Läkemedelsomfördelning (drug repurposing) har under de senaste två decennierna visat sig vara en värdefull metod för att utveckla nya behandlingar för psykiska sjukdomar. Ungefär en tredjedel av de nya läkemedel som godkänts av FDA för psykiska sjukdomar har utvecklats genom omfördelning av befintliga läkemedel. Denna strategi minskar risken för att misslyckas med klinisk utveckling genom att använda redan kända föreningar och deras kliniska information. Det är särskilt fördelaktigt inom områden som psykiatrisk sjukdomsbehandling, där överföring av resultat från djurförsök till människa ofta är problematisk. Variationer i människors svar på läkemedelsbehandling är dessutom enorma, vilket beror på sjukdomens heterogenitet och starka placeboeffekter. Det är för att denna metod kan utnyttja verklig klinisk erfarenhet som den har blivit särskilt användbar inom psykiatrin.

En av de största utmaningarna inom psykiatrisk läkemedelsutveckling är att djurmodeller ofta inte återspeglar de mänskliga förhållandena på ett tillförlitligt sätt. Hög sjukdomsdiversitet och de svårigheter som kommer med att studera komplexa psykiatriska tillstånd försvårar även effekten av nya läkemedelskandidater i kliniska prövningar. Det uppskattas att endast 9% av de läkemedelskandidater som upptäcks under forskningsfasen inom neurologi faktiskt når regulatoriskt godkännande. Detta är lägre än genomsnittet för alla terapeutiska områden. Här kan omfördelning av läkemedel ge en betydande fördel, eftersom det bygger på kända och beprövade föreningar.

En central fördel med läkemedelsomfördelning är att den gör det möjligt att överföra effektiva behandlingsmetoder från en psykisk sjukdom till en annan, vilket ökar chansen för att lyckas med utvecklingen av nya behandlingar. Detta beror på att de patologiska mekanismerna för många psykiska sjukdomar överlappar varandra. Det finns exempel på läkemedel som tidigare godkänts för en sjukdom men som sedan har visat sig vara effektiva för andra tillstånd. Ett exempel på detta är lofexidin, som utvecklades för behandling av opioidberoende men som också har visat sig effektiv vid behandling av ångestsymptom. Detta fenomen är särskilt användbart inom psykofarmakologi, där nya läkemedel ofta har få eller inga innovativa verkningsmekanismer sedan upptäckten av monoaminerg neurotransmission på 1950- och 60-talet.

Läkemedelsomfördelning i psykiatrin innefattar tre huvudsakliga strategier: ompositionering, omformulering och kombination. Ompositionering handlar om att hitta nya användningsområden för redan godkända läkemedel, medan omformulering syftar till att förbättra läkemedlets profil, till exempel genom att ändra administrationssätt eller skapa prodrugs. Kombination handlar om att kombinera två eller flera läkemedel för att förbättra effektiviteten eller minska biverkningar. Dessa strategier används ofta tillsammans för att utveckla nya psykiatriska läkemedel.

I vissa fall handlar omfördelningen om att minska biverkningar. Ett exempel på detta är paliperidon, som är en aktiv metabolit av risperidon och som utvecklades för att minska risperidons biverkningar, såsom extrapyramidala symptom. Ett annat exempel är kombinationen av olanzapin och samidorfan för att minska biverkningarna vid behandling av schizofreni och bipolär sjukdom. Dessa tillvägagångssätt har varit framgångsrika för att göra behandlingarna både mer tolerabla och mer effektiva.

Ytterligare en viktig aspekt av läkemedelsomfördelning handlar om att förbättra medicinskt efterlevnad. För läkemedel som behandlar depression, som desvenlafaxin (en aktiv metabolit av venlafaxin), har formuleringar utvecklats som minskar interaktioner med andra läkemedel och förbättrar läkemedlets halveringstid, vilket gör det lättare för patienter att följa behandlingen.

Det är också viktigt att förstå att omfördelning av läkemedel inte alltid innebär att man hittar en perfekt lösning direkt. Det handlar snarare om att använda befintlig kunskap om läkemedels säkerhet och effekt i nya kontexter, vilket gör processen snabbare och mindre riskfylld än att utveckla helt nya läkemedel från grunden.

Flera läkemedel som godkänts de senaste åren, såsom esketamin för behandling av behandlingsresistent depression (TRD) eller viloxazin för ADHD, är resultat av dessa omfördelningstrategier. Dessa läkemedel har visat sig vara effektiva för nya indikationer och har bidragit till att bredda behandlingsalternativen för patienter som tidigare inte haft tillräckliga alternativ. Dextrometorfan, i kombination med bupropion, är ytterligare ett exempel på hur omfördelning kan användas för att förbättra effekten av befintliga läkemedel vid behandling av depression.

Vidare belyser läkemedelsomfördelning hur viktigt det är att förstå sjukdomens mekanismer på en djupare nivå. Eftersom psykiatriska sjukdomar ofta är komplexa och inte alltid har klart definierade biologiska mål, ger omfördelning av läkemedel en möjlighet att adressera dessa tillstånd med mer robusta och mindre riskfyllda terapier. Denna metod är särskilt användbar när det gäller att behandla sjukdomar med komplexa eller okända patofysiologiska mekanismer, där det är svårt att identifiera nya mål för läkemedel.

Läkemedelsomfördelning har således visat sig vara en nyckelstrategi inom psykiatrisk läkemedelsutveckling, som gör det möjligt att utnyttja existerande läkemedel och deras effekt på nya sätt. Detta kan påskynda utvecklingen av nya behandlingar och ge hopp för patienter som lider av psykiska sjukdomar där andra behandlingsalternativ har misslyckats.

Kan anticancerläkemedel användas för att bekämpa antibiotikaresistenta infektioner?

Förekomsten av antibiotikaresistens (AMR) har snabbt blivit ett globalt hot mot folkhälsan. Enligt Världshälsoorganisationen (WHO) och andra europeiska institutioner är risken för att dödligheten orsakad av resistenta bakterier ska nå katastrofala nivåer inom några decennier extremt hög (O’Neil 2016; Petersen et al. 2023). Idag står infektioner orsakade av bakterier som Acinetobacter baumannii och Escherichia coli för majoriteten av dödsfallen relaterade till AMR (ECDC och WHO 2023). Med antibiotika som ofta används för empirisk behandling av svåra infektioner som kolistin, fluokinoloner och β-laktamer (inklusive karbapenemer och cefalosporiner) visat sig ha en resistensnivå på över 70 %, behövs akuta lösningar för att förhindra framtida katastrofer (Antimicrobial Resistance Collaborators 2022).

I denna osäkra situation har forskare och hälsoexperter sökt alternativa vägar för att bekämpa resistenta infektioner, en av de mest lovande är omfördelningen av redan godkända läkemedel. Detta innebär att läkemedel som inte är avsedda att bekämpa bakterier, såsom vissa cancerläkemedel, kan få nya användningsområden som antibiotika. Flera läkemedelsklasser har undersökts i detta syfte, inklusive antiinflammatoriska medel, statiner, antidepressiva och till och med anticancerläkemedel (Miro Canturri et al. 2019; Miro Canturri och Smani 2022).

Anticancerläkemedel har visat lovande antibakteriella effekter i både laboratorieförsök och djurmodeller. Det finns ett antal mekanismer genom vilka dessa läkemedel verkar på bakterier, ofta genom att hämma bakteriell tillväxt eller påverka bakteriers virulensfaktorer. Detta ger ett potentiellt verktyg för att hantera infektioner som är svåra att behandla med traditionella antibiotika.

