Em relação ao tratamento das lesões cerebrais nos recém-nascidos, especialmente aquelas associadas à displasia periventricular (dWMI) e ao acidente vascular cerebral isquêmico perinatal (PAIS), existem várias abordagens terapêuticas emergentes, com base principalmente em terapias farmacológicas e na modulação do desenvolvimento cerebral pós-natal. Entre os tratamentos mais promissores estão a eritropoetina (EPO) e o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), que, devido às suas propriedades anti-inflamatórias e neurotróficas, têm mostrado um potencial significativo na redução das lesões cerebrais e na melhora do desenvolvimento neurocognitivo.

A EPO, por exemplo, tem uma ação multifacetada no cérebro neonatal. Ela inibe a liberação de glutamato, reduz a acumulação de cálcio intracelular, age como antiapoptótica, diminui a inflamação e reduz danos mediados por óxido nítrico, além de possuir propriedades regenerativas. Nos estudos realizados com prematuros, a EPO demonstrou diminuir a incidência de lesões cerebrais, como observado na pesquisa EpoKids, que utilizou ressonância magnética (RM) em recém-nascidos prematuros muito imaturos. Aqueles que receberam EPO mostraram menos evidências de lesões cerebrais comparados ao grupo placebo. Além disso, um meta-estudo revelou que o uso de eritropoetina recombinante humana (rhEPO) em prematuros melhorou o desenvolvimento cognitivo sem impactar negativamente outros resultados neurodesenvolvimentais.

Por outro lado, o IGF-1, que estimula a maturação dos oligodendrócitos, também se mostrou eficaz em promover a mielinização do cérebro. Estudos em modelos de camundongos com defeitos no IGF-1 indicaram volumes cerebrais menores e hipomielinização, enquanto pesquisas humanas associaram níveis mais elevados de IGF-1 no sangue ao crescimento adequado do cérebro e ao desenvolvimento cognitivo das crianças. Contudo, mais estudos são necessários para validar de forma definitiva os efeitos neuroprotetores do IGF-1, visto que os resultados ainda são promissores, mas não conclusivos.

Além disso, intervenções como o uso de dexametasona logo após o nascimento têm mostrado benefícios em alguns casos, reduzindo a incidência de paralisia cerebral. Contudo, os estudos sobre seus efeitos ainda estão em andamento e as conclusões definitivas carecem de mais evidências. A cafeína, com sua utilização para prevenir apneia, também se mostrou benéfica em termos de resultados motores na adolescência, destacando-se como um fator adicional na melhoria do prognóstico neurocognitivo de crianças prematuras.

A nutrição desempenha papel fundamental no desenvolvimento adequado do cérebro imaturo. Acredita-se que a interação entre o microbioma, o intestino e o cérebro (eixo microbioma-intestino-cérebro) influencie positivamente as vias neuronais, endócrinas e imunológicas. O uso de ácidos graxos essenciais, proteínas e probióticos são fatores que podem contribuir para o desenvolvimento cerebral no recém-nascido prematuro. A redução da dor e do estresse neonatal, através do uso de opioides ou alternativas não sedativas, também pode minimizar a incidência de lesões cerebrais e deve ser mais investigada.

O acidente vascular cerebral isquêmico perinatal (PAIS) ocorre em uma em cada 2.300 a 5.000 crianças nascidas a termo. Embora as taxas de paralisia cerebral unilaterais sejam altas, outras complicações neurológicas como epilepsia, déficits cognitivos, problemas comportamentais e visuais também são comuns. A identificação precoce de lesões no cérebro pode ser feita por meio de RM neonatal, considerando a localização e o tamanho da lesão, e pode prever os resultados motores de forma mais precisa.

No entanto, o PAIS é mais desafiador de tratar do que a hipóxia-isquemia perinatal (HIE), devido à ausência de sintomatologia nas primeiras 12 horas após o nascimento, o que impede o uso da terapia neuroprotetora, como a hipotermia. Assim, o tratamento atualmente permanece essencialmente de suporte, incluindo controle da hipoglicemia, uso de anticonvulsivantes e suporte respiratório e circulatório. Estudos indicam que a EPO, por sua ação anti-inflamatória e neurotrófica, pode ser eficaz na promoção da recuperação cerebral e na redução das lesões provocadas por um PAIS. Estudos em modelos animais demonstraram que a administração de EPO após o acidente isquêmico neonatal resultou em diminuição do volume da lesão e melhora tanto nas funções motoras quanto cognitivas.

