Клиническая и морфо-функциональная характеристика опухолей, продуцирующих адренокортикотропный гормон (стр. 3 )

Экспрессия Ki-67 исследовали в 14 эктопических опухолях, которая обнаружена во всех указанных образованиях. Индекс метки этого маркера составлял от 0,32% до 2,42% с медианой на уровне 0,5%. 25 – 75% процентили находились в пределах 0,5 – 0,8%. Анализ индекса метки Ki-67 в кортикотропиномах у больных с ремиссией и без ремиссии БИК и эктопических опухолях установил достоверное отличие экспресии Ki-67 среди указанных групп новообразований, которое показано на рис. 6.

Рис. 6. Сравнение индекса метки Ki-67 в кортикотропиномах у больных с ремиссией и без ремиссии БИК и в опухолях с эктопической секрецией АКТГ

Результаты иммуноэкспрессии Ki-67, галектина-3, CD-31 и VEGF в опухолях с эктопической продукцией АКТГ представлены в таблице 8.

Таблица 8. Иммуногистохимическая и гистологическая характеристика опухолей с эктопической продукцией АКТГ

Примечания: + положительная экспрессия, - отрицательная экспрессия, АК, МКРЛ с мет. - атипичный карциноид, мелкоклеточный рак легкого с метастазами в медиастинальные лимфоузлы.*- один из указанных типичных карциноидов не экспрессировал VEGF.

Статистический анализ частоты экспрессии галектина-3 (р=0,6), CD-31 (р=0,3) и VEGF (р=0,7) в кортикотропиномах и эктопических опухолях достоверных отличий не обнаружил.

В 16 из 18 опухолей (88,9%) с эктопической продукцией АКТГ показано присутствие РС 1-5 подтипов (в 9 атипичных и 7 типичных карциноидах легких, тимуса и почки) с преобладанием 3 подтипа (в таблице 9 показана экспрессия различных подтипов РС и РД2). Клетки мелкоклеточного рака и одного атипичного карциноида легких не экспрессировали РС.

Таблица 9. Экспрессия РС и РД2 в

опухолях с эктопической продукцией АКТГ

Примечание: АК с мет – атипичный карциноид, обладающий метастатическими свойствами. *ИГХИ проведено в 12 опухолях с эктопической продукцией АКТГ.

В половине всех РС-позитивных случаев опухолей с эктопической продукцией АКТГ установлена коэкспрессия двух и более подтипов РС. Экспрессия РД2 обнаружена в 33,3% исследованных опухолей с эктопической продукцией АКТГ (см. таблицу 9). Коэкспрессия РС различных подтипов и РД2 установлена в 4 случаях из 12 и представлена в таблице 10.

Таблица 10. Экспрессия одного и более подтипов РС и РД2 в кортикотропиномах и опухолях с эктопической продукцией АКТГ

Примечание: *ИГХИ проведено в 12 опухолях с эктопической продукцией АКТГ.

Статистический анализ частоты экспрессии РС и РД2 в кортикотропиномах и опухолях с эктопической продукцией АКТГ показал отсутствие значимых различий (для РС1 р=0,2, для РС2 р=0,8, для РС3 р=0,3, для РС4 р=0,7, для РС5 р=0,9, для РД2 р=0,8). Не выявили каких-либо клинических и морфологических особенностей опухолей, демонстрирующих коэкспрессию различных типов и подтипов рецепторов.

В результате исследования опухолей с эктопической секрецией АКТГ было установлено, что среди них были различные новообразования по локализации, морфологическому строению и степени злокачественности (АК, ТК и МКРЛ), обладающие инвазивными и метастатическими свойствами. В то же время эти опухоли имели сходные иммуноморфологические черты с кортикотропиномами (способны синтезировать кроме АКТГ и такие гормоны, как СТГ, ПРЛ и ЛГ, маркеры ангиогенеза и клеточной адгезии, а так же РС и РД), за исключением более высокого ИМ Ki-67. Несмотря на указанные факты, у всех пациентов с АКТГ-ЭС после удаления эктопических АКТГ-секретирующих опухолей наступила ремиссия заболевания в течение всего периода наблюдения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в результате исследования клинической и морфо-функциональной характеристики гипофизарных и негипофизарных АКТГ-секретирующих опухолей были получены определенные сходства и различия.

