Hoe Visible-Licht Geïnduceerde Radicaalgemedieerde Reacties de Selectieve Functionalisatie van Pyridinium Zouten Mogelijk Maken

In de recente vooruitgangen in de organische chemie heeft de fotochemische reacties van N–O pyridinium derivaten, met name onder invloed van zichtbaar licht, zich bewezen als een krachtige synthetische benadering. Dergelijke reacties maken gebruik van fotokatalysatoren die zichtbaar licht omzetten in elektrochemisch potentieel, waardoor de synthese van waardevolle verbindingen onder milde omstandigheden mogelijk wordt. Een van de innovaties in dit gebied is de zichtbare-licht-geïnduceerde C–H functionalisatie van N-ethoxypyridiniumzouten, zoals geïllustreerd in het werk van ons onderzoeksteam.

Deze methodologie toont de veelbelovende toepassing van zichtbare lichtfotocatalyse voor de selectieve functionalisatie van heterocyclische verbindingen, een techniek die steeds relevanter wordt in de moderne organische synthese. Bovendien is het van belang te begrijpen dat de efficiëntie van dergelijke processen niet alleen afhangt van de fotokatalysator en de aard van het pyridiniumzout, maar ook van de reactieomstandigheden, zoals de lichtintensiteit en de aanwezigheid van geschikte oplosmiddelen.

Een ander belangrijk aspect is de toepassing van deze technieken op de heteroarylation van C(sp3)–H-bonden van verafgelegen posities. In dit geval wordt een N-alkoxypyridiniumzout, zoals 3a, gebruikt voor het induceren van een radicalaire translocatie die leidt tot de vorming van complexe verbindingen, waaronder pyridine-gebonden tetrahydrofurans. Deze reacties zijn bijzonder nuttig wanneer het doel is om moleculen met meerdere functionele groepen of ringstructuren te synthetiseren zonder het gebruik van overgangsmetalen, wat een milieuvriendelijke en duurzame benadering bevordert.

Het gebruik van de fotokatalysator Ir(ppy)3 in silylering en hydroxymethylatie van pyridiniumzouten biedt ook interessante perspectieven voor de functionalisatie van pyridiniumverbindingen. Dit mechanisme maakt gebruik van een fotochemische N–O binding homolyse, gevolgd door de generatie van methoxyradicalen, die zich hechten aan silanen of methanol om respectievelijk silyl- en hydroxymethylradicalen te produceren. De regioselectiviteit van deze reacties is echter vaak gematigd, aangezien er slechts een klein energieverschil is tussen de overgangstoestanden van de radicalaire toevoegingen.

Onlangs zijn er ook aanzienlijke vorderingen gemaakt in de C–H alkylatie van pyridiniumzouten, waarbij N-methoxypyridiniumzout 5b wordt gebruikt in combinatie met alkylsulfoxiden. Deze reacties verlopen via de vorming van een elektron-acceptor complex (EDA) dat onder invloed van zichtbaar licht homolytische N–O bonden afbreekt, resulterend in de generatie van alkylradicalen. Het alkylradicaal valt het pyridiniumzout aan, wat resulteert in de vorming van het radicaalkation, dat door deprotonatie en rearomatatie het uiteindelijke product oplevert. Dit mechanisme biedt nieuwe mogelijkheden voor het synthetiseren van complexe heterocyclische verbindingen, zoals pyridyl C-glycosiden, zonder dat een externe fotokatalysator noodzakelijk is.

Naast deze geavanceerde toepassingen is het van belang te begrijpen dat de regioselectiviteit van dergelijke reacties niet altijd optimaal is, en de uitdaging van het verkrijgen van de gewenste producten in hoge rendementen blijft bestaan. De regioselectiviteit kan worden beïnvloed door de sterkte van de interacties tussen de radicalen en de reactieve sites in het molecuul. Dit betekent dat er voortdurende vooruitgangen nodig zijn om de controle over de productverdeling verder te verbeteren en de effectiviteit van deze reacties te optimaliseren.