Em estudos realizados com ratos, o uso de EPO mostrou estimular a proliferação de células-tronco neurais, promovendo a regeneração do tecido cerebral danificado. Mesmo quando administrada com atraso, até uma semana após o evento de PAIS, a EPO mostrou melhorar tanto os resultados histológicos quanto funcionais. Isso gerou o início de ensaios clínicos em neonatos humanos com PAIS, utilizando EPO recombinante humano (rhEPO), que, apesar de não apresentar melhorias significativas em uma pequena amostra inicial, ainda mostra potencial. A introdução de derivados mais potentes da EPO, como o darbepoetina alfa, que tem uma meia-vida mais longa e menor taxa de clearance, está sendo testada em ensaios clínicos em andamento.

Finalmente, as terapias celulares, como a utilização de células-tronco, estão sendo estudadas como uma estratégia de "reparo" para o cérebro neonatal lesionado. As células-tronco, com sua capacidade de auto-renovação e diferenciação em diversos tipos celulares, têm grande potencial para regenerar o cérebro imaturo danificado. Embora as células-tronco embrionárias sejam uma escolha óbvia para esse tipo de tratamento, outras fontes de células-tronco também estão sendo investigadas para esse fim. Com a continuação da pesquisa, espera-se que essas terapias revolucionem o tratamento de lesões cerebrais neonatais.

Como os medicamentos anticonvulsivantes afetam o tratamento da epilepsia e as estratégias de monitoramento

O uso de medicamentos anticonvulsivantes (AEDs) é uma das abordagens mais comuns no tratamento da epilepsia, principalmente em casos de crises parciais refratárias. O manejo das crises em pacientes com epilepsia envolve uma análise cuidadosa das opções terapêuticas, suas doses, efeitos adversos e interações medicamentosas, além de um monitoramento contínuo da eficácia e segurança do tratamento.

O vigabatrin (VGB) é um dos medicamentos utilizados no tratamento de crises parciais refratárias e síndrome de West (IS), com particular eficácia em reduzir as crises associadas à esclerose tuberosa. O VGB age como um análogo estrutural do GABA, inibindo irreversivelmente a enzima GABA-transaminase (GABA-T), o que aumenta as concentrações de GABA no cérebro e exerce um efeito anticonvulsivante. No entanto, seu uso exige cuidado devido aos efeitos adversos relacionados à visão, com até 40% dos pacientes apresentando defeitos no campo visual periférico, incluindo visão em túnel. Por isso, uma avaliação oftalmológica é recomendada antes do início do tratamento, e a monitorização visual periódica deve ser realizada ao longo da terapia. Além disso, VGB pode causar sonolência, ataxia, ganho de peso e, em casos mais graves, alterações psiquiátricas como depressão, mania e psicose. Esses efeitos adversos podem ser mais pronunciados em crianças, que também podem apresentar hipotonia ou hiperexcitabilidade.

Outro medicamento utilizado no tratamento das crises refratárias é o lacosamida (Vimpat), aprovado nos Estados Unidos para tratamento de crises parciais em adultos e, mais recentemente, em crianças a partir de 4 anos. Lacosamida pode ser usada como monoterapia ou terapia adjuvante e tem demonstrado eficácia, embora não apresente vantagem clara sobre outros medicamentos mais estabelecidos, como o levetiracetam (LEV). O lacosamida é administrado em forma oral ou intravenosa, sendo que, devido à alta biodisponibilidade oral, a forma intravenosa não oferece benefícios em pacientes com vias orais intactas. Um ponto importante no uso do lacosamida é o monitoramento da dosagem, pois em crianças com menos de 6 meses, pode ocorrer acúmulo de propilenoglicol no medicamento, o que pode resultar em acidose metabólica.

A monitorização terapêutica de drogas (TDM) é essencial em muitos casos para ajustar as dosagens e garantir a eficácia do tratamento. No caso do vigabatrin, por exemplo, a relação entre os níveis plasmáticos e a concentração de GABA no cérebro não é direta, o que significa que a simples medição dos níveis plasmáticos do medicamento não pode prever com precisão o efeito terapêutico. Assim, a TDM pode ser útil para excluir possíveis toxicidades, malabsorção ou falhas no cumprimento do tratamento, mas não deve ser usada como um parâmetro único para o ajuste da dose. Para medicamentos como o VGB, onde a dose ideal pode variar significativamente entre os pacientes, ajustes cuidadosos são necessários para equilibrar eficácia e efeitos colaterais.

Além disso, interações medicamentosas devem ser cuidadosamente monitoradas. A combinação de vigabatrin com outros anticonvulsivantes, como a fenitoína, pode alterar as concentrações plasmáticas desses medicamentos, exigindo ajustes na dosagem ou um monitoramento rigoroso dos níveis séricos. O uso concomitante de medicamentos que induzem enzimas hepáticas também pode reduzir a meia-vida de eliminação de certos AEDs, o que exige atenção para evitar falhas terapêuticas.

Além das questões relacionadas à dosagem e eficácia, é importante que os médicos também considerem o perfil de efeitos adversos de cada medicamento e as necessidades específicas de cada paciente. Por exemplo, o uso de vigabatrin em crianças com síndrome de West exige um acompanhamento rigoroso para evitar danos permanentes à visão, enquanto no caso do lacosamida, a introdução gradual da dose pode minimizar os efeitos colaterais relacionados ao sistema nervoso central.

Em resumo, o tratamento da epilepsia, particularmente em pacientes com crises refratárias, exige uma abordagem personalizada e cuidadosa. As opções terapêuticas devem ser escolhidas com base na eficácia, segurança e características individuais de cada paciente, levando em consideração as interações medicamentosas e os possíveis efeitos adversos. Além disso, a monitorização terapêutica deve ser parte integrante do manejo da doença, permitindo ajustes no tratamento conforme necessário e garantindo a melhor resposta possível.

Qual o impacto do uso de medicamentos antiepilépticos no tratamento da epilepsia resistente?

Os medicamentos antiepilépticos desempenham um papel crucial no tratamento da epilepsia, especialmente em casos de epilepsia resistente ao tratamento, onde os pacientes não respondem a terapias convencionais. A escolha do medicamento adequado é um fator determinante na eficácia do tratamento e, frequentemente, envolve a combinação de diferentes fármacos para atingir um controle ideal das crises. Contudo, além da eficácia, é fundamental considerar os efeitos colaterais e as interações medicamentosas que podem surgir, especialmente em populações pediátricas, que têm características fisiológicas e metabólicas únicas.

O gabapentina, um anticonvulsivante utilizado frequentemente como terapia adjuvante, demonstrou eficácia em pacientes com epilepsia focal resistente ao tratamento. Em estudos clínicos, como o de Panebianco et al. (2018), foi observado que o uso de gabapentina em combinação com outros anticonvulsivantes pode ajudar a melhorar o controle das crises. No entanto, como qualquer medicamento, a gabapentina pode ter efeitos adversos, sendo os mais comuns a sonolência, tontura e alterações comportamentais. É importante, portanto, monitorar de perto os pacientes, especialmente crianças, conforme ressaltado em estudos como o de Lee et al. (1996), que documentam os efeitos colaterais comportamentais, como irritabilidade e agressividade, em crianças tratadas com gabapentina.

Além disso, a farmacocinética da gabapentina varia conforme a dosagem e a frequência de administração. Gidal et al. (1998) indicaram que a biodisponibilidade do fármaco pode ser alterada em doses mais altas, o que implica a necessidade de ajustes cuidadosos na dosagem para evitar efeitos adversos indesejáveis, como o aumento do risco de depressão respiratória, especialmente em pacientes com comorbidades. Em contextos pediátricos, a farmacocinética pode ser ainda mais variável, como evidenciado nos estudos de Ouellet et al. (2001), que investigaram o uso da gabapentina em crianças e recém-nascidos, sugerindo que doses adequadas para essas faixas etárias são essenciais para garantir tanto a eficácia quanto a segurança do tratamento.

Outro medicamento relevante no manejo da epilepsia resistente é o oxcarbazepina, que tem sido amplamente utilizado tanto em adultos quanto em crianças. A oxcarbazepina possui uma farmacocinética distinta da carbamazepina, o que pode ser benéfico em termos de efeitos colaterais reduzidos, como as reações alérgicas cutâneas, frequentemente associadas à carbamazepina. Estudos de Wellington e Goa (2001) mostram que a oxcarbazepina é eficaz em reduzir a frequência das crises em pacientes com epilepsia focal e parcial. No entanto, é necessário um acompanhamento atento, pois o fármaco pode induzir hiponatremia, um efeito colateral potencialmente grave, conforme relatado por Berghuis et al. (2017).

A combinação de oxcarbazepina com outros medicamentos antiepilépticos também pode gerar interações medicamentosas complexas. Zaccara e Perucca (2014) destacam que as interações entre a oxcarbazepina e outros anticonvulsivantes, como o valproato, podem afetar os níveis plasmáticos dos medicamentos, exigindo ajustes terapêuticos para evitar efeitos adversos. Em crianças, onde o metabolismo de fármacos é particularmente dinâmico, a atenção às interações medicamentosas é ainda mais crucial, como é demonstrado nos estudos de Sallas et al. (2003).

O lamotrigina é outro fármaco essencial no tratamento da epilepsia resistente, e sua eficácia tem sido comprovada em diversas condições, incluindo a síndrome de Lennox-Gastaut, um tipo raro de epilepsia. A lamotrigina atua modulando a liberação de glutamato e inibindo a ativação excessiva de receptores NMDA, o que ajuda a prevenir as crises. No entanto, como evidenciado por Brodie et al. (1995) e outros estudos, a lamotrigina pode ter interações significativas com outros anticonvulsivantes, como o valproato, aumentando o risco de efeitos adversos graves, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson.

A segurança do uso de medicamentos antiepilépticos em crianças também deve ser considerada de maneira diferenciada. Estudos, como os de Mikati et al. (2002) e Mastrangelo (2017), indicam que as crianças podem apresentar uma farmacocinética alterada em comparação aos adultos, o que influencia a escolha da dosagem e a forma de administração. A exposição prolongada a anticonvulsivantes pode interferir no desenvolvimento cognitivo e comportamental, razão pela qual um acompanhamento contínuo é imprescindível para ajustar a terapia conforme as necessidades individuais.

Além disso, é importante compreender que o tratamento de pacientes com epilepsia resistente deve ser multifacetado, não apenas farmacológico. A terapia deve incluir não apenas o uso de medicamentos, mas também suporte psicológico, modificações no estilo de vida e, em alguns casos, abordagens cirúrgicas. O tratamento ideal depende da análise cuidadosa de cada paciente, levando em consideração a natureza das crises, a resposta aos medicamentos, os efeitos adversos e o impacto geral na qualidade de vida.

Por fim, os profissionais de saúde devem estar atentos às características individuais de cada paciente, como a idade, o histórico médico e as comorbidades associadas, ao prescrever medicamentos antiepilépticos. A monitorização constante dos níveis plasmáticos e a observação de sinais de reações adversas são fundamentais para garantir a segurança e a eficácia do tratamento, especialmente em populações vulneráveis, como crianças e idosos.

O Uso do Hormônio do Crescimento: Expectativas e Resultados no Tratamento da Baixa Estatura

A utilização de hormônio de crescimento (GH) para tratar crianças com baixa estatura tem sido uma prática comum ao longo das últimas décadas. Embora a expectativa seja que esse tratamento permita que as crianças atinjam a altura adulta normal e, consequentemente, melhorem sua qualidade de vida, os resultados nem sempre atendem a essas previsões. Apesar do avanço no uso do GH recombinante e das estratégias de personalização no tratamento, muitos pacientes, mesmo com a administração diária do GH por vários anos, não alcançam a altura esperada. Este fenômeno é particularmente evidente entre crianças com Deficiência de Hormônio de Crescimento (GHD), Síndrome de Turner (TS), Baixa Estatura Idiopática (ISS), Síndrome de Beckwith-Wiedemann (SGA) e até mesmo com algumas variantes de Síndrome de Prader-Willi (PWS). No entanto, a resposta ao tratamento pode variar consideravelmente de acordo com a idade de início do tratamento e a dosagem utilizada.

Em relação ao aumento das doses de GH, deve-se observar que, em crianças com estatura baixa não endócrina, doses superiores a 0,35 mg/kg por semana (ou 1,0 UI/kg por semana) podem resultar em um aumento dos fatores de risco comuns associados a complicações, como hiperglicemia e distúrbios relacionados ao líquido cerebrospinal, como o pseudotumor cerebral. Essas complicações, embora raras, aumentam a necessidade de monitoramento rigoroso e de um acompanhamento contínuo dos pacientes em tratamento.

Estudos sobre o uso de GH para aumentar a estatura de adultos mostraram que, embora muitos pacientes com GHD que iniciam o tratamento mais cedo possam alcançar uma estatura dentro da faixa normal para adultos, isso não se aplica à maioria dos pacientes com baixa estatura idiopática, que podem ter suas expectativas frustradas. A expansão do uso do GH para crianças com secreção normal de GH, especialmente em casos de ISS, tem gerado controvérsias, já que os estudos não mostram benefícios substanciais em termos de crescimento ou função psicológica a longo prazo.

A administração de GH recombinante tem mostrado ser relativamente segura quando realizada de acordo com as dosagens aprovadas. No entanto, o uso do GH para a chamada "criança baixa normal" permanece um tema de debate, dado que os resultados nem sempre justificam os altos custos do tratamento e o impacto psicológico gerado por expectativas não atendidas. Nos Estados Unidos, em 2003, a FDA aprovou o uso do GH sintético para tratar crianças com Baixa Estatura Idiopática, restringindo o tratamento para os 1,2% de crianças mais baixas para a idade e sexo, com parâmetros como a expectativa de altura abaixo de 161 cm para meninos e 150 cm para meninas. Contudo, essa aprovação foi criticada por muitos endocrinologistas pediátricos, que questionam a falta de evidências de benefício a longo prazo.

Com o avanço da ciência e das abordagens terapêuticas, novas ferramentas diagnósticas estão surgindo para melhorar a categorização de crianças com distúrbios do eixo GH-IGF-1. O uso de testes genômicos, proteômicos e metabolômicos pode aprimorar a precisão no diagnóstico e na previsão de respostas ao tratamento. Agentes como o Macimorelin, um agonista oral do receptor de ghrelina aprovado pela FDA para diagnóstico de GHD em adultos, pode, no futuro, ser utilizado também para diagnósticos pediátricos. Isso pode representar uma evolução significativa, pois pode melhorar a precisão do diagnóstico e auxiliar na personalização do tratamento.

Além disso, novas abordagens terapêuticas estão sendo estudadas, como o uso de GH de ação prolongada (LAGH), que tem demonstrado potencial para proporcionar maior conveniência e eficácia no tratamento de crianças com deficiência de hormônio de crescimento. O LAGH tem o objetivo de manter níveis de GH mais estáveis ao longo do tempo, imitando de forma mais fiel a produção fisiológica do hormônio no corpo. A promessa de LAGH é revolucionar o tratamento de crescimento, embora ainda haja desafios relacionados a possíveis efeitos colaterais de longo prazo e riscos associados a sua administração, como o aumento persistente de biomarcadores relacionados ao GH.

Em última análise, o uso do GH continua a ser uma ferramenta essencial no tratamento de distúrbios do crescimento, mas é crucial que o tratamento seja cuidadosamente monitorado e individualizado para maximizar os benefícios e minimizar os riscos. É essencial que os profissionais de saúde abordem o uso de GH com um entendimento claro das expectativas realistas do paciente e da família, além de considerações sobre os potenciais efeitos psicológicos e econômicos que podem surgir durante e após o tratamento.

Como a Administração de Medicamentos e Terapias Específicas Impacta no Tratamento Neonatal: Diretrizes e Cuidados Essenciais

A administração de medicamentos em neonatos exige precisão extrema, tanto em relação às dosagens quanto à escolha das terapias, uma vez que o organismo de um recém-nascido reage de forma muito diferente ao de um adulto. Cada fármaco tem suas próprias particularidades, e os cuidados com a monitorização das condições clínicas durante o tratamento são essenciais para evitar efeitos adversos graves.

O uso de Atropina, por exemplo, é comum no tratamento da bradicardia sinusal em neonatos. A dosagem recomendada é de 0,02 mg/kg por via intravenosa (i.v.), intramuscular (i.m.), subcutânea (s.c.) ou endotraqueal (e.t.), com a possibilidade de repetir a dose a cada 5 minutos até um total de 1 mg. Esse medicamento é fundamental, mas exige monitoramento rigoroso dos sinais vitais, como pressão arterial, frequência cardíaca e respiratória, para evitar reações indesejadas.

