Hoe moeten we omgaan met de regelgeving en kwaliteit van nanomedicijnen?

De opkomst van nanotechnologie heeft een revolutie teweeggebracht in de medische wereld, maar brengt tegelijkertijd aanzienlijke uitdagingen met zich mee, vooral op het gebied van regelgeving en kwaliteitsbeoordeling van nanomedicijnen. Nanotechnologie, met zijn unieke eigenschappen, vereist nauwkeurige definities, standaarden en protocollen om ervoor te zorgen dat de producten veilig en effectief zijn voor patiënten. Het ontbreken van gestandaardiseerde terminologie en uniforme technische specificaties vormt een belangrijk obstakel voor de veilige toepassing van nanotechnologie, zowel voor wetenschappers als voor beleidsmakers, regelgevers en patentdeskundigen.

Nanomedicijnen, die op nanoschaal werken om ziekten te behandelen, staan voor een bijzonder complexe uitdaging: hoe kunnen we de kwaliteit van een generiek nanomedicijn garanderen, wanneer de formuleringen, productieprocessen en eigenschappen zoals de grootte, oppervlakte, stabiliteit en afgifteprofielen verschillen van die van het oorspronkelijke medicijn? Het antwoord op deze vraag is niet eenvoudig, vooral wanneer het gaat om de beoordeling van de veiligheid en effectiviteit van generieke nanomedicijnen die door fabrikanten worden ontwikkeld zodra de patenten van innovatorproducten verlopen.

Bijvoorbeeld, de Amerikaanse FDA heeft belangrijke stappen gezet door richtlijnen uit te geven voor specifieke nanomedicijnen, zoals liposomale formuleringen van geneesmiddelen. Deze richtlijnen zijn bedoeld om fabrikanten te helpen bij het verkrijgen van goedkeuring voor deze geavanceerde geneesmiddelen. Toch blijkt uit de richtlijnen dat er op sommige gebieden, zoals klinische studies, nog een tekort aan gedetailleerde informatie is. Dit duidt op de behoefte aan verdere verfijning van de regelgeving, vooral in relatie tot de unieke kenmerken van nanomaterialen.

Er is een aanzienlijke variëteit in de benaderingen van de regelgeving voor nanomedicijnen, afhankelijk van het land. De FDA heeft bijvoorbeeld in 2017 een belangrijke richtlijn gepresenteerd die specifiek ingaat op generieke nanomedicijnen. Deze richtlijn behandelt de wetenschappelijke overwegingen, mogelijke goedkeuringspaden en de specifieke kwaliteitsattributen die bij nanomedicijnen moeten worden geanalyseerd. Toch is het niet altijd eenvoudig om bio-equivalentie (BE) van generieke nanomedicijnen vast te stellen, vooral gezien de complexiteit van de nanomaterialen en de variabiliteit in hun eigenschappen. De richtlijnen geven aan dat traditionele methoden voor het testen van bio-equivalentie mogelijk niet voldoende zijn voor nanomedicijnen.

In Europa heeft de European Medicines Agency (EMA) soortgelijke initiatieven ontplooid, zoals de oprichting van de European Technology Platform on Nanomedicine (ETPN) in 2005. Dit platform ondersteunt de ontwikkeling van nanomedicijnen door relevante wetenschappelijke en technische discussies te faciliteren. Dit type samenwerking tussen de industrie en regelgevende instanties is essentieel om een gemeenschappelijk begrip te creëren van wat nodig is voor de veilige en effectieve toepassing van nanotechnologie in de geneeskunde.

De ontwikkeling van nanomedicijnen is niet alleen een wetenschappelijke uitdaging, maar ook een regelgevende. Er is een zorgvuldige afweging nodig tussen het waarborgen van de productkwaliteit en het voorkomen van overregulering, wat kan leiden tot hogere ontwikkelingskosten en een kortere levensduur van patenten. Dit laatste kan de innovatie in het veld van nanomedicijnen belemmeren. Het is dus cruciaal om de juiste balans te vinden tussen strikte controle en het faciliteren van vooruitgang op het gebied van nanomedicijnen, zowel voor de veiligheid van de patiënten als voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen.

Wat belangrijk is voor een beter begrip van dit complexe vraagstuk, is de noodzaak van specifieke richtlijnen die verder gaan dan de traditionele kwaliteitsbeoordelingssystemen. De diversiteit aan formuleringen en de complexe interacties van nanomaterialen binnen het menselijke lichaam vereisen een op maat gemaakte benadering van zowel de regulering als de kwaliteitscontrole. Het is niet voldoende om alleen naar de fysisch-chemische eigenschappen van een nanomedicijn te kijken; men moet ook rekening houden met de effecten van de specifieke formulering op de biologische respons en de veiligheid op lange termijn.

Hoe wordt de productie van Lipide Nanodeeltjes (LNP) geoptimaliseerd voor commerciële toepassingen?

In de vroege stadia van de productie van lipide nanodeeltjes (LNP), vaak aangeduid als pilot plant batch level, worden de parameters die in laboratoriumomstandigheden zijn vastgesteld geëvalueerd in een pilot plant. Dit proces is van essentieel belang om de productie te optimaliseren voordat het wordt opgeschaald naar grotere commerciële volumes. Het aanpassen van het batchvolume in de verschillende fasen introduceert echter fundamentele complicaties die het gedrag van warmte- en massaoverdracht beïnvloeden. Deze veranderingen hebben uiteindelijk invloed op de kwaliteit van het eindproduct bij commerciële productieprocessen.

1. Uiterlijk: Het uiterlijk van het product kan worden beïnvloed door zowel de vrije als de ingesloten medicatie. Andere parameters zoals zeta-potentiaal en de grootte van de deeltjes kunnen eveneens invloed hebben op het uiterlijk van het product. Het uiterlijk is zelfs een vrijgavecriterium volgens de regelgeving.

2. Identificatie van het medicijn: De veiligheid van de patiënt vereist dat het medicijn correct geïdentificeerd wordt. Het toedienen van het verkeerde medicijn kan gevaarlijk zijn voor de patiënt, daarom is de identificatie van het medicijn een verplicht vrijgavecriterium. Het proces mag geen invloed hebben op de identificatie van het medicijn.

3. Identificatie van fosfolipiden: Fosfolipiden vormen een belangrijk bouwsteen van LNP’s. Het gebruik van onjuiste fosfolipiden kan resulteren in de productie van een LNP met een vervormde structuur of deeltjes die niet de gewenste eigenschappen hebben.

4. Identificatie van cholesterol: Cholesterol speelt een cruciale rol door de structuur van de LNP's te versterken en lekkage te voorkomen. Het is essentieel voor de in vivo prestaties van LNP's.

5. Geneesmiddel-assay: Het bepalen van het juiste plasmagehalte van het medicijn is noodzakelijk voor de effectiviteit van de behandeling. Te lage doseringen kunnen leiden tot onvoldoende effectiviteit, terwijl te hoge doseringen schadelijk kunnen zijn voor de patiënt.

6. Percentage medicijninsluiting: Het is van cruciaal belang om de efficiëntie van de insluiting van het medicijn te meten. Bij mRNA-gebaseerde LNP's kan een vrije medicijnmolecuul worden gedeactiveerd door enzymen in het lichaam, dus een insluiting van bijna 100% is vereist.

7. Deeltjesgrootte en PDI (Polydispersiteitindex): De gemiddelde deeltjesgrootte beïnvloedt de circulatie-eigenschappen van LNP's, wat de veiligheid van de patiënt beïnvloedt. Een uniforme deeltjesgrootte is essentieel voor betrouwbare prestaties en stabiliteit. De PDI meet de mate van uniformiteit van de deeltjesgrootte en is essentieel voor het karakteriseren van LNP's.

8. Inhouduniformiteit: De dosis die een patiënt krijgt, heeft invloed op de effectiviteit van het product. Te hoge doses kunnen leiden tot toxiciteit, terwijl te lage doses de effectiviteit verminderen.

9. pH: De pH beïnvloedt de stabiliteit van zowel het geneesmiddel als de lipiden. Instabiliteit van de lipiden kan de afgifte van mRNA uit de LNP's verstoren, wat gevolgen heeft voor de effectiviteit en de patiëntveiligheid.

10. Extractief volume: De fles moet een volume bevatten waarmee een volledige dosis kan worden afgenomen in een klinische setting om ervoor te zorgen dat de patiënt de juiste hoeveelheid krijgt.

11. Osmolaliteit: Osmolaliteit heeft invloed op de stabiliteit van de LNP’s. Een afwijkende osmolaliteit kan de kinetiek van het medicijn in de liposomen verstoren, wat de effectiviteit van het product beïnvloedt.

12. In-vitro medicijnafgifte: In-vitro testen zijn essentieel om te verzekeren dat de afgifte van het medicijn in vivo geen ongecontroleerde lekkage vertoont onder verschillende fysiologische omstandigheden.

13. Residuele oplosmiddelen: Organische oplosmiddelen worden vaak gebruikt tijdens de voorbereiding van LNP's. Het verwijderen van deze oplosmiddelen is noodzakelijk om de patiëntveiligheid te waarborgen en ongewenste medicijnafgifte te voorkomen.

14. Pyrogeentest: Pyrogenen kunnen ernstige reacties veroorzaken bij patiënten, dus het is noodzakelijk om tests uit te voeren om hun aanwezigheid te detecteren.

15. Steriliteit: Microbiële besmetting in injecteerbare producten kan ernstige infecties veroorzaken. Het is van cruciaal belang om een steriele productkwaliteit te garanderen.

16. Zeta-potentiaal: De zeta-potentiaal meet het elektrische potentieel tussen het oppervlak van een deeltje en de omringende vloeistof. Dit is belangrijk voor de stabiliteit van LNP's in suspensie en voor de efficiëntie van het afleveren van het therapeutische molecuul in de cellen.

De kwaliteitsborging van LNP-producten op commercieel niveau wordt verder geoptimaliseerd met de toepassing van de Quality by Design (QbD)-benadering. Dit is een gestructureerde benadering voor de ontwikkeling van geneesmiddelen en hun producten, waarbij de nadruk ligt op vooraf gedefinieerde criteria, diepgaande kennis van zowel het proces als het product, en uitgebreide risicobeoordelingen van de kwaliteit. Het QbD-principe helpt niet alleen de kwaliteit te waarborgen, maar kan ook de kosten van productontwikkeling en -productie verlagen, wat essentieel is voor de grootschalige productie van LNP-gebaseerde therapeutica.

De complexiteit van de productie van LNP’s benadrukt de noodzaak voor zorgvuldige monitoring en regelmatige evaluatie van deze kritische kwaliteitsattributen tijdens alle fasen van de productiecyclus. Alleen door deze variabelen strikt te controleren, kan men een product ontwikkelen dat voldoet aan de strenge eisen voor veiligheid en effectiviteit in klinische toepassingen.