Hoe Photoredox-geïnduceerde Asymmetrische Functionalization van Azaarene Derivaten de Chemie van Chirale Verbindingen Hervormt

In de recente vooruitgangen op het gebied van chirale katalyse en de functionalisatie van heterocyclische verbindingen, heeft het gebruik van photoredox-catalyse in combinatie met chirale Lewis-basen (CHB) geleid tot opmerkelijke verbeteringen in de asymmetrische synthese van azaarene derivaten. Deze reacties bieden aanzienlijke voordelen op het gebied van regio- en enantioselectiviteit, en de mogelijkheden voor het creëren van complexere moleculen in hogere rendementen dan eerder mogelijk was.

Deze vooruitgang werd verder uitgebouwd door Phipps en zijn collega's, die in 2019 een voorspellende multivariate lineaire regressiestrategie introduceerden voor de optimalisatie van azaarenen, zoals pyrimidines en pyrazines. Dit model bleek opmerkelijke voorspellende kracht te hebben, waarbij de geanticipeerde enantioselectiviteiten zeer nauwkeurig overeenkwamen met de experimentele resultaten. Dit soort datagestuurde benaderingen biedt niet alleen tijd- en middelenbesparingen, maar maakt ook snellere ontwikkeling van nieuwe katalytische reacties mogelijk.

In 2021 breidden Phipps et al. hun onderzoek uit door een innovatieve strategie van waterstofatoomtransfer (HAT) en CHB-catalyse toe te passen voor de enantioselectieve Minisci-reactie. Door 2,3-butanedion (diacetylen) in stoichiometrische hoeveelheden toe te voegen, slaagden ze erin om azaarene en N-acetylalkylamine derivaten in een breed scala van producten om te zetten. Hierbij werden chiral α-aminozuren met een 1,5-diamine structuur succesvol omgezet naar de gewenste quinolines.

In een andere ontwikkeling uit 2022 introduceerden ze een HAT-gedreven benadering voor de constructie van α-chirale tertiaire azaarene-alcoholen. Deze methode was in staat om cycloalkylalcoholen en vertakte alkenen of alkynen met functionele groepen onder standaardcondities om te zetten, hoewel de opbrengsten en enantioselectiviteit afnamen bij complexere substraten zoals lineaire alkanen met amine- en alcoholgroepen.

In 2023 breidden Jiang en zijn team dit verder uit door een driecomponenten-asymmetrische Minisci-transformatie te ontwikkelen, waarbij voor het eerst quinoxalinonen, styreenverbindingen en elektron-ondanks alkylbromiden werden gecombineerd. Dit chemodivergente proces maakt gebruik van een unieke pKa-omgeving waarin de gegenereerde radicalen ondergaan zowel een enkel-elektron oxidatie als reductie, afhankelijk van het type radicaal. Dit biedt nieuwe perspectieven voor de synthese van chirale verbindingen met uitzonderlijke regio- en enantioselectiviteit, met opbrengsten die oplopen tot 79% en enantiomerische overschotten tot 98%.

De huidige vooruitgangen in de fotoredox-catalytische en asymmetrische functionalisatie van azaarene derivaten beloven aanzienlijke nieuwe mogelijkheden voor de synthese van chirale stoffen, met toepassingen variërend van geneesmiddelontwikkeling tot materialenwetenschap. De mogelijkheid om radicalaire processen in combinatie met chirale katalyse te benutten, maakt het mogelijk om eenvoudig nieuwe, complexere structuren te creëren die anders moeilijk of zelfs onmogelijk te verkrijgen zouden zijn.

In dit verband is het belangrijk te begrijpen dat de toepassing van dergelijke geavanceerde katalytische systemen niet zonder uitdagingen is. De complexiteit van het proces vereist vaak precieze controle over verschillende variabelen, zoals de keuze van katalysatoren, de aard van de substraten en de reactieomstandigheden. Hoewel de vooruitgangen veelbelovend zijn, zullen toekomstige studies ongetwijfeld blijven streven naar verdere optimalisatie en uitbreiding van het toepassingsbereik van deze innovatieve benaderingen.

Hoe Fotoredox-Katalyse de Constructie van Chirale Azaarenen Hervormt: Nieuwe Methoden en Innovaties

De toepassing van fotoredoxkatalyse heeft in de afgelopen jaren enorme vooruitgangen geboekt, vooral op het gebied van de enantioselectieve functionalisatie van azaarenen, die van groot belang zijn in de farmaceutische chemie. Verschillende baanbrekende strategieën zijn ontwikkeld om chirale centra te creëren in complexe moleculen, met behulp van fotochemische reacties aangedreven door zichtbare lichtbronnen. Dit heeft geleid tot de synthese van diverse chirale azaarene derivaten met opmerkelijke rendementen, diastereoselectiviteiten en enantiomeric excessen (ee), wat nieuwe mogelijkheden biedt voor de productie van bioactieve stoffen en farmacologisch relevante verbindingen.

In 2022 werd een ander doorbraakwerk gepresenteerd door Jiang en collega’s, die een enantioselectieve radicaal-geconjugeerde toevoegingsreactie ontwikkelden waarbij N-arylglycinen en alkenylazaarenen betrokken waren. Door de synergistische werking van zichtbare lichtgedreven fotoredox- en CHB-katalyse werd een indrukwekkende reeks van chirale azaarenen gesynthetiseerd, waaronder β-tertiaire stereocentra, met rendementen tot 97% en ee’s die 99% overschreden. Dit werk bewees de veelzijdigheid van fotoredox-katalyse, die in staat is om een breed scala aan pyridine- en quinolinederivaten te verwerken, evenals andere biologische actieve moleculen, zoals abietzuur, met veelbelovende resultaten.

Deze methoden zijn niet alleen belangrijk voor de synthese van chirale stoffen, maar bieden ook nieuwe kansen voor de productie van moleculen die potentieel hebben in de geneeskunde. In 2024 breidde Jiang zijn werk uit door een innovatieve radicaal-koppeling-en-enantioselectieve protonatie strategie te ontwikkelen voor het maken van β-stereocenters in azaarenen. Dit werk maakte gebruik van een dubbel-katalytisch systeem met een sacrificial reductant en leidde tot de succesvolle synthese van een breed scala aan β-chirale substituten in azaarenen, met indrukwekkende rendementen en ee’s.

De ontwikkeling van sensitization-geïnitieerde elektronentransfer-strategieën biedt opnieuw veelbelovende mogelijkheden voor de functionalisatie van azaarenen. De recente werk van Jiang et al. in 2024 heeft geleid tot de creatie van een nieuwe asimmetrische de Mayo-type reactie, die resulteerde in een breed scala aan waardevolle enantioenriched azaarene-bevattende 1,5-diketonen. Deze techniek heeft robuuste tolerantie voor verschillende substraten en kan leiden tot het verkrijgen van chirale β-quaternary en β-tertiary azarenen met hoge selectiviteit en opbrengsten.

Naast de spectaculaire vorderingen in de methoden zelf, is het belangrijk om op te merken dat fotoredoxkatalyse niet alleen effectiviteit biedt in de synthese van chirale azaarenen, maar ook ruimte biedt voor de integratie van andere katalytische systemen, zoals CHB-katalyse en radicalaire mechanismen. De combinatie van deze systemen maakt het mogelijk om een breed scala aan functionele groepen te introduceren, wat de synthetische mogelijkheden voor complexere moleculen vergroot. Dit biedt kansen voor de ontwerp van nieuwe therapeutische verbindingen en verbeterde moleculaire geneesmiddelen.

Wat verder belangrijk is om te begrijpen, is dat hoewel deze technologieën aanzienlijke vooruitgang boeken, de praktische toepassing ervan in de industrie nog uitdagingen kent. De stabiliteit en kosten van de gebruikte katalysatoren, evenals de efficiëntie van de reacties bij grotere schalen, blijven onderwerpen voor verder onderzoek en optimalisatie. Toch is het duidelijk dat fotoredoxkatalyse een bepalende factor zal zijn in de toekomst van de organische synthese, met toepassingen die variëren van de productie van bioactieve moleculen tot de ontwikkeling van nieuwe materialen.

Hoe de Functionalisatie van Pyridine met N-functionele Pyridinium Zouten de Chemie Herdefinieert

De introductie van speciaal ontworpen N-gesubstitueerde pyridiniumzouten als bifunctionele reagens heeft de afgelopen jaren een nieuwe richting gegeven aan de synthetisering van complexe moleculen via de difunctionalisatie van alkenen. Het diepere inzicht in hoe N-substituenten de reactiviteit en regioselectiviteit beïnvloeden, heeft geleid tot precisievere en efficiëntere transformaties van de pyridinekern. In de nabije toekomst biedt dit onderzoeksgebied enorme mogelijkheden voor verdere vooruitgang. Er is veel potentieel voor structurele optimalisatie en het ontwerp van nieuwe klassen van N-gefuctionaliseerde pyridiniumzouten, die de synthetische diversiteit en bruikbaarheid aanzienlijk zouden kunnen vergroten. Een veelbelovende richting is de ontwikkeling van enantioselectieve varianten om enantioverrijkte pyridine-bevattende verbindingen te genereren, wat een belangrijke behoefte in de asymmetrische synthese zou adresseren.

Diepere mechanistische studies kunnen leiden tot meer voorspelbare en controleerbare transformaties, waarmee de methodologie verder kan worden verfijnd. Naarmate dit veld zich blijft ontwikkelen, wordt verwacht dat het nieuwe methoden zal inspireren, complexe synthetische uitdagingen zal aanpakken en substantieel zal bijdragen aan de medicinale chemie, materialenwetenschap en andere disciplines. De radicaal-gemediëerde functionalisatie van pyridine met N-gefuctionaliseerde pyridiniumzouten vertegenwoordigt een belangrijke stap voorwaarts in de synthetische organische chemie. De voortdurende innovaties op dit gebied zullen waarschijnlijk transformerende tools opleveren voor de organische synthese en mogelijk de manier waarop chemici de constructie van pyridine-bevattende moleculen en verwante heterocyclische systemen benaderen, hervormen.

De toepassing van deze technologie zou bijvoorbeeld kunnen leiden tot een revolutie in de manier waarop we de biologische activiteit van stoffen kunnen voorspellen en verbeteren. Dergelijke transformaties kunnen het gemakkelijker maken om moleculen met specifieke eigenschappen te creëren, wat essentieel is voor het ontwerpen van nieuwe medicijnen of materialen. Verder kunnen de katalytische versies van deze reacties de efficiëntie van de processen verbeteren en hun bereik uitbreiden naar bredere toepassingen in de industrie. Dit maakt de verdere ontwikkeling van deze methoden niet alleen belangrijk voor de academische wereld, maar ook voor praktische, industriële toepassingen.

Hoe Photochemische Radicaal Cascade Cyclisaties de Synthese van N-heterocycli Verbeteren

Een representatief voorbeeld van zo’n fotochemische radicalaire reactie werd in 2019 door Kelly, Molander en hun collega’s gepresenteerd. In hun werk beschrijven zij een fotoredox-geïnduceerde radicalaire/polaire kruisreactie van 3-bromopropylsilicaat met aldimines. Deze reactie maakt het mogelijk om verzadigde N-heterocycli te verkrijgen uit acyclische voorloperverbindingen onder milde omstandigheden, wat de efficiëntie en bruikbaarheid van deze techniek aantoont. Het meest opvallende van deze methode is de snelheid van de reactie: veel van de cyclisaties voltooiden zich binnen slechts 30 minuten, wat de hoge reactiviteit van de gebruikte fotoredoxkatalysatoren benadrukt. Dit wordt bereikt door de fotochemische excitatie van Iridium(III), gevolgd door reductieve quenching en de vorming van een alkylradicaal, dat vervolgens reageert met een imine om een N-gedomineerd radicaal te vormen.

Verder werd in hetzelfde jaar door Wang, Liang en Wu een fotochemische fluoroalkyleringsreactie gepresenteerd, waarbij diallyl-substraten met NH-hydroxybenzimidoylchloriden werden gebruikt als alkylradicaalprecursors. In deze reactie vindt een intramoleculaire radicaal-gemediëerde cyclisatie plaats van diallyl sulfonamiden en diësters, waarbij gefluoreerde pyrrolidinen werden verkregen in goede opbrengsten. DFT-berekeningen gaven aan dat de fluoralkylatie plaatsvond via een fluorkoolstofradicaalpad. Deze bevinding onderstreept de veelzijdigheid van fotochemische radicaalreacties in de formatie van gesubstitueerde heterocycli.

Naast deze systemen, waarin de radicalaire cyclisatie wordt geïnitieerd door licht, heeft de toepassing van koper als katalysator in een ander fotoredoxsysteem nieuwe mogelijkheden geopend. Yoon en collega’s rapporteerden een kopergeïnduceerde radicaal-polaire kruisreactie van sterisch belemmerde alkenen, wat resulteerde in de directe constructie van pyrrolidinen via een heterofunctionalisatiepad. Deze reactie maakt gebruik van fotochemische excitatie van een acridiniumkatalysator, gevolgd door reductieve quenching door de alkeen om een radicaalcation te vormen, dat vervolgens wordt gevangen door een nucleofiele heteroatoomgroep.

Naast de eerder genoemde alkenen en imines, werd ook een metaalvrije keton-olefine koppeling beschreven door Nicewicz en co-werkers. In dit geval werd acridiniumdye als fotokatalysator gebruikt, waarbij een “olefin-first” mechanisme werd voorgesteld, wat impliceert dat de olefine eerst reageren en niet de ketonen. Dit soort reacties biedt een relatief zachte methode voor het koppelen van ketonen en alkenen zonder de noodzaak van zware metalen of extremere omstandigheden, wat de toepasbaarheid van de methode in diverse synthetische routes vergroot.

Met de voortdurende vooruitgang op dit gebied, is de fotochemische synthese van N-heterocycli, zoals pyrrolidinen en pyrroles, verder uitgebreid door het gebruik van verschillende chemische grondstoffen. Salles en co-werkers hebben bijvoorbeeld een multicomponentroute beschreven voor de synthese van sterk gesubstitueerde pyrroles via fotochemische processen, waarbij benzofenon als een efficiënte organische fotokatalysator wordt gebruikt. Deze benadering benut de werking van een C-radicaal tussenproduct, dat via een waterstofoverdrachtsmechanisme ontstaat, gevolgd door verdere reacties die leiden tot de vorming van complexe pyrroles.

De uitdagingen van fotochemische activatie van sterke koolstof-halidebindingen zijn recentelijk ook aangepakt door Crespi en Giedyk, die een photocatalytische C–H arylatie methode hebben ontwikkeld, waarbij de reactie van chloor-gechloreerde benzamiden onder milde omstandigheden wordt gekatalyseerd door methyleenblauw. Dit proces leidt tot de productie van isoindolinones met uitstekende opbrengsten, en de mechanistische studies tonen aan dat een een-elektronreductie van de C–Cl binding optreedt als eerste stap, gevolgd door intramoleculaire reacties die de gewenste producten vormen.

Hoe UV-licht de Chemische Reacties van 2H-Azirines Bevordert en Hun Toepassingen in Heterocyclische Synthese

De reactie van 2H-azirines onder invloed van ultraviolet (UV) licht heeft in de afgelopen decennia veel aandacht getrokken vanwege de complexiteit en veelzijdigheid van de reacties die het in gang zet. Dit proces, dat vaak leidt tot de vorming van nitrile yliden als tussenproducten, speelt een cruciale rol in de [3+2] cycloadditie van 2H-azirines met elektron-tekort alkenen. Deze reacties bieden de mogelijkheid om verschillende heterocyclische verbindingen te synthetiseren, wat belangrijk is voor de ontwikkeling van nieuwe materialen en medicijnen.

Een van de vroegste studies die de ringopening van 2H-azirines onder UV-licht beschreef, werd uitgevoerd door Padwa en zijn team in 1973. Ze toonden aan dat wanneer 2H-azirine 2a in een inert oplosmiddel werd opgelost en aan UV-licht werd blootgesteld, het resulteerde in de dimerisatie van 2H-azirines en de vorming van tetrafenylpyrazine 2b. Dit proces wordt geïnitieerd door de ringopening van 2H-azirines, die een nitrile ylide-intermediair genereert, waarna een [3+2] cycloadditie plaatsvindt met een andere 2H-azirine-molecuul. Dit mechanisme leidde tot de vorming van een 1,3-diazabicyclo[3.1,0] hex-3-ene-intermediair 2c, dat zich vervolgens herstructureerde tot het uiteindelijke product 2b onder voortdurende UV-lichtbestraling. Dit type reactie heeft de weg vrijgemaakt voor verdere verkenningen in de heterocyclische chemie, waarbij de reacties en tussenproducten die ontstaan door fotochemische processen goed gedocumenteerd zijn.

Naast de [3+2] cycloadditie reageert 2H-azirine ook op andere manieren wanneer het onder UV-licht wordt gebracht. In een interessante studie van Mattay in 1991 werd ontdekt dat 2H-azirines in aanwezigheid van DCN via de SET-route een radicalaire kationvormige tussenstof kunnen vormen, die vervolgens deelneemt aan een [3+2] cycloadditie met acrylonitril om een pyrroline-derivaat te genereren met een rendement van 90%. De waargenomen reacties in dit experiment zijn niet beperkt tot acrylonitril, maar kunnen ook worden uitgebreid naar imines, alkynen en andere verbindingen.

Een andere belangrijke ontwikkeling was het gebruik van vinylaziden om 2H-azirines in situ te genereren. Dit proces wordt beschouwd als een van de meest veelzijdige methoden om structureel diverse 2H-azirines te synthetiseren. Onder UV-licht kan een vinylazide het stikstofmolecuul elimineren en een 2H-azirine-intermediair vormen, dat vervolgens kan dimeriseren of reageren met andere moleculen om een verscheidenheid aan producten te genereren, waaronder dihydropyrroles. Deze reacties hebben de basis gelegd voor verdere innovaties in de fotochemie en heterocyclische synthese.

Daarnaast kan het gebruik van UV-licht leiden tot de isomerisatie van isoxazolen in acylazirines, die op hun beurt kunnen deelnemen aan C–C bindingenbreuken en intramoleculaire cycloadditie reacties om diverse heterocyclische verbindingen te vormen, zoals oxazolen en benzopyrano[2,3-b]azirinen. Deze methoden zijn verder geoptimaliseerd door de toepassing van katalysatoren, zoals kobalt, om de synthese van pyrroolderivaten te bevorderen.

Het belangrijkste voordeel van UV-licht geïnitieerde reacties is de precisie en controle die het biedt over de vorming van heterocyclische structuren. Het maakt mogelijk om een breed scala aan verbindingen te creëren die van groot belang kunnen zijn voor de farmaceutische en materiaalwetenschappen. De mogelijkheid om 2H-azirines in situ te genereren en met verschillende dipoolfielen te laten reageren, opent de deur naar de ontwikkeling van nieuwe moleculen met specifieke eigenschappen, wat deze benadering bijzonder aantrekkelijk maakt voor synthetische chemici.

Bij het werken met deze reacties is het van belang te begrijpen dat de specifieke omstandigheden van de UV-lichtblootstelling, zoals de intensiteit en de duur van de bestraling, de uitkomst van de reactie sterk kunnen beïnvloeden. Ook de keuze van het oplosmiddel en het dipoolfiel spelen een cruciale rol in het succes van de reactie. Daarom is een grondig begrip van de reactieomstandigheden essentieel voor het verkrijgen van de gewenste producten in hoge rendementen en met de juiste selectiviteit.