Outro exemplo significativo é o uso de antibióticos, como a Azitromicina (Zithromax), que é indicada para o tratamento de coqueluche em neonatos com menos de 6 meses de idade. A dosagem recomendada é de 10 mg/kg/dia por via intravenosa (i.v.) durante 5 dias. Contudo, não existem diretrizes claras para o tratamento de infecções causadas por ureaplasma, o que exige uma abordagem mais cautelosa e personalizada.

Medicações como o Aztreonam (Azactam) também são utilizadas em casos de infecções graves causadas por patógenos multirresistentes. A dosagem indicada é de 60 mg/kg/dia, administrada por via intravenosa a cada 12 horas, sendo essencial monitorar o funcionamento renal e os níveis de eletrólitos durante o tratamento. A escolha de antibióticos deve ser sempre baseada no perfil de resistência da região, considerando os riscos de efeitos colaterais e a necessidade de ajustes de dosagem.

Para terapias respiratórias, o Beractante (Survanta) é empregado no manejo da síndrome do desconforto respiratório em neonatos, com a administração de 4 mL/kg via intra-traqueal a cada 6 horas, até um total de 4 doses, conforme necessário. A escolha de quando iniciar a terapia depende de critérios clínicos, como a necessidade de uma FiO2 maior que 0,3 e uma pressão média nas vias aéreas (MAP) superior a 7.

No caso do tratamento da hipocalcemia em neonatos, o uso de Gluconato de Cálcio é uma medida comum, com a dosagem recomendada variando de 50 a 200 mg/kg por dose intravenosa, dependendo da gravidade da condição. A administração deve ser feita com cautela, especialmente em situações de acidose ou distúrbios no balanço ácido-base. A medição do cálcio ionizado é preferível à dosagem do cálcio total, devido à sua maior precisão em condições de albumina baixa ou desequilíbrios ácido-base.

A monitoração constante dos níveis de eletrólitos e função renal é um componente essencial de qualquer terapia medicamentosa neonatal. Medicamentos como o Bumetanida (Bumex), um diurético, exigem que os níveis de sódio, potássio e função renal sejam acompanhados de perto para evitar desidratação ou desequilíbrios eletrolíticos. A dosagem padrão é de 0,01-0,05 mg/kg/dose a cada 24-48 horas, conforme a gravidade do quadro clínico do paciente.

Além disso, ao utilizar antibióticos de amplo espectro, como o Cefepime (Maxipime) ou o Cefotaxime (Claforan), é imprescindível ajustar a dosagem em função da função renal do neonato. Estes medicamentos são indicados principalmente para infecções graves causadas por patógenos multirresistentes e exigem uma avaliação criteriosa dos padrões locais de resistência e suscetibilidade. Cefotaxime, por exemplo, é frequentemente utilizado no tratamento empírico de sepse neonatal tardia, em combinação com outros antibióticos, como a Vancomicina.

Por fim, o uso de medicamentos como o Ciprofloxacino (Cipro) e o Clindamicina (Cleocin) deve ser reservado para infecções graves e documentadas, especialmente devido ao risco de efeitos adversos. Ciprofloxacino, apesar de ser eficaz contra infecções por bacilos gram-negativos, não é recomendado como primeira linha devido ao risco de danos às articulações e tecidos circundantes, especialmente em neonatos. A Clindamicina, por sua vez, é um medicamento importante para o tratamento de infecções causadas por Mycoplasma hominis, mas deve ser administrada com cuidado, dado que contém álcool benzílico, o que pode representar um risco adicional em bebês prematuros.

Além de todas essas considerações sobre as dosagens e os cuidados com as terapias, é fundamental que os profissionais de saúde se atentem aos potenciais efeitos colaterais de cada medicamento e à necessidade de ajustes em casos de insuficiência hepática, renal ou condições clínicas específicas. O controle rigoroso dos parâmetros laboratoriais, como eletrólitos, função hepática e renal, e a resposta clínica do paciente, são essenciais para garantir a eficácia e a segurança do tratamento, minimizando os riscos de complicações associadas ao uso de medicamentos neonatais.

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