Сходные черты:

·  Клинические проявления, связанные с синдромом гиперкортицизма.

·  Способность экспрессировать кроме АКТГ (в кортикотропиномах) и АКТГ и/или КРГ (в эктопических опухолях) по 2 и более гормонов (СТГ, ПРЛ, ЛГ и ФСГ).

·  В опухолях у пациентов с БИК и АКТГ-ЭС выявлены фактор клеточной адгезии (галектин-3) и маркеры ангиогенеза (CD31 и VEGF) с равной частотой.

·  В АКТГ-секретирующих опухолях установлена с высокой частотой экспрессия РС (в 100% кортикотропином и 88,9% эктопических новообразованиях) и коэкспрессия различных подтипов РС (81% и 50% соответственно), РД2 встречались в 28,6% опухолях у пациентов с БИК и 33,3% - у больных с АКТГ-ЭС, эти новообразования так же были иммунопозитивны к различным подтипам РС.

Различные черты:

·  Наступления полной ремиссии после удаления кортикотропином не наблюдали у 32,6% пациентов с БИК, тогда как у всех больных с АКТГ-ЭС отмечали состояние полной ремиссии в течение всего периода наблюдения.

·  Реакция АКТГ и кортизола в крови на введение десмопрессина: положительная у пациентов с БИК и отрицательная с АКТГ-ЭС.

·  Гистологическое строение опухолей и степень их злокачественности: среди кортикотропином все случаи были доброкачественными новообразованиями, а эктопические опухоли были представлены различными типами по морфологическому строению и степени злокачественности (АК, ТК и МКРЛ), часть из которых обладала инвазивными и метастатическими свойствами.

·  Индекс метки Ki-67 значительно отличался в кортикотропиномах в зависимости от исхода после нейрохирургического лечения больных с БИК (р=0,02), а так же в кортикотропиномах и эктопических опухолях (р=<0,0000001).

ВЫВОДЫ

1.  В момент манифестации заболеваний основная симптоматика у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопическим синдромом сходная, заключающаяся в клинических проявлениях гиперкортицизма. Содержание АКТГ и кортизола в крови, свободного кортизола в моче было достоверно выше у больных с АКТГ-ЭС.

2.  Высоко специфичным (93%) признаком дифференциальной диагностики форм АКТГ-зависимого гиперкортицизма является периферический тест с десмопрессином: положительный свидетельствует о болезни Иценко-Кушинга, отрицательный – об АКТГ-эктопическом синдроме.

3.  После аденомэктомии гипофиза и удаления АКТГ-эктопических опухолей наступление ремиссии отмечено у всех больных с АКТГ-эктопическим синдромом и у 67,4% пациентов с болезнью Иценко-Кушинга. Радикальное удаление АКТГ-секретирующих опухолей сопровождалось вторичной хронической надпочечниковой недостаточностью, требующей заместительной гормональной терапии.

4.  Все кортикотропиномы были представлены доброкачественными новообразованиями, большинство из которых (52,2%) имели базофильно-клеточный состав. Среди эктопических АКТГ-секретирующих опухолей преобладали атипичные карциноиды (52,9%), обладающие инвазивными (100,0%) и метастатическими (22,2%) свойствами.

5.  Все новообразования были иммунопозитивны к АКТГ (кортикотропиномы и АКТГ-эктопические опухоли) и/или КРГ (АКТГ-эктопические опухоли). Экспрессия и коэкспрессия других тропных гормонов гипофиза (СТГ, ПРЛ, ЛГ и ФСГ) отмечена в 52,2% гипофизарных и 63,6% негипофизарных АКТГ-секретирующих опухолях.

6.  Одним из иммуногистохимических показателей неблагоприятного прогноза кортикотропином, сопровождавшихся рецидивом или продолженным ростом, и АКТГ-эктопических опухолей является повышенный уровень клеточной пролиферации. Экспрессия маркеров CD31, VEGF и галектин-3 не является прогностически значимым фактором.

