La funzionalizzazione asimmetrica di derivati azareni rappresenta uno degli avanzamenti più significativi nella chimica organica moderna, in particolare attraverso l’uso di reazioni Minisci enantiose e sistemi catalitici fotoredox cooperativi. Le applicazioni di queste metodologie si estendono alla modifica di molecole farmacologiche commerciali come la metirapone e l’etofibrato, ottenendo risultati eccellenti in termini di regio- e enantioselettività e rese elevate. In parallelo, Jiang e collaboratori hanno dimostrato l’efficacia di una reazione Minisci enantioselettiva per la sintesi di derivati isoquinolinici. L’innovazione chiave risiede nell’utilizzo di un sistema doppio di organocatalisi, che impiega un fotosensibilizzatore derivato dalla dicianopirazina e un catalizzatore acido fosforico chirale SPINOL, in grado di introdurre radicali α-aminoalchilici prochirali su isoquinoline con alte rese e ottime enantioselettività (fino al 93% ee).

Questi progressi hanno aperto la strada a studi più approfonditi, come quello condotto da Phipps e colleghi, che hanno esplorato i meccanismi complessi alla base del controllo asimmetrico nelle reazioni Minisci catalizzate da fotoredox. Nel 2019 è stata introdotta una strategia predittiva basata su regressione lineare multivariata (MLR), che ha consentito di ottimizzare la funzionalizzazione di azaareni quali pirimidine e pirazine, dimostrando una corrispondenza sorprendentemente precisa tra i valori previsti di enantioselettività e quelli sperimentali, permettendo un significativo risparmio di tempo e risorse nella sintesi asimmetrica.

Un’ulteriore innovazione è stata rappresentata dall’uso combinato di catalisi per trasferimento di atomi di idrogeno (HAT) e catalisi acido-base chirale (CHB) per la reazione Minisci enantioselettiva. Questo approccio ha permesso la trasformazione efficiente di azaareni e N-acetilammini alchilici, impiegando ad esempio un diammino chirale derivato da aminoacidi α, con produzioni di composti quali triamine quinoliniche con eccellenti rapporti diastereomerici e buone rese. Nel 2022, questa strategia è stata estesa alla sintesi di alcoli azaarenici α-chirali partendo da alcoli lineari e eterocicli, con tolleranza verso gruppi funzionali diversi, sebbene con alcune limitazioni in termini di resa ed enantioselettività quando si utilizzano substrati più complessi.

Nel 2023, Xiao e collaboratori hanno realizzato la sintesi di azaareni chirali assiali e centrali mediante una reazione che combina la catalisi fotoredox organocatalitica con la catalisi CHB, ottenendo prodotti caratterizzati da selettività regio-, diastereo- e enantioselettiva straordinaria. Questo ha introdotto una nuova piattaforma per la desimmetrizzazione tramite funzionalizzazione atroposelettiva radicalica di eterobiari prochirali, espandendo le possibilità di progettazione molecolare chirale in ambito farmaceutico e materiale.

Altre strategie innovative comprendono l’approccio a tre componenti per la sintesi di azaareni stereocentrati α-amminoalchilici, che combina azaareni, α-bromo carbonili e enamidi attraverso catalisi fotoredox e CHB, ampliando notevolmente il ventaglio di substrati e prodotti ottenibili con alti livelli di purezza enantiomerica e buone rese. Un esempio rilevante è la sintesi di amminoacidi γ chirali e derivati di 1,2-diammine, prodotti di interesse farmaceutico e sintetico.

Particolarmente innovativo è anche il lavoro di Jiang e collaboratori, che nel 2023 hanno introdotto una reazione Minisci asimmetrica a tre componenti che utilizza chinoxalinoni, stireni e bromuri alchilici elettron-attrattori, ottenendo una sintesi che sfrutta la divergenza chimica controllata da differenti basi inorganiche. Questa trasformazione segna la prima applicazione di chinoxalinoni in catalisi fotoredox asimmetrica, aprendo nuove prospettive per la diversificazione molecolare con elevata enantioselettività e controllo chimico.

Parallelamente, il campo delle trasformazioni asimmetriche dei derivati azareni prefunzionalizzati ha visto sviluppi significativi grazie alla cooperazione tra catalisi fotoredox, CHB e catalisi N-eterocarbene (NHC). Tali sistemi permettono reazioni intermolecolari e intramolecolari altamente selettive, come addizioni radicaliche, accoppiamenti incrociati e processi di riduzione-protonazione in posizioni specifiche (C-2 o C-4) degli azaareni. Un esempio emblematico è la radicalica addizione con protonazione enantioselettiva di 2-vinilazaareni α-branched con glicine N-arilici, che raggiunge rese fino al 97% e enantiomericità superiore al 99%.

Oltre alle singole reazioni, è fondamentale comprendere l’importanza della progettazione razionale dei catalizzatori e del controllo dell’ambiente chimico per ottenere alta selettività. Il ruolo cruciale di fattori come l’acidità del mezzo, la presenza di gruppi funzionali specifici, e l’interazione con substrati prochirali determina l’efficacia e la specificità di ogni trasformazione. Inoltre, la sinergia tra fotocatalisi e catalisi acido-base chirale consente di ottenere prodotti chirali con strutture complesse e proprietà stereochimiche difficilmente raggiungibili con metodologie convenzionali.

Un altro aspetto importante riguarda la versatilità dei radicali coinvolti, che possono essere generati da precursori diversi (alcoli, ammine, bromuri alchilici) e modulati mediante vari sistemi catalitici, permettendo così di ampliare il raggio d’azione delle sintesi asimmetriche su una vasta gamma di substrati. Infine, la capacità predittiva di modelli computazionali avanzati come l’MLR, abbinata a studi sperimentali dettagliati, offre un potente strumento per l’ottimizzazione rapida e razionale di processi di sintesi asimmetrica, riducendo costi e tempi di sviluppo.

Come la fotobiocatalisi sta rivoluzionando la sintesi e la funzionalizzazione dei composti eterociclici

La trasformazione biocatalitica ha acquisito un crescente rilievo nella sintesi chimica verde grazie all’ampia disponibilità di enzimi caratterizzati da elevata attività catalitica e specificità, nonché da condizioni di reazione particolarmente miti. Il concetto di sfruttare l’energia luminosa nella sintesi chimica attraverso la combinazione di fotocatalisi e biocatalisi, noto come fotobiocatalisi, rappresenta una frontiera promettente per accrescere ulteriormente la sostenibilità di tali processi. La sinergia tra questi due approcci non si limita solo a migliorare le condizioni operative, ma spalanca nuove possibilità di reattività sintetica prima inesplorata.

Nel contesto della sintesi e funzionalizzazione di composti eterociclici, la fotobiocatalisi si configura come un metodo innovativo in grado di superare limiti tradizionali, integrando l’alta selettività enzimatica con l’efficienza energetica e la versatilità della fotocatalisi. L’accoppiamento sinergico tra enzimi e fotocatalizzatori, così come la catalisi tandem, consente di orchestrare reazioni complesse in modo più efficiente e selettivo, permettendo la costruzione di molecole eterocicliche con caratteristiche stereochimiche raffinate, inclusa l’introduzione di chiralità assiale e centrale.

Un altro aspetto rilevante è l’utilizzo di complessi donatore-accettore fotoeccitati, che permettono di innescare trasformazioni biocatalitiche medianti enzimi naturali redox-attivi o enzimi artificiali progettati. Questi ultimi, grazie a tecniche di evoluzione diretta, ampliano il repertorio catalitico verso reazioni enantioselettive avanzate, aprendo la strada a sintesi di molecole con impatti potenziali significativi in farmacologia e scienze dei materiali.

L’impiego della luce visibile come fonte energetica nel fotobiocatalisi offre inoltre un controllo fine sulle reazioni, minimizzando l’uso di reagenti tossici o condizioni estreme, caratteristiche che si allineano con i principi della chimica sostenibile. L’abilità di manipolare selettivamente legami C–H o di costruire strutture atropo-chirali mediante attivazione fotocatalitica e biocatalitica congiunta rappresenta un avanzamento cruciale nella chimica organica contemporanea.

È importante considerare che, oltre alla semplice efficienza e selettività delle trasformazioni, la progettazione di sistemi fotobiocatalitici richiede una profonda comprensione dell’interazione tra componenti biologici e fotofisici, delle dinamiche di trasferimento elettronico e dell’influenza delle condizioni sperimentali sulla stabilità e attività enzimatica. La sfida di bilanciare queste variabili è centrale per ottimizzare i protocolli e realizzare applicazioni pratiche a livello industriale.

Inoltre, l’approccio integrato di fotobiocatalisi invita a riflettere sulle opportunità di innovazione nella sintesi chimica, dove la modularità degli enzimi e la versatilità dei fotocatalizzatori possono essere combinate per sviluppare percorsi sintetici più brevi, economici e rispettosi dell’ambiente, andando oltre le limitazioni dei metodi convenzionali.

Come l'Ingegneria delle Ene-Riduttasi e la Fotocatalisi Stanno Espandendo il Repertorio della Catalisi Asimmetrica e della Funzionalizzazione degli Anelli Eterociclici

Nel 2023, Huang, Wang e Tian hanno ampliato il repertorio della fotocatalisi mediata dalle flavoenzimi, esplorando la reazione di idrossilazione radicalica asimmetrica degli alcheni. Questo approccio si è rivelato utile per la modifica di una vasta gamma di composti eterociclici, ottenendo rese moderate e buone e un'eccellente enantioselettività (fino al 98% ee). Il meccanismo alla base di questa reazione sfrutta l'eccitazione del cofattore flavina (FMNox*) attraverso la luce, che innesca un'ossidazione un elettronico di areni ricchi di elettroni, generando cationi radicalici arilici e FMNsq. Questi intermedi radicalici successivamente si aggiungono agli alcheni, formando intermedi radicalici prochirali, che vengono catturati dalla FMNsq tramite un trasferimento di elettroni e protoni o atomi di idrogeno. Anelli aromatici eterociclici come il tiofene, l'indolo, il piridina e il pirrolo possono essere coinvolti, sia come substrati ricchi di elettroni sia come sostituenti di alcheni nucleofili.

