Heterocyclische verbindingen vormen de ruggengraat van de moderne organische chemie en spelen een cruciale rol in de ontwikkeling van geneesmiddelen, agrochemicaliën, materialenwetenschappen en bioactieve natuurlijke producten. De constante vraag naar duurzame en efficiënte synthetische methoden heeft geleid tot een versnelde ontwikkeling van fotokatalyse als een transformerend hulpmiddel in de organische synthese. Door zichtbaar licht te gebruiken als hernieuwbare energiebron, heeft fotoredox- en energieoverdrachtkatalyse ongekende reactiviteit mogelijk gemaakt onder milde omstandigheden, wat de opbouw en functionalisatie van heterocyclische verbindingen met opmerkelijke precisie en diversiteit heeft bevorderd.

De toepassing van fotokatalyse in de vorming van heterocyclen heeft de afgelopen jaren aanzienlijke vooruitgangen geboekt, en dit boek biedt een diepgaande blik op de laatste innovaties in dit dynamische onderzoeksveld. De fotochemische strategieën die in de verschillende hoofdstukken worden besproken, tonen de veelzijdigheid van fotokatalyse bij het aanpakken van synthetische uitdagingen in de heterocyclische chemie. De rol van fotokatalytische processen wordt verder versterkt door het gebruik van radicalen en energieoverdrachtmechanismen, die cruciaal zijn voor de vorming van gecompliceerde struct

Hoe flavinenzymen asynchrone radicale reacties kunnen katalyseren voor de synthese van heterocyclische verbindingen

In recente jaren is de studie van flavinenzymen in fotobiokatalyse een belangrijk onderzoeksgebied geworden, vooral door hun vermogen om asynchrone radicale reacties te katalyseren onder invloed van zichtbaar licht. Deze enzymen, die gebruik maken van flavine of nicotinamide als cofactoren, vertonen unieke eigenschappen die hen in staat stellen om specifieke stereochemische verbindingen te genereren, wat hen bijzonder waardevol maakt voor de synthese en functionalisatie van heterocyclische verbindingen. Dit proces maakt gebruik van de fotofysische eigenschappen van flavine, die in staat is om licht te absorberen in het zichtbare spectrum en daardoor radicalaire reacties te initiëren die normaal niet plaatsvinden onder conventionele chemische omstandigheden.

Een opmerkelijke studie uitgevoerd door Hyster et al. in 2019 introduceerde de fotobiocatalytische intramoleculaire asymmetrische radicale cyclisatie van α-chloroamide. Door gebruik te maken van flavoenzymen, zoals de ene-reductase, konden ze een reeks lactam-heterocyclische verbindingen synthetiseren met hoge opbrengst (tot 99%) en uitstekende enantioselectiviteit (tot 98% ee). Dit proces maakt gebruik van een geladen elektronendonor-acceptor (EDA) complex dat door zichtbare lichtstraling wordt geïdentificeerd, waardoor een carbonradicaal wordt gegenereerd. Vervolgens ondergaat dit radicaal een intramoleculaire radicale toevoeging van de olefinegroep, die uiteindelijk de lactamradicaalintermediair vormt. Door protontransfer kan het gewenste product worden verkregen met hoge asymmetrie. Dit proces werd verder geoptimaliseerd door de rationalisering van site-gericht mutagenese, wat leidde tot de identificatie van specifieke enzymvarianten die de reductieve radicale toevoeging verder konden bevorderen.

Een andere opvallende ontwikkeling was de toepassing van flavin-afhankelijke ene-reductasen voor de asymmetrische hydroalkylatie van α-halolactonen. Dit proces werd gekarakteriseerd door een opmerkelijke selectiviteit en een hoge opbrengst van het gewenste product, wat aantoont dat flavinenzymen in staat zijn om radicalaire reacties te katalyseren die specifieke en stereochemisch rijke structuren produceren. Deze reacties zijn bijzonder nuttig voor de synthetisatie van verbindingen die moeilijk of niet haalbaar zijn met traditionele chemische katalysatoren.