7.  Все кортикотропиномы и 88,9% АКТГ-эктопических опухолей обладали наличием рецепторов соматостатина 1-5 подтипов с преобладанием по частоте экспрессии 1 подтипа (57%) в аденомах гипофиза и 3 подтипа (68,8%) в новообразованиях, ассоциированных с АКТГ-эктопическим синдромом. Коэкспрессия двух и более подтипов рецепторов соматостатина установлена в 81% кортикотропином и в 50% АКТГ-эктопических опухолей.

8.  Рецепторы дофамина 2 типа экспрессировали 28,6% аденом гипофиза и 33,3% АКТГ-эктопических опухолей, которые так же были иммунопозитивны к различным подтипам рецепторов соматостатина. Эти данные могут быть использованы при рецидиве у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопическим синдромом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.  У пациентов с эндогенным гиперкортицизмом, у которых не удалось визуализировать опухоли гипофиза при помощи МРТ, необходимо проводить дифференциальную диагностику болезни Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопического синдрома на основании большой пробы с дексаметазоном и периферического теста с десмопрессином.

2.  У больных с болезнью Иценко-Кушинга индекс метки Ki-67 выше 0,16% и с АКТГ-эктопическим синдромом и индексом метки Ki-67 более 0,6% в опухолевых клетках свидетельствуют о возможности рецидива заболеваний после хирургического лечения.

3.  У пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопическим синдромом и отсутствием полной ремиссии заболеваний после хирургического лечения наличие иммуноэкспрессии рецепторов соматостатина 1-5 подтипов и рецепторов дофамина 2 подтипа в клетках АКТГ-секретирующих опухолей гипофиза и негипофизарной локализации может служить основанием для назначения аналогов соматостатина и агонистов дофамина.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.  Immunohistochemical investigation of tumors in patients with Cushing`s disease // Thesis 12th meeting of the European Neuroendocrine Assotiation. Athens, October 21 – 24, 2006/ with Marova E. I., Yushkov P. V.

2.  Treatment of Cushing`s disease by transsphenoidal pituitary microsurgery: prognosis factors and long term follow up // Thesis 9th European Congress of Endocrinology, Budapest, 28th april – 2 may, 2007, P 540/ with Arapova S. D., Marova E. I., Kolesnikova G. S., Grigor`ev A. Y.

3.  Клиническая и морфо-функциональная характеристика опухолей, продуцирующих АКТГ (обзор литературы) // «Проблемы эндокринологии», 2008. - Т. 54. - №4. - С. 49-54/ соавт. ,

4.  The response of corticortopin and adrenal steroids to desmopressin stimulation in patients with various forms of hypercotisolism (research paper) // Hormones, 2008. - Vol.7. - №3. - Р. 243-247/ with Marova E. I., Goncharov N. P., Kolesnikova G. S., Arapova S. D.

5.  Клинико-морфологические характеристики опухолей у пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом (оригинальная статья) // «Проблемы эндокринологии», 2008. – Т.54. - №6. – С. 21-26 / соавт. , И, Д, ,

6.  Clinical and morpho-functional features of thoracic tumors in patients with ectopic ACTH-syndrome // Thesis 13th meeting of the European Neuroendocrine Assotiation. Antalya, October 17 – 20, 2008, PS.33/ with Marova E. I., Abrosimov A. Y., Arapova S. D., Rozhinskaya L. Y., Kuznetsov N. S.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ – адренокортикотропный гормон

АК – атипчиный карциноид

АКТГ-ЭС – АКТГ-эктопический синдром

БИК – болезнь Иценко-Кушинга

БДП – большая проба с дексаметазоном

ДП – десмопрессин

ИГХИ – иммуногистохимическое исследование

ИМ – индекс метки

КРГ – кортикотропин-рилизинг гормон

ЛГ – лютеинизирующий гормон

МКРЛ – мелкоклеточный рак легких

МПД – малая проба с дексаметазоном

МРТ – магнитно-резонансная томография

МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография

ПРЛ – пролактин

РС 1-5 – рецепторы соматостатина 1-5 подтипов

РД 2 – рецепторы дофамина 2 подтипа

СТГ – соматотропный гормон

ТК – типичный карциноид

ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

Ki-67 – маркер пролиферативной активности

CD31 – маркер ангиогенеза

VEGF – сосудистый эндотелиальный ростовой фактор.

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3