Interkalaattorit aiheuttavat mutaatioita DNA:ssa paikallisella rekisteröimättömällä pariliitoksella, joka tunnetaan yleisesti liukumina replikaation aikana. Tällaiset mutaatiot ilmenevät erityisesti alueilla, jotka sisältävät toistuvia emäsjärjestelmiä, kuten CCCCCC. Toistuvan emäsjärjestyksen ja interkalaattorin aiheuttaman kaksoisjokkeiden vääristymän takia liukuminen tapahtuu replikoitaessa tätä aluetta, jolloin syntyy pullistumia joko mallijuosteelle tai alukkeelle, mikä johtaa joko deleetioon tai insertoitumiseen. Interkalaattori lisää liukumisen mahdollisuuksia sitoutumalla DNA-pullistumiin ja vakauttamalla näitä rakenteita.

Tämä ilmiö ei koske ainoastaan isäntäorganismeja, vaan myös infektoivia bakteereja. Itse asiassa mutaatiot tapahtuvat useammin nisäkkäiden isännissä kuin bakteereissa, koska mutaatiot syntyvät, kun kromosomit ylittävät toisensa, mikä on harvinainen ilmiö bakteereille, ellei niitä käytetä konjugaatiossa. Siksi interkalaattorit ovat liian myrkyllisiä isännälle, jos niitä käytetään systeemisesti, ja niiden käyttö rajoittuu pääasiassa paikalliseen sovellukseen. Esimerkiksi akriinit ovat aktiivisia aineita monissa keltaisissa voiteissa, joita käytetään palovammoihin ja pieniin haavoihin. On myös huomattava, ettei kaikki interkalaattorit aiheuta mutaatioita ja että DNA:n interkalaatio on tarpeellinen, mutta ei riittävä geenimyrkyllisyyden aiheuttamiseksi.

Ennen penisilliinin löytämistä akriinit olivat laajasti käytössä antibiootteina protozootautien, kuten malarian ja trypanosomiaasin, hoitoon. Akriini täytyy tehdä liukoiseksi veteen systeemistä käyttöä varten. Tämä saavutetaan alkyloimalla rengasnitrogeeni muodostamaan kvartäärinen ammoniumsuola, joka on positiivisesti varautunut, kuten Acriflavinissa. Kvartäärisen ammoniumiryhmän lisääminen on yleinen tekniikka monissa nykyajan lääkkeissä.

Ethidiumbromidi on toinen interkalaattori, jota ei käytetä antibioottina, koska se on erittäin myrkyllinen isännälle, vaikka sitä on käytetty trypanosomiaasin hoitoon naudoilla. Interkalaattorit estävät selektiivisesti pienen suljetun ympyrä-DNA:n replikaatiota bakteereissa, kuten plasmideissa, mutta myös mitokondriaalisen DNA:n replikaatiota eukaryooteissa, mikä selittää niiden toksisuuden. Tämä on perustana etidiumbromidin aktiivisuudelle trypanosomiaasin torjunnassa sekä sen käytölle syöpälääkkeinä. Laboratoriossa etidiumbromidia käytetään DNA:n värjäykseen elektroforeesin jälkeen, koska se hehkuu oranssina UV-valossa, ja sen fluoresenssi on noin 20 kertaa voimakkaampi, kun se on sitoutunut DNA:han.

Toinen DNA:n sitoutuva antibiootti, Actinomycin D, voi estää DNA-replikaatiota, mutta sen pääasiallinen käyttö on transkription estäminen, ja siitä keskustellaan myöhemmin.

Kvionolonit, kuten nalidiksihappo ja siprofloksasiini, ovat tehokkaita laajakirjoisia antibiootteja, jotka kohdistuvat DNA-gyraseseen. Nalidiksihappo oli ensimmäinen kvinoloniantibiootti, ja se löydettiin sattumalta malarialääkkeen chloroquine synteesin sivutuotteena. Myöhemmin kehitettiin muita kvinoloneja, jotka olivat huomattavasti tehokkaampia antibakteerisia aineita. Nykyisin yleisimmin käytetty kvinoloni on siprofloksasiini.

Kvinoolonit ja niiden johdannaiset on jaoteltu sukupolvittain. Ensimmäisen sukupolven lääkkeet, kuten nalidiksihappo, saavuttavat vain minimaaliset seerumipitoisuudet, eikä niiden käyttö ole kovin tehokasta. Toisen sukupolven kvinoloneilla, kuten norfloksasiinilla ja siprofloksasiinilla, on hyvä kudospenetraatio ja laajempi aktiivisuus, erityisesti gram-negatiivisia bakteereja vastaan. Kolmannen sukupolven kvinoloneilla, kuten levofloksasiinilla, on laajempi spektri, ja ne vaikuttavat sekä gram-negatiivisiin että gram-positiivisiin bakteereihin. Neljännen sukupolven kvinoloneilla, kuten trovafloksasiinilla ja moksifloksasiinilla, on laajin vaikutusalue, mukaan lukien anaerobit bakteerit.

Nalidiksihappo imeytyy helposti suolen seinämistä, mutta sen kudospenetraatio on heikkoa, koska se sitoutuu suurelta osin plasmaproteiineihin ja poistuu nopeasti elimistöstä. Tämän vuoksi nalidiksihappoa on annettava useammin, jotta sen vaadittavat pitoisuudet saavutetaan. Se on erityisesti käytetty virtsateiden infektioiden hoidossa, mutta sen käyttö on vähentynyt fluoroquinolonien, kuten siprofloksasiinin, kehityksen myötä.

Fluoroquinolonit, jotka sisältävät fluoriryhmän, kehitettiin paremmiksi gyraseen kohdistuviksi antibiooteiksi. Norfloksasiini oli ensimmäinen fluoroquinoloni, joka hyväksyttiin FDA:ssa vuonna 1986, ja se tuli laajasti käytettynä antibioottina. Myöhemmin siprofloksasiini, toinen fluoroquinoloni, tuli markkinoille 1987, ja sen käytöstä tuli maailmanlaajuista. Fluoroquinolonit, erityisesti siprofloksasiini, ovat tehokkaampia kuin nalidiksihappo, koska niiden teho on huomattavasti suurempi pienemmillä pitoisuuksilla, ja ne tarjoavat paremman valikoivuuden isännän ja bakteerien välillä. Fluoroquinolonit poistuvat elimistöstä hitaammin kuin nalidiksihappo, joten niitä voi käyttää harvemmin.

Kvinoolonien ja fluoroquinolonien kehittyminen on merkittävästi parantanut antibioottien saatavuutta ja tehoa, mutta samalla bakteeriresistenssi on kasvanut, erityisesti siprofloksasiinille. Tämä tarkoittaa, että vaikka nämä antibiootit ovat erittäin tehokkaita, niiden käytön on oltava tarkasti hallittua ja harkittua resistenssin kehittymisen estämiseksi.

Miten nitrofurantoiini toimii ja miksi sen vastustus on harvinaista?

Nitrofurantoiinit ovat synteettisiä antibiootteja, ja niihin liittyvä resistenssin kehittyminen on harvinaista, mikä tekee näistä lääkkeistä tehokkaita monissa kliinisissä tilanteissa. Tämä ilmiö johtuu useista tekijöistä, joista keskeisimmät liittyvät lääkkeen toiminnan monimuotoisuuteen ja bakteerien biologisiin kustannuksiin, jotka liittyvät resistenssin kehittymiseen.

Nitrofurantoiinit vaikuttavat monin tavoin bakteereihin, estäen useita elintärkeitä prosesseja, kuten DNA- ja RNA-synteesiä sekä proteiinisynteesiä. Tästä johtuen bakteereilla on hyvin vähän mahdollisuuksia kehittää resistenssiä, koska se vaatisi monen eri mekanismin samanaikaisen muuntamisen. Resistentin bakteerin kehittyminen edellyttää, että bakteeri muuttaa monia eri nitroreduktaaseja, erityisesti geeneissä nfsA ja nfsB. Nämä geenit koodittavat entsyymejä, jotka ovat vastuussa nitrofurantoiinien metabolian ja inaktivaation estämisestä. Kuitenkin tämä kehitys on harvinaista, sillä yhden tai kahden geeniin kohdistuva mutaatio ei usein riitä estämään antibiootin vaikutusta.

Mikäli resistenssi kuitenkin kehittyy, se ei ole ilman kustannuksia. Yleisesti ottaen resistentit bakteerit kasvavat hitaammin kuin herkästi antibiooteille reagoivat bakteerit, mikä on erityisen merkittävää virtsateiden infektioiden hoidossa. Jos bakteerit eivät pysty kasvamaan riittävän nopeasti, ne usein huuhtoutuvat pois elimistöstä virtsan mukana, mikä estää infektion ylläpitämistä ja näin ollen resistenssin kehittymistä.

Vaikka nitrofurantoiinit ovatkin tehokkaita, niiden käyttöön liittyy myös haasteita. Niitä käytetään pääasiassa virtsateiden infektioiden hoitoon, mutta resistenssin kehittyminen on silti mahdollista. Näiden antibioottien rajoittunut vaikutus muiden bakteeriryhmien, erityisesti gram-negatiivisten bakteerien, kohdalla on yksi syy siihen, miksi niiden käyttöä rajoitetaan tietyissä tilanteissa. On myös tärkeää huomata, että vaikka nitrofurantoiinit voivat estää bakteerien kasvua, ne eivät aina pysty tuhoamaan kaikkia bakteerikantoja yhtä tehokkaasti, mikä voi johtaa uusiin infektioihin.

Vastustuskyvyn kehittyminen on kuitenkin monivaiheinen prosessi, ja vaikka resistenssi saattaa esiintyä jossain olosuhteissa, bakteerien kyky sopeutua antibioottien vaikutuksiin on rajoitettua. Tämän vuoksi nitrofurantoiinien käyttö on edelleen hyvin tehokasta ja turvallista, erityisesti virtsateiden infektioiden hoidossa, jos sitä käytetään oikein ja oikea-aikaisesti. Bakteerien resistenssin kehitys ei ole vain biologinen prosessi, vaan se on myös yhