Hur fotobiokatalys kan omvandla syntesen av heterocykliska föreningar

Fotobiokatalys, som utnyttjar ljus för att katalysera kemiska reaktioner, har under de senaste åren visat sig vara ett kraftfullt verktyg för syntes och funktionalisering av heterocykliska föreningar. Kombinationen av den selektiva reaktiviteten hos enzymer och den unika katalytiska potentialen hos fotokatalysatorer öppnar nya vägar för att skapa värdefulla organiska föreningar med hög enantioselektivitet och funktionalitet.

Trots skillnaderna i proteinstrukturerna som användes för att skapa EnT1.3 och TPe4.0, har båda dessa fotoenzymer visat sig vara mer toleranta mot luft jämfört med traditionella kemiska katalysatorer baserade på bensofenon. Detta tyder på att proteinets mikro-miljö spelar en viktig och subtil roll för att isolera syre, vilket kan vara en fördelaktig egenskap för reaktioner som kräver specifik syreatmosfär.

För att tackla denna utmaning utvecklade Wu et al. 2024 en kemogenetisk modifieringsstrategi som gör det möjligt att snabbt diversifiera artificiella triplet-fotoenzymer. Genom att kombinera cystein-iodoacetamid biokonjugation med iterativ mutagenes i celllysater skapades ett bibliotek av kemiskt modifierade artificiella fotoenzymer, CMP, som visade sig vara mycket effektiva i enantioselektiv [2+2]-cykloadditioner. En av dessa, CMP4.0, visade sig vara den mest effektiva och kunde ge cyklobutan-indolin med en avkastning på 95% och en enantioselektivitet på 92%. Detta öppnar upp nya möjligheter för hela-cell fotobiokatalys, vilket skulle kunna leda till ljusdrivna mikrobcellfabriker för hållbar och skalbar biosyntes av heterocykler.

Den snabbt framväxande teknologin inom datorbaserad design av proteiner öppnar också upp nya möjligheter för att skapa helt nya artificiella enzymer, som inte bara kan katalysera fotoreaktioner utan också anpassas för hela-cell biokatalys. Detta kan leda till skapandet av mikrobiella fabriker som använder ljus som energikälla för att biosyntetisera heterocykler på ett hållbart och skalbart sätt. Vidare förväntas att fotoenzymer kan spela en central roll i framtida processer för syntes av högvärdiga, chirala organiska föreningar.

Hur fotokatalytiska radikalkaskader revolutionerar syntesen av N-heterocykliska föreningar

Radikala medel och deras användning i fotokatalytiska reaktioner har blivit ett kraftfullt verktyg för syntesen av komplexa N-heterocykliska föreningar, som har stor betydelse inom läkemedelskemin och materialvetenskapen. Under de senaste åren har denna metod utvecklats avsevärt och bidragit till framsteg inom flera områden, särskilt vid bildandet av femledade heterocykliska strukturer.

En av de mest lovande metoderna inom detta område är användningen av fotokatalys för att initiera radikala cykliseringsreaktioner. Genom att applicera synligt ljus kan man på ett effektivt sätt aktivera specifika föreningar som fungerar som radikalprekursorer, vilket leder till intramolekylära reaktioner och bildandet av heterocykliska strukturer. Detta tillvägagångssätt har gjort det möjligt att syntetisera ett brett spektrum av heterocykler med stor selektivitet och i goda utbyten, även under milda och redox-neutrala förhållanden.

Ett tydligt exempel på framstegen inom detta område är användningen av hydrazonylradikaler i bildandet av N-heterocykliska föreningar. Denna typ av radikal fungerar som ett viktigt mellanled för att skapa en mängd olika strukturer, däribland pyrazoler. I en studie publicerad 2021 beskrev Zhou och medarbetare en fotokatalytisk metod för att generera hydrazonylradikaler och genomföra en tandemradikalcyklisering/defluorinerad alkylation av β,γ-omättade hydrazoner och α-trifluormetylalkener. Denna metod erbjöd en effektiv väg för att syntetisera dihydropyrazol-fuserade gem-difluoralkener med höga utbyten.

En annan betydande utveckling inom detta område är syntesen av isotiazoler, som är av stor betydelse inom läkemedelskemin och jordbrukskemikalier. I en studie från 2020 använde Alemán och Maestro et al. iminylradikaler för att syntetisera isotiazoler genom bildandet av N–S-bindningar under milda och metallfria reaktionsförhållanden. Denna metod visade på både bredden i substratomfånget och dess förmåga att ge hög avkastning av isothiazoler, vilket gör den till en lovande strategi för syntes av denna viktiga klass av föreningar.

Fotokatalytiska radikalkaskader har också visat sig vara användbara i syntesen av andra heterocykler som sulfinamider och triazoler. Ett exempel på detta är den asymmetriska radikalcykliseringen av alkena via stereospecifik homolytisk substitution av sulfinamider som rapporterades av Zhu och hans grupp 2022. Denna metod erbjöd en effektiv och selektiv syntes av cykliska sulfinamider, vilket är en utmaning inom detta område.

För att förstå de bakomliggande mekanismerna för dessa fotokatalytiska reaktioner är det viktigt att förstå hur de radikala mellanprodukterna genereras och hur deras reaktivitet kan kontrolleras. Detta kräver en djupare förståelse för de fotokatalytiska systemens roll och deras interaktion med de organiska föreningarna. En viktig aspekt är också utvecklingen av nya, effektivare asymmetriska metoder för att uppnå enantioselektiva reaktioner. Dessa metoder skulle kunna minska de oönskade bakgrundsreaktionerna och öppna dörren för mer kontrollerade och specifika synteser.

Samtidigt kvarstår flera utmaningar för att skala upp dessa fotokatalytiska reaktioner till industriell nivå utan att tappa effektiviteten eller utbytet. Trots dessa hinder visar den snabba utvecklingen inom området att potentialen för dessa reaktioner är enorm. Det är också troligt att ytterligare framsteg i katalysatorer och reaktionsmekanismer kommer att bana väg för mer effektiva och praktiskt tillämpliga syntesvägar i framtiden.

Därför kommer den fortsatta utvecklingen av dessa radikalkaskader att vara av stor betydelse för syntesen av komplexa N-heterocykliska föreningar, och förhoppningsvis bidra till nya genombrott inom läkemedels- och materialvetenskap.