De recente vooruitgangen in de fotochemische reacties van N–O pyridiniumzouten onder zichtbaar licht laten zien dat deze methoden veelbelovende alternatieven bieden voor traditionele synthetische routes. Dergelijke methoden maken het mogelijk om selectief functionalisatie van heterocyclische verbindingen te bereiken, vaak onder milde omstandigheden en zonder de noodzaak van schadelijke metalen. Dit opent nieuwe mogelijkheden voor de ontwikkeling van duurzamere en efficiëntere organische syntheseprocessen, met toepassingen in zowel de farmaceutische als de materiaalkunde.

Hoe zichtbare lichtgestuurde radicalaire processen de asymmetrische synthese van axiaal chirale heterocyclische verbindingen mogelijk maken

Atropisomeren, die het resultaat zijn van de beperkte rotatie van een axiaal belemmerde σ-binding, vertegenwoordigen de meest voorkomende subklasse binnen het domein van axiale chirale chemie. Sinds hun eerste ontdekking door Christie en Kenner in 1922, zijn atropisomeren uitgegroeid tot de meest prominente chirale skeletten in de chirale chemie. Op basis van de verschillende substituenten die aan de uiteinden van de as zijn bevestigd, kunnen de meeste bekende heterocyclische atropisomeren worden gecategoriseerd in twee hoofdgroepen: heterobiaryl C–C atropisomeren en heterobiaryl C–N atropisomeren. In dit hoofdstuk worden alle methoden voor de zichtbare lichtgestuurde constructie van deze twee categorieën heterocyclische atropisomeren behandeld.

Hetzelfde activatiestrategie werd in 2023 verder ontwikkeld door Xiao en collega’s, die een innovatieve foto-geïnduceerde kobalt-gecataylseerde dynamisch kinetische reductieve conjugaat toevoeging van racemische heterobiaryl triflaten met geconjugeerde alkenen voorstelden. Deze benadering vergemakkelijkte de synthese van heterobiarylverbindingen met axiale chirale eigenschappen. Deze protocol biedt milde reactomstandigheden en goede functionele groepstolerantie, wat resulteerde in axiaal chirale heterobiaryl verbindingen met hoge opbrengst en uitstekende enantioselectiviteit.

In 2022 introduceerde de groep van Xiao ook een pionierende zichtbare lichtgestuurde Minisci-reactie van 5-aryl pyrimidines en α-aminozuur-afgeleide redox-actieve esters. Deze benadering bood een nieuwe methode voor de gelijktijdige constructie van zowel centraal als axiaal chirale heterobiarylverbindingen via een fotokatalytisch radicaalpad. Deze reactie leverde de gewenste producten op met uitstekende diastereo- en enantioselectiviteit, en de TBS-groep van het heterobiaryl product kon eenvoudig worden verwijderd, wat resulteerde in een nieuwe chiraal protonisch ligand.

Naast de geavanceerde technieken die hierboven worden besproken, is het belangrijk om de mechanistische basis van deze reacties te begrijpen. Vaak is de initiatie van de reactie het resultaat van de fotokatalytische excitatie van een reactie-intermediair, gevolgd door een enkele-elektronentransfer (SET), die leidt tot de vorming van een radicaal. De daaropvolgende interactie met het substrat leidt tot de gewenste productvorming, waarbij de rotatiewerendheid van de tussenproducten een belangrijke rol speelt bij de uiteindelijke asymmetrie van het product. Dit benadrukt de complexiteit van deze reacties en het belang van het goed begrijpen van zowel de fotochemische als de organokatalytische principes die hierin samenkomen.

Hoe Radicalen Cascade Cyclisaties kunnen leiden tot de Synthese van Pyrroledrives en Indolen

De ontwikkeling van radicalen cascade cyclisaties is een fundamenteel aspect in de synthetische chemie voor de vervaardiging van complexe heterocyclische verbindingen. Deze methoden bieden ongekende mogelijkheden voor het ontwerpen van nieuwe moleculaire structuren door gebruik te maken van de unieke eigenschappen van radicaal-gedreven reacties. Recent werk heeft meerdere innovaties opgeleverd, zoals het gebruik van radicalen voor de synthese van pyrrolen en indolen, belangrijke bouwstenen in de organische chemie.

Een opvallende toepassing van deze techniek is de synthese van furo[3,2-b]pyrroles via de katalyse van AlCl3, waarbij een radicaal mechanisme de route opent naar deze complexen. De initiële stap in dit proces is de oxidatie van een ketoxime, waarbij een CuII ion via een enkele-elektronoverdracht een iminoxyl radicaal genereert. Dit radicaal ondergaat vervolgens een cyclisatie die leidt tot de vorming van een pyrol-3-on. Vervolgens wordt dit molecuul omgezet in een furo[3,2-b]pyrrole door een serie reacties die onder invloed van AlCl3 plaatsvinden. Deze benadering biedt een innovatieve manier om zuurstofatomen te verplaatsen, wat bijdraagt aan de uitbreiding van het concept van hetero-atoom radicaal herschikkingen. De ontdekking van deze reactie heeft een nieuw perspectief geopend voor het gebruik van radicalen bij de synthese van complexe organische moleculen.

Naast pyrrolederivaten is de radicaalgedreven cyclisatie ook succesvol toegepast in de synthese van verschillende azacyclische structuren, zoals pyrrolidinen, met behulp van natrium sulfonaten en N-homopropargylic amines. De toevoeging van sulfonylradicalen aan de aminen leidt tot de vorming van polycyclische structuren die een breed scala aan mogelijke toepassingen bieden in de farmaceutische en industriële chemie. Dit proces maakt het mogelijk om gemakkelijk en efficiënt verbindingen te creëren met verschillende functionele groepen, waarbij de reactiecondities sterk kunnen worden geoptimaliseerd om hoge opbrengsten te bereiken.

In dezelfde lijn werd een ander radicaal-gebaseerd mechanisme ontwikkeld door de Patel-groep, die gebruik maakte van thiylradicalen voor de synthese van thio-gemodificeerde pyrrolen. Het gebruik van thiophenolen en β-ketodinitriles als startmaterialen leidde tot de vorming van pyrroledrives met verbeterde eigenschappen door de gelijktijdige opbouw van meerdere verbindingen zoals C–N, C–S, en C=C bindingen. Dit resultaat is van belang omdat het de veelzijdigheid van de reactie benadrukt, die niet alleen beperkte stoffen accepteert, maar ook verbindingen met verschillende chemische kenmerken genereert.

Evenzo heeft de Reiser-groep een radicaalgetriggerde tandemcyclisatie ontwikkeld van ortho-isocyano-α-bromo cinnamaten naar 2-gesubstitueerde indole-3-glyoxylaten, waarbij aryl-diazoniumzouten worden gebruikt als bron van arylradicalen. Het succes van deze reactie wordt toegeschreven aan de precisie van de fotokatalytische omstandigheden, die het mogelijk maken om de gewenste producten met redelijke opbrengsten te verkrijgen. Bij het gebruik van isotopen werd verder aangetoond dat water daadwerkelijk fungeert als zuurstofbron in de nucleofiele aanval die de reactie voltooit.

De verdere ontwikkeling van dergelijke radicaalgedreven processen biedt een breed scala aan mogelijkheden voor de synthese van indolen en hun functionele afgeleiden. Bijvoorbeeld, de Hashmi-groep ontdekte dat fenylradicalen kunnen worden gebruikt voor carbo-cyclisatie en diborylatie van aryljodiden, wat een veelzijdige benadering is voor het creëren van waardevolle verbindingen met potentiële toepassingen in de materiaalkunde en farmaceutische chemie.

Deze voorbeelden illustreren duidelijk de kracht van radicaalgebaseerde cyclisaties in de synthetische chemie, maar het is essentieel om ook te begrijpen dat het succes van dergelijke reacties vaak afhankelijk is van de keuze van de juiste katalysator, het oplosmiddel, de lichtomstandigheden en de reactieomstandigheden. De toekomst van deze technologie ligt in de verdere optimalisatie van de reactieomstandigheden en het ontdekken van nieuwe radicalen die de toegang tot onontgonnen gebieden in de chemie mogelijk maken. Daarbij speelt het experimenteren met verschillende radicalen en hun interactie met diverse substraten een cruciale rol.

Hoe Photobiocatalyse de Synthese van Heterocyclische Verbindingen kan Revolutioneren

Heterocyclische verbindingen vormen een van de meest prominente klassen van organische moleculen. Ze worden veel aangetroffen in de skeletstructuren van geneesmiddelen, natuurlijke producten en pesticiden, en dragen in grote mate bij aan de biologische activiteit van deze moleculen. De efficiënte en milieuvriendelijke synthese van heterocyclische verbindingen is dan ook van groot belang voor de synthetische chemie. Er zijn talrijke synthetische strategieën die gebruik maken van metaalcomplexen of organische katalysatoren voor deze syntheses. Photocatalyse heeft zich gepositioneerd als een krachtig hulpmiddel in de organische chemie. Het combineren van biocatalyse met photocatalyse, wat bekendstaat als photobiocatalyse, biedt de voordelen van zowel de nauwkeurige selectiviteit van enzymatische reacties als de rijke fotochemische reactiviteit. Dit maakt het een aantrekkelijk instrument voor de controle van chiraliteit in radicalaire reacties.

Een voorbeeld hiervan is het werk van de Hyster-groep in 2020, waarbij een synergistisch katalytisch systeem werd ontwikkeld met de fotokatalysator Ru(bpy)3Cl2 en het flavine-afhankelijke alkene-reductase NostocER. Dit systeem werd gebruikt voor de asymmetrische hydrogenering van vinylpyridine-gebaseerde heterocyclische verbindingen. Bij belichting neemt het Ru(bpy)2+ 3-complex elektronen op, wat resulteert in de vorming van Ru(bpy)+ 3. Dit complex ondergaat vervolgens een een-elektronoverdracht naar het substraatmolecuul, wat leidt tot de vorming van een radicalaire anion. Dit radicalaire tussenproduct ondergaat een enantioselectieve waterstofatomenoverdracht, wat resulteert in een reeks chiraal gereduceerde pyridine-analogen. De introductie van een fotoredox-katalysator maakt het mogelijk om de thermodynamische barrière van elektronoverdracht in het redoxproces te overwinnen en verbreedt de katalytische promiscuïteit van natuurlijke ene-reductasen.

Een andere belangrijke benadering van fotobiocatalyse is het gebruik van nitrogenradicalen in de synthese van stikstofbevattende heterocyclische verbindingen. Nitrogenradicalen staan bekend om hun hoge reactiviteit en synthetische veelzijdigheid. In een recente studie werd een enantioselectieve hydroaminatie van heterocyclische verbindingen gerealiseerd door gebruik te maken van een synergistisch katalyse systeem van Ru(bpy)3Cl2 en flavine-afhankelijk alkene-reductase YqjM. Dit systeem maakte gebruik van een fotobiocatalytisch proces, waarbij een SET (single-electron transfer) van het opgewonden Ru(bpy)3Cl2-complex naar het cofactor FMNsq de initiële reactie op gang bracht. Vervolgens werd een nitrogenradicaal gevormd, wat resulteerde in een intramoleculaire asymmetrische hydroaminatiereactie. Deze benadering biedt een krachtige nieuwe manier om stikstofbevattende heterocyclische verbindingen op gecontroleerde wijze te synthetiseren met een hoge enantioselectiviteit.

De synergie tussen biocatalyse en fotocatalyse biedt dus enorme mogelijkheden voor de toekomst van de duurzame chemie, met name bij de synthese van complexe heterocyclische verbindingen die van groot belang zijn in de farmaceutische en agrochemische industrie. Fotobiocatalyse kan in veel gevallen de voordelen van enzymatische selectiviteit combineren met de veelzijdigheid van fotochemische processen, wat leidt tot efficiëntere, schonere en meer geavanceerde synthesemethoden.

Bij het verder ontwikkelen van fotobiocatalytische systemen is het van belang om niet alleen de katalytische efficiëntie, maar ook de stabiliteit en herbruikbaarheid van zowel de enzymen als de fotokatalysatoren te optimaliseren. De integratie van deze twee katalysatoren vereist een gedetailleerd begrip van hun onderlinge interacties en een zorgvuldige afstemming van hun eigenschappen om een succesvolle toepassing mogelijk te maken.