De synthetische bruikbaarheid van deze fotobiokatalytische reacties is verder aangetoond door de uitvoering van gram-schaal experimenten, waarbij de opbrengst van een benzoxepinonproduct van 658 mg werd verkregen, zonder concessies te doen aan de opbrengst of enantioselectiviteit. Dit wijst op de potentie van deze benaderingen voor industriële toepassingen, waar schaalvergroting van cruciaal belang is.

De recente vooruitgangen in het gebruik van flavin-afhankelijke ene-reductasen en hun vermogen om asynchrone radicale reacties te katalyseren, stellen wetenschappers in staat om op efficiënte wijze chiraal rijke verbindingen te produceren. De interacties tussen het substraat en het actieve centrum van het enzym, evenals de fotochemische eigenschappen van de gebruikte cofactoren, spelen hierbij een cruciale rol in het bepalen van de uiteindelijke stereoselectiviteit van de reactie.

Het begrijpen van de rol van de fotochemische eigenschappen van flavinen is essentieel om de mechanismen achter deze radicale reacties volledig te doorgronden. Flavine bezit uitstekende fotofysische eigenschappen, waaronder een aanzienlijke absorptie in het zichtbare lichtspectrum, wat betekent dat het als een efficiënte fotokatalysator kan fungeren. De geëxciteerde staat van flavine vertoont robuuste redox-eigenschappen die het mogelijk maken om radicale reacties te initiëren via enkele-elektron overdracht, gevolgd door de vorming van stabiele intermediairen die kunnen reageren met het substraat.

Er is echter meer te begrijpen dan alleen de basisprincipes van deze fotobiokatalytische reacties. De mogelijkheid om radicalaire reacties te katalyseren via het gebruik van flavinenzymen biedt aanzienlijke voordelen ten opzichte van traditionele chemische benaderingen, maar vereist ook diepgaande kennis van de interacties tussen de enzymen, de substraten en de cofactoren. De sterkte van de waterstofbruggen, de ruimtelijke effecten die door residuen in het actieve centrum van het enzym worden geïnduceerd, en de aard van de radicale intermediairen spelen een cruciale rol bij het bepalen van de uitkomst van de reactie.

Bijvoorbeeld, in het geval van de radicaal-cyclisatie van α-haloamides, zoals gerapporteerd door Hyster et al., is de reductieve dehalogenering de eerste stap in het proces, waarbij het geëxciteerde FMNhq de halogeenatomen van het substraat verwijdert. De daaropvolgende intramoleculaire radicale toevoeging leidt tot de vorming van een chiraal product. De keuze van de exogene cofactor en de mutagenese van specifieke aminozuurresiduen binnen het actieve centrum van het enzym kunnen de selectiviteit en opbrengst van deze reacties sterk beïnvloeden.

In een ander voorbeeld, de stereoselectieve radicale reductie van acrylamiden, ontdekten de onderzoekers dat acrylamiden, hoewel ze structureel lijken op de natuurlijke substraten van ene-reductasen, niet zonder meer kunnen worden gereduceerd door het natuurlijke mechanisme van de enzymen. Door gebruik te maken van exogene FMN en site-gericht mutagenese van het OYE1-enzym, konden ze de enantioselectiviteit verbeteren en producten genereren met een opbrengst tot 97% en een ee van 87%.

Het is belangrijk te begrijpen dat deze fotobiokatalytische benaderingen niet alleen nieuwe synthetische routes mogelijk maken, maar ook ons inzicht in de natuurlijke katalytische processen verdiepen. Ze bieden een nieuw perspectief op hoe enzymen kunnen worden aangepast of gebruikt om reacties te katalyseren die onder normale chemische omstandigheden niet mogelijk zouden zijn.

Hoe beïnvloedt de miniaturisatie van MOSFET's ionisatie- en transportspecificaties?
Hoe kunnen lineaire operatoren equivariant worden gemaakt met behulp van groepen?
Wat is de impact van Donald Trump op persvrijheid?