Ett exempel på detta är galliumnitraten, som används för att behandla lymfom och blåscancer. Studier har visat att galliumnitraten hämmar bakterietillväxt, särskilt mot Pseudomonas aeruginosa, som är känd för att vara motståndskraftig mot flera antibiotika. Galliumnitraten har också visat sig minska lungskador och bakteriell belastning i djurmodeller vid infektioner orsakade av A. baumannii (Kaneko et al. 2007; Frangipani et al. 2014). Vidare har det visat sig ha synergistiska effekter när det kombineras med andra antibiotika som kolistin, vilket förbättrar behandlingens effektivitet mot multiresistenta stammar (Choi et al. 2019; Vinuesa et al. 2021).

Tamoxifen, ett läkemedel som används vid behandling och förebyggande av bröstcancer, har också visat sig ha antibakteriella egenskaper. Flera studier har bekräftat att tamoxifen och dess metaboliter har effekt mot en rad multiresistenta bakterier, inklusive A. baumannii och E. coli. I djurmodeller har tamoxifen ökat överlevnaden vid infektioner med dessa patogener och minskat bakteriell belastning i vitala organ som lungor och mjälte (Miró Canturri et al. 2021a; Selyunin et al. 2019). Dessutom har tamoxifen visat sig effektivt kombinera med andra antibiotika för att bekämpa resistenta infektioner, vilket gör det till en värdefull kandidat för omfördelning (Herrera Espejo et al. 2024).

5-fluorouracil, ett läkemedel som används för att behandla olika typer av solida tumörer, har visat sig ha antibakteriell aktivitet mot P. aeruginosa och E. coli, inklusive stammar som är resistenta mot karbapenemer. Detta läkemedel fungerar genom att påverka bakteriers genreglering och biofilmproduktion, vilket gör det mer sårbart för behandling. Effekten av 5-fluorouracil har också testats i djurmodeller för ögoninfektioner och visat sig ha en betydande bakteriedödande effekt (Zheng et al. 2024; Ueda et al. 2009).

Repurposing av cancerläkemedel innebär många fördelar. Eftersom dessa läkemedel redan är godkända och har genomgått rigorösa kliniska prövningar, finns detaljerad information om deras farmakologiska egenskaper, inklusive säkerhet och biverkningar. Detta minskar tiden och kostnaderna för att utveckla nya antibakteriella behandlingar och kan påskynda deras tillgänglighet för kliniskt bruk. En annan fördel är att dessa läkemedel ofta har välkända farmakokinetiska profiler, vilket gör att vi kan förutsäga deras verkan när de används för nya ändamål.

Medan forskningen på omfördelning av cancerläkemedel är lovande, måste vi vara medvetna om de utmaningar som kvarstår. Effekten av dessa läkemedel på bakterier kan variera beroende på koncentrationer, typ av infektion och samverkan med andra behandlingsmetoder. Mer forskning behövs för att bättre förstå hur dessa läkemedel kan användas på bästa sätt, och för att säkerställa att deras användning inte leder till ytterligare resistensproblem eller biverkningar.

Det är också viktigt att fortsätta utveckla och implementera nya policyer och åtgärder för att bekämpa AMR, inklusive förbättrad övervakning och restriktivare användning av antibiotika. Samtidigt som vi utforskar nya behandlingar, är det avgörande att vidta preventiva åtgärder för att minska spridningen av resistenta bakterier.

Hur kan polyfarmacologi och läkemedelsåteranvändning främja ny förståelse för proteiner och deras funktion?

I den senaste utvecklingen av läkemedelsforskning har polyfarmacologi och läkemedelsåteranvändning fått en allt större betydelse. Genom att studera läkemedels och proteiner interaktioner på ett mer holistiskt sätt, kan vi upptäcka nya terapeutiska möjligheter och få en djupare förståelse för proteiner och deras funktion. Denna förståelse bygger i stor utsträckning på modellen av proteiners kontinuerliga dynamik, där proteiners flexibilitet och inneboende oordning spelar en central roll. Genom att omvärdera proteiners funktion och struktur genom detta perspektiv, kan vi fördjupa vår kunskap om hur läkemedel interagerar med deras målprotein och påverkar biologiska processer på ett mer nyanserat sätt (Gupta och Uversky 2024).

Vidare har forskning visat att läkemedelsåteranvändning och polyfarmacologi inte bara handlar om att identifiera läkemedel som kan ha flera målproteiner, utan även att förstå proteiners egen benägenhet att vara "promiskuösa" i sina interaktioner. Proteiner är ofta involverade i fler biologiska funktioner än de ursprungligen identifierades för. Denna förmåga att verka i flera funktionella sammanhang, känd som "moonlighting", ger en ny dimension till läkemedelsforskning och gör att vi kan utveckla mer effektiva terapier genom att dra nytta av denna mångsidighet.

En annan aspekt av läkemedelsåteranvändning som har väckt intresse är dess potential för att behandla sjukdomar hos andra arter. Chaganti et al. (2024) diskuterar hur läkemedelsåteranvändning har använts inom konserveringsmedicin, där ett läkemedel som ursprungligen utvecklades för människor, såsom 5-fluorouracil, har använts för att behandla cancer hos en grön havssköldpadda. Denna typ av återanvändning öppnar dörren för att använda befintliga läkemedel på andra arter som är i fara, vilket också bidrar till att bevara hotade djurarter.

Polyfarmacologi och läkemedelsåteranvändning kräver att vi omvärderar våra traditionella metoder för att undersöka läkemedels effekter och interaktioner. Genom att kombinera tekniker som nukleär magnetisk resonans (NMR), som används för att studera proteiners struktur och dynamik, kan vi få en detaljerad förståelse för hur proteiner förändras i sina funktioner när de utsätts för olika läkemedel. Enligt forskning som presenterats av Gupta och Uversky (2023), är proteiner ofta mer flexibla och föränderliga än vad tidigare modeller förutsåg, och deras funktion kan vara beroende av denna flexibilitet och oordning, vilket gör att nya terapeutiska möjligheter kan upptäckas.

För att verkligen utnyttja potentialen i polyfarmacologi och läkemedelsåteranvändning måste forskningen också överväga hur dessa nya insikter kan tillämpas på den kliniska behandlingen av sjukdomar. När vi förstår att läkemedel inte alltid interagerar med ett enda målprotein utan kan påverka flera vägar samtidigt, kan vi utveckla mer effektiva behandlingar som adresserar komplexa sjukdomar som cancer, neurodegenerativa sjukdomar och autoimmuna sjukdomar. Detta öppnar för en ny era av skräddarsydda behandlingar där flera målproteiner beaktas för att uppnå bästa möjliga resultat för patienten.

Det är också viktigt att förstå att proteiners flexibilitet och oordning inte bara är en biologisk nödvändighet utan också en strategisk fördel när det gäller läkemedelsutveckling. Proteiner som uppvisar dessa egenskaper kan ha flera interaktionsytor och kan därmed vara mål för ett bredare spektrum av läkemedel. Denna insikt är avgörande för att kunna identifiera de mest lovande terapeutiska målen och för att kunna designa läkemedel som kan rikta in sig på flera vägar samtidigt, vilket förbättrar chansen för framgång i behandlingar.

Genom att tillämpa en kontinuerlig modell för proteindynamik kan vi vidare utveckla vår förståelse av hur proteiners struktur och funktion är relaterade, och därmed skapa nya strategier för att hantera sjukdomar genom läkemedelsåteranvändning och polyfarmacologi. Det är en spännande tid för läkemedelsforskning där gamla läkemedel kan få nya liv, och där förståelsen för proteinernas mångsidighet och flexibilitet är nyckeln till att lösa komplexa biologiska problem.

Hur Medier och Demokrati Påverkar Varandra i Tider av Falska Nyheter
Hur ska man övervinna rädslor och planera sina handlingsinsatser inom advocacy?
Vad är framtiden för väteenergi och dess lagring och transport?
Hur lukt, färg och smak förvandlar trädgården till en symfoni av liv