Hur omställning av läkemedel kan påverka neurodegenerativa sjukdomar

Forskning om läkemedelsomläggning för neurodegenerativa sjukdomar har fått betydande uppmärksamhet de senaste åren. Ett växande intresse har riktats mot omstarten av läkemedel som ursprungligen utvecklades för andra sjukdomar, men som har visat sig vara effektiva vid behandling av tillstånd som Alzheimer (AD), Parkinson (PD), Huntingtons sjukdom (HD) och andra neurodegenerativa tillstånd.

En annan intressant substans är thalidomid, som kan minska dödandet av hippocampala nervceller genom att hämma tumörnekrosfaktor-α, ett protein som orsakar inflammation. Dess förmåga att stoppa angiogenes, dvs. tillväxten av nya blodkärl, gör att det även har potential att påverka barriären mellan blodet och hjärnan (blod-hjärnbarriären). Läkemedel som acitretin, som aktiverar retinoidreceptorer, bidrar också till att minska amyloid-β i hjärnan genom att modulera antioxidativa enzymer.

Trimetazidin, som ursprungligen utvecklades för att behandla ischemisk hjärtsjukdom, har också visat potential för att förbättra nervcellernas regenerering i CNS. Det är känt för att hjälpa till vid myelinisering av både friska och skadade axoner och kan även korsa blod-hjärnbarriären, vilket gör det särskilt användbart vid neurodegenerativa sjukdomar.

Vid Parkinsons sjukdom (PD) pågår omfattande forskning om läkemedel som ursprungligen utvecklades för andra tillstånd, men som kan ha positiva effekter vid denna sjukdom. Doxycyklin, ett antibiotikum, har visat sig ha neuroprotektiva effekter vid PD. Det verkar genom att hämma produktionen av toxisk α-synuklein, ett protein som är kopplat till Parkinsons sjukdom. Forskning har visat att doxycyklin i låga koncentrationer kan utöva sina antiinflammatoriska och antioxidativa effekter utan att påverka bakteriers känslighet.

Vid Huntington’s sjukdom (HD) pågår också forskning om läkemedelsomläggning. Enligt nuvarande forskning kan tetrabenazin, som ursprungligen utvecklades för att behandla choreatiska rörelser, ha en positiv effekt på symptomatologin vid HD. Eftersom det inte finns något botemedel för HD, används tetrabenazin för att lindra symptom som involverar ofrivilliga rörelser, även om det inte stoppar den underliggande neurodegenerationen.

Sammanfattningsvis är läkemedelsomläggning ett spännande och potentiellt banbrytande område inom behandlingen av neurodegenerativa sjukdomar. Många läkemedel som tidigare använts för andra sjukdomar har visat sig ha positiva effekter på hjärnan och kan hjälpa till att bromsa eller lindra symptom vid sjukdomar som AD, PD och HD. Det viktiga i denna forskning är att läkemedlen inte bara behandlar symptomen utan också riktar sig mot de biologiska processer som ligger bakom sjukdomarna, vilket gör det möjligt att på längre sikt minska sjukdomens framfart.

För läsaren är det viktigt att förstå att även om dessa läkemedel visar lovande resultat i laboratorier och på djurmodeller, krävs ytterligare kliniska prövningar för att säkerställa deras säkerhet och effektivitet i människokroppen. Även om resultaten från den pågående forskningen är uppmuntrande, bör vi hålla oss medvetna om att det finns risker, särskilt med läkemedel som inte ursprungligen var avsedda för behandling av neurodegenerativa sjukdomar.

Hur kan molekylär screening och målbaserade metoder förändra läkemedelsåteranvändning för behandling av parasitiska maskinfektioner?

Inom den moderna läkemedelsforskningen utgör parasitiska maskinfektioner en av de största globala hälsoutmaningarna. Trots det finns ett begränsat antal effektiva läkemedel tillgängliga, vilket gör det nödvändigt att utveckla nya behandlingsstrategier. En av de mest lovande vägarna är läkemedelsåteranvändning, där befintliga läkemedel omvärderas för att behandla nya sjukdomar. Molekylär screening, särskilt metoder som molekylär dockning och likhetsbaserade sökningar, spelar en central roll i denna process. Dessa tekniker gör det möjligt att identifiera läkemedelskandidater som kan interagera med specifika molekylära mål i parasitiska maskar, vilket ger en rationell grund för vidare experimentell validering.

Målbaserade metoder för läkemedelsåteranvändning fokuserar på att identifiera och validera specifika molekylära mål i parasitiska maskar som är avgörande för deras överlevnad eller fortplantning (Kulkarni et al. 2023). Genom att förstå de biologiska processerna som styr parasitens livscykel kan forskare rikta in sig på mål som redan finns tillgängliga för behandling av människor. Denna strategi innebär vanligtvis att redan godkända läkemedel screenas mot dessa kända eller förutsagda mål för att utnyttja likheter i strukturer eller funktioner mellan parasiter och andra organismer.

För att underlätta identifieringen av dessa läkemedelsmål har hela genomssequencering av parasitiska maskar blivit en central metod, följt av funktionella 'omics'-ansatser, såsom transkriptomik, proteomik och metabolomik (Preston et al. 2016; Doyle 2022). Dessa tekniker gör det möjligt att analysera den molekylära signaturen hos parasiter och belysa nyckelvägar för potentiella läkemedelsinterventioner.

Nätverksbaserade metoder tar ett steg längre genom att integrera systembiologi och andra beräkningsverktyg för att skapa en helhetsbild av hur läkemedel interagerar med mål och biologiska vägar. Dessa metoder gör det möjligt att bygga modeller för att simulera hur läkemedel påverkar maskens biologiska system (Ko 2020). Genom att analysera stora datamängder från olika 'omics' kan forskare identifiera olika uttrycksmönster i gener, proteiner eller metaboliter som är kopplade till maskinfektioner. Denna information kan användas för att upptäcka dysreglerade biologiska vägar och nätverk som kan vara relevanta för läkemedelsutveckling.

En viktig fördel med nätverksbaserade metoder är att de kan fånga de komplexa interaktionerna mellan maskar och deras värdar. Eftersom infektioner orsakas av en dynamisk samverkan mellan värd och parasit, kan svaren på läkemedelsbehandlingar variera beroende på infektionens stadium och immunsystemets respons. Genom att använda nätverksbaserade metoder kan forskare utveckla mer omfattande modeller för att förstå dessa komplexiteter och identifiera läkemedel som kan påverka maskens överlevnad och fortplantning på flera nivåer.

Även om nätverksbaserade metoder fortfarande är under utveckling, har de redan visat sin potential för att identifiera nya läkemedelsmål och för att hjälpa till vid återanvändning av läkemedel mot parasitiska maskar. För närvarande finns det endast begränsade mängder data om protein-protein-interaktioner (PPI) för vissa parasitiska arter. Flera studier har dock börjat kartlägga sådana interaktioner för olika parasiter, som t.ex. filariala nematoder och trematoder (Wangwiwatsin et al. 2023; Yoo et al. 2020). För att kunna göra pålitliga nätverksanalyser behövs fler dataset om gen-co-expression och PPI från parasitiska maskar.

Till exempel, inom behandlingen av filariasis, där parasitiska nematoder har utvecklat ett ömsesidigt förhållande med bakterien Wolbachia, har forskare inriktat sig på att behandla infektionen genom att rikta in sig på bakterien snarare än maskarna själva. Doxycyklin och rifampicin är två exempel på antibiotika som har visat sig vara effektiva i denna typ av behandling, även om de kommer med vissa begränsningar, såsom lång behandlingstid och kontraindikationer vid graviditet eller amning (Taylor et al. 2013; Fordjour och Kwarteng 2022). Dessa läkemedel, som ursprungligen var godkända för andra infektioner, används nu i försök att behandla parasitiska maskinfektioner och visar på den potentiella bredden av läkemedelsåteranvändning för att bekämpa helminthiska sjukdomar.

För att utveckla läkemedelsstrategier mot parasitiska maskar är det avgörande att förstå de molekylära mekanismer som styr parasiternas överlevnad och fortplantning, samt att utnyttja teknologiska framsteg för att hitta nya läkemedel genom mål- och nätverksbaserade metoder. Det är också viktigt att forskare fortsätter att utveckla öppna vetenskapliga samarbeten och dela sina resultat för att påskynda processen och maximera de globala resurserna för att bekämpa dessa sjukdomar.