedését in vitro, és klinikai adatokat is mutat arra vonatkozóan, hogy az alveoláris echinococcosis kezelésében alkalmazható, különösen akkor, ha a beteg nem tolerálja a benzimidazolokat.

A maláriaellenes szerek, mint a mefloquin és az artemisinin, szintén felkeltették az érdeklődést az echinococcosis kezelésére. Különböző kísérleti modellekben kiderült, hogy hatással vannak mind az E. multilocularis, mind az E. granulosus fajokra, bár az artemisinin hatékonysága változó. A mefloquin és az amfotericin B kombinációja új eszközként jelenhet meg az alveoláris echinococcosis kezelésében, amikor a betegek albendazolra kialakuló intoleranciát mutatnak.

A közelmúltban a parazita genom szekvenálásának fejlődése új távlatokat nyitott a gyógyszerújrafelhasználás előtt. A teljes genom szekvenálása lehetővé tette a paraziták anyagcseréjének részletes megértését, és számos olyan új célt találtak, amelyek segíthetnek az új gyógyszerek azonosításában. Az Echinococcus spp. és más parazita férgek nem képesek de novo szintetizálni nukleotidokat, helyette csak az ún. salvage (helyettesítő) utat használják. Ez a felfedezés lehetőséget ad arra, hogy a nukleotid szintézishez kapcsolódó enzimokat célzottan kezeljék, például hidroxiureával, egy anticelluláris gyógyszerrel, amely hatékonyan gátolja a DNS szintézist és elpusztítja az E. granulosus protoszkólészait in vitro.

A gyógyszerújrafelhasználás más parazita betegségek, például a étkezési trematodiózisok kezelésében is egyre nagyobb szerepet kap. Az étkezési trematodiózisok, melyeket a Clonorchis, Opisthorchis, Fasciola és Paragonimus nemzetségbe tartozó flukák okoznak, szintén korlátozott gyógyszerellátottságot mutatnak. A praziquantel és triclabendazol mellett az oxfendazol és tribendimidin, melyek a talajon élő férgek ellen alkalmazott anthelmintikumok, már vizsgálat alatt állnak, mint potenciális kezelési lehetőségek az étkezési flukák ellen.

Az antiprotozoális szerek, mint a nitazoxanid, artemisinin és mefloquin, szintén ígéretesek lehetnek az étkezési trematodiózisok kezelésére. A nitazoxanidot több klinikai vizsgálat is támogatja, mint alternatív kezelést a F. hepatica fertőzések esetén, különösen, ha a triclabendazol nem hatékony. Az artemisininek és a mefloquin hatékonyságát különböző étkezési trematodák ellen is tesztelték, de a klinikai siker még mindig korlátozott.

Az újabb kutatások és a gyógyszerújrafelhasználás elősegíti a trematodiózisok kezelésére szolgáló új gyógyszerek kifejlesztését. A fenotípiai és számítógépes szkrínelés révén olyan quinazolin származékokat találtak, amelyek szélesebb spektrumú flukicid hatással rendelkeznek, mint például a praziquantel.

A parazita férgekkel és más helmintákkal szembeni kezelési lehetőségek folyamatos fejlesztése elengedhetetlen a globális egészség javítása érdekében, különösen a fejlődő országokban. Az újrafelhasználás nemcsak a költséghatékony kezelést szolgálja, hanem segíthet abban, hogy hatékonyabb megoldásokat találjunk olyan betegségekre, amelyek ma még elhanyagolt állapotban vannak.