In particolare, attraverso lo screening e l'evoluzione di diverse ene-riduttasi, è stato possibile ottenere entrambi gli enantiomeri di questi prodotti chirali contenenti eterocicli. Questo rappresenta un notevole avanzamento nel campo della catalisi enantioselettiva. La possibilità di controllare la stereochimica del prodotto finale attraverso l'ingegneria enzimatica apre nuovi orizzonti per la sintesi di composti chirali, cruciali in ambito farmacologico e chimico.

Un altro esempio di innovazione nella fotocatalisi enzimatica è il caso della fotodecarbossilasi degli acidi grassi (FAP), scoperta nel 2017 da Beisson in Chlorella variabilis. Questa flavoenzima naturale è responsabile della decarbossilazione di acidi grassi a lunga catena in alcheni o alcheni. Sebbene siano stati compiuti numerosi tentativi per espandere il raggio di azione della sua attività di protodecarbossilazione nativa, nuove attività ancora non sfruttate sono emerse grazie alla combinazione di mining genomico, ingegneria razionale e evoluzione diretta. Yang e Liu hanno riuscito a ripristinare FAP come ciclasico radicale fotocatalitico per la ciclizzazione radicalica decarbossilativa di substrati di esteri α,β-insaturi. Gli enzimi fotoingegnerizzati hanno mostrato una notevole reattività per la ciclizzazione radicalica exo-trig, portando alla formazione di esteri α-alkilati con tetraidrofuranio e tetraidropirano saturi a cinque e sei membri in buone rese e con eccellenti chemo-, enantio- e diastereoselettività. Questa realizzazione ha permesso di ottenere isomeri stereochimici diversi, inclusi due centri stereogeni contigui nelle posizioni α e β.

Parallelamente, l'ingegneria delle fotocatalasi artificiali sta guadagnando terreno, con il rafforzamento dei meccanismi di trasferimento di energia (EnT). A differenza dei tradizionali meccanismi di trasferimento di elettroni, l'EnT sfrutta l'energia luminosa per promuovere reazioni catalizzate da enzimi modificati. L'ingegneria proteica avanzata, come l'espansione del codice genetico e i metodi di bioconjugazione site-selettiva, offre la possibilità di incorporare fotosensibilizzatori tripletto non naturali in scaffali proteici, portando alla creazione di fotoenzimi artificiali per la catalisi da trasferimento di energia. Un esempio importante è rappresentato dai chetoni di aril, una classe di fotosensibilizzatori tripletto organici ampiamente utilizzati in chimica organica sintetica grazie alle loro eccellenti proprietà fotofisiche. Nel 2021, Fu et al. hanno sviluppato un enzima fotosensibile a base di nichel per la reazione di accoppiamento cross di alogenuri di arile in acqua, dimostrando che l'integrazione della catalisi EnT nella biocatalisi può ampliare significativamente il raggio di azione delle reazioni catalizzate da enzimi naturali.

In uno studio successivo, Fu et al. hanno sviluppato un fotoenzima artificiale basato su una proteina fluorescente gialla, capace di catalizzare la dehalogenazione riduttiva di aril alogenuri, con un'innovativa via fotochimica che sfrutta l'energia luminosa. Questo approccio ha anche portato a un metodo per etichettare deuterio composti bioattivi, come l'acido nicotinico, utilizzando precursori di alogenuri. La creazione di fotoenzimi artificiali ha finalmente affrontato la sfida della enantioselettività nella catalisi EnT, come dimostrato da Wu et al., che hanno sviluppato un fotoenzima tripletto modificato per catalizzare la cicloadizione asimmetrica [2+2] di derivati indolici, ottenendo ottimi rendimenti e una selettività enantioselettiva fino al 99%.

Questi sviluppi mettono in luce non solo le straordinarie potenzialità della fotocatalisi enzimatica e della catalisi EnT, ma anche la crescente importanza dell'ingegneria enzimatica per la realizzazione di reazioni chimiche asimmetriche e la funzionalizzazione di anelli eterociclici. In futuro, l'integrazione di queste tecnologie promette di rivoluzionare la sintesi di nuovi materiali e farmaci, ampliando il ventaglio di reazioni chimiche accessibili per la chimica organica e la biotecnologia.

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