Клиническая и морфо-функциональная характеристика опухолей, продуцирующих адренокортикотропный гормон (стр. 2 )

У всех пациентов при исследовании уровней гормонов в крови был повышен только АКТГ. Особенностей клинической картины в период манифестации заболевания, секреции АКТГ и кортизола на фоне БПД и периферического теста с ДП, тинкториальных свойств кортикотропином в зависимости от экспрессии различных гормонов гипофиза не установлено.

ИГХИ по методике двойного окрашивания подтвердило результаты исследования с применением 1 антитела на одном срезе и выявило клетки, экспрессирующие различные гормоны на одном срезе в одной и той же опухоли. При анализе частоты встречаемости моно - (р=0,8), би - (р=0,8) и полигормональных (р=0,4) опухолей среди кортикотропином у пациентов с ремиссией и без ремиссии БИК достоверных отличий не установили.

Экспрессия Ki-67 была установлена в,8%) кортикотропиномах у больных с ремиссией БИК. Индекс метки этого маркера составлял от 0,07% до 0,24% с медианой на уровне 0,13%. В пределах 0,1 – 0,16% находились 25 – 75% процентили.

Экспрессия Ki-67 была выявлена во всех кортикотропиномах у больных без ремиссии БИК. Индекс метки этого маркера составлял от 0,08% до 0,46% с медианой на уровне 0,16%. В пределах 0,12 – 0,3% находились 25 – 75% процентили. Индекс метки Ki-67 был достоверно больше именно в опухолях у больных без ремиссии БИК (р=0,02).

Распределение кортикотропином, в которых была установлена экспрессия маркера клеточной адгезии и факторов ангиогенеза, представлено в таблице 3.

Таблица 3. Распределение кортикотропином в зависимости от экспрессии галектина-3, CD31 и VEGF

Иммуноэкспрессия РС 1-5 подтипов и РД2 обнаружена с различной частотой во всех кортикотропиномах. Результаты определения частоты экспрессии различных подтипов рецепторов в кортикотропиномах в зависимости от исхода заболевания после операции представлены в таблице 4.

Таблица 4. Экспрессия РС и РД2 в кортикотропиномах

Примечание: ИГХИ с антителами к РС 1-5 и РД2 было выполнено в 21 кортикотропиноме.

В ряде кортикотропином из обеих групп отмечена коэкспрессия двух и более подтипов РС и РД2. Результаты анализа коэкспрессии РС и РД2 показаны в таблице 5.

Таблица 5. Экспрессия одного и более подтипов РС и РД2 в кортикотропиномах

Клиническая картина, данные лабораторных и инструментальных методов обследования пациентов с АКТГ - эктопическим синдромом

Основная клиническая симптоматика у больных с АКТГ-ЭС и БИК в целом была сходная: пациенты с АКТГ-ЭС так же жаловались на увеличение массы тела с диспластичным ожирением (83,3%), гиперпигментацию кожи (77,8%), багровые стрии на коже передней брюшной стенки, плечах и бедрах (50,0%), отечность лица и стоп (50,0%), избыточный рост волос на лице, теле, конечностях (16,7%). Кроме вышеуказанных изменений выявлено повышение уровня артериального давления (72,2%), нарушение менструального цикла у женщин (20,0%). Однако в результате изучения клинической картины у пациентов с БИК и АКТГ-ЭС удалось выявить некоторые особенности. У больных с АКТГ-ЭС чаще встречалась меланодермия (в 94,4%), причем оттенок кожи был от дымчатого до черного. У больных с БИК этот симптом встречался реже – в 13% и с меньшей интенсивностью. Мышечная слабость проксимальных отделов конечностей была более выражена и чаще встречалась у пациентов с АКТГ-ЭС – в 44,4% (при БИК – в 23,9%). Некоторых пациентов с БИК (6,5%) отличало снижение остроты зрения, связанное со сдавлением хиазмы зрительного нерва.

В момент манифестации БИК и АКТГ-ЭС уровни АКТГ и кортизола в крови у больных с АКТГ-ЭС были достоверно выше, чем у больных с БИК. Медианы уровней АКТГ и кортизола в крови, кортизола в моче у пациентов АКТГ-ЭС и БИК показаны на рис. 3.

Рис. 3. Уровни АКТГ и кортизола в крови, свободного кортизола в моче у пациентов с БИК и АКТГ-ЭС в период манифестации заболеваний

Результаты малой пробы с дексаметазоном у всех пациентов были отрицательными. Большая проба с дексаметазоном оказалась отрицательной у,7%) больных, у 6 (33,3%) – положительной.

После проведения периферического теста с десмопрессином у 13 из 14 больных зарегистрирован незначительный подъем уровней АКТГ. АКТГ вырос не более, чем в 1,5 раза от исходного с максимальным подъемом на 15 минуте после введения ДП (медиана максимального подъема была 75%). У этих пациентов не было установлено увеличения содержания кортизола в крови. Исключение составил 1 больной, у которого был отмечен значительный подъем АКТГ с последующим ростом кортизола. Чувствительность и специфичность БПД при БИК и АКТГ-ЭС составила 78,7% и 66,7% соответственно, а те же диагностические характеристики для периферического теста с ДП достигли 71,4% и 92,9%. Реакция АКТГ и кортизола в крови у больных с положительным периферическим тестом с ДП у пациентов с БИК и отрицательным – с АКТГ-ЭС показана на рис. 4.

Рис. 4. Динамика уровней АКТГ и кортизола в крови (медиана+75%) на фоне введения десмопрессина у пациентов с БИК и АКТГ-ЭС

При топической диагностике с использованием МСКТ у,3%) пациентов были выявлены объемные образования в легких. Из 10 опухолей в правом легком 1 локализовалась в верхней, 4 – в средней и 5 – нижней долях. В левом легком выявили 5 новообразований, из которых 2 были в верхней, 3 – в нижней долях. Все опухоли обнаружили в периферических отделах легких. У двух пациенток диагностировали объемное образование в вилочковой железе, еще у одной – в правой почке. Размеры опухолей составляли от 1,0 до 5,1 см в максимальном измерении, медиана 1,55 см. У одной пациентки с опухолью тимуса по данным МСКТ установлены метастазы в лимфатических узлах переднего средостения.

У всех пациентов данной группы после удаления опухолей с эктопической секрецией АКТГ к концу периода наблюдения диагностировали развитие ремиссии заболевания, у 15 из 18 больных развились клинические признаки недостаточности коры надпочечников, которым проводили заместительную гормональную терапию. После операции в период времени от 2 месяцев до 8 лет у 4 (22,2%) пациентов наблюдалось восстановление секреции глюкокортикоидов на основании клинико-лабораторных данных. Заместительная гормональная терапия этим больным была отменена.

К концу периода наблюдения (от 9 месяцев до 8 лет) в результате гормонального исследования крови в группе пациентов с ремиссией АКТГ-ЭС после удаления эктопических опухолей у всех больных отметили нормализацию уровней АКТГ и кортизола в крови и восстановление суточного ритма секреции этих гормонов. Сравнивая уровни АКТГ и кортизола в крови, кортизола в суточной моче у пациентов после удаления кортикотропином и эктопических АКТГ-продуцирующих опухолей было определено, что у больных без ремиссии БИК уровни этих гормонов оставались повышенными по сравнению с пациентами с ремиссией БИК и АКТГ-ЭС, у которых достоверных различий уровней АКТГ и кортизола не найдено. Изменения содержания гормонов у пациентов с БИК и АКТГ-ЭС после удаления опухолей показаны на рис. 5.

норма   р < 0,0001   р < 0,0001   Кортизол в крови (медианы), нмоль/л   р = 0,8   Кортизол в моче (медианы), нмоль/сутки
норма   р = 0,0004   р < 0,0001	норма   р = 0,5   р < 0,0001   р = 0,005   р < 0,0001

Рис. 5. Уровни АКТГ и кортизола в крови, свободного кортизола в моче у пациентов с БИК и АКТГ-ЭС после удаления опухолей

Для подтверждения нормального функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы всем пациентам выполняли МПД, в результате которой во всех случаях отмечен положительный результат.

После проведения динамической МСКТ ни у кого из больных данных за наличие эктопических опухолей или их продолженный рост, а так же распространение метастазов не получено.

Таким образом, данные клинического обследования и лабораторно-инструментальных методов показали динамические изменения у пациентов с АКТГ-ЭС до и после удаления эктопических опухолей и подтвердили наличие клинико-лабораторной ремиссии у всех этих больных. У пациентов с АКТГ-ЭС в период манифестации заболевания уровни АКТГ и кортизола в крови были достоверно выше, чем у пациентов с БИК (р=0,01 для АКТГ и р=0,001 для кортизола). После удаления АКТГ-секретирующих опухолей самые высокие уровни АКТГ и кортизола в крови, свободного кортизола в моче сохранялись у пациентов без ремиссии БИК (р<0,0001 для АКТГ и кортизола в крови, свободного кортизола в моче), тогда как содержание этих гормонов не отличалось у пациентов с ремиссией БИК и АКТГ-ЭС.

Гистологическая и иммуногистохимическая характеристика эктопических АКТГ-продуцирующих опухолей

При гистологическом исследовании большинство удаленных опухолей было представлено типичными и атипичными карциноидами (АК и ТК) и одним случаем мелкоклеточного рака легкого (МКРЛ). Гистологическая характеристика опухолей с эктопической продукцией АКТГ отражена в таблице 6.

Таблица 6. Гистологическая характеристика опухолей с эктопической продукцией АКТГ

Примечание: 1 – в том числе и распространение опухолевой ткани из слизистой оболочки бронхов (из клеток Кульчицкого). 2 – для опухолей легких, 3 – для АК тимуса.

Необходимо напомнить, что в результате лучевой диагностики были выявлены метастазы в регионарные лимфатические узлы только у пациентки с АК тимуса, наличие которых было подтверждено при макро - и микроскопическом исследовании. В двух остальных случаях (1 АК легкого и 1 МКРЛ) метастазы были обнаружены только при микроскопическом исследовании.

Таким образом, среди эктопических АКТГ-секретирующих опухолей преобладали атипичные карциноиды легких, большинство из них обладали собственной капсулой, инвазией в сосуды, бронхи, собственную капсулу, окружающую ткань пораженного органа и метастазами в регионарные лимфатические узлы. По сравнению с эктопическими АКТГ-секретирующими опухолями, все кортикотропиномы были доброкачественными новообразованиями, у которых не установили наличие инвазивного роста и метастазов.

Результаты ИГХИ с антителами к АКТГ, КРГ, ПРЛ, СТГ, ЛГ и ФСГ в эктопических АКТГ-секретирующих опухолях показаны в таблице 7.

Таблица 7. Распределение эктопических АКТГ-секретирующих опухолей по результатам иммуноэкспрессии тропных гормонов

Примечание: ИГХИ с антителами к ПРЛ, СТГ, ЛГ и ФСГ выполнено в 11 опухолях.

У всех пациентов при исследовании уровней перечисленных гормонов в крови был повышен только АКТГ. Не обнаружено особенностей клинической картины, секреции АКТГ и кортизола на фоне БПД и периферического теста с ДП, гистологического строения в зависимости от экспрессии различных гормонов.

ИГХИ по методике двойного окрашивания подтвердило результаты исследования с применением 1 антитела на одном срезе и выявило клетки, экспрессирующие различные гормоны на одном срезе в одной и той же опухоли.

Статистический анализ частоты моно - (р=0,6), би- (р=0,7) и полигормональных (р=0,5) опухолей среди кортикотропином и эктопических АКТГ-секретирующих опухолей достоверных отличий не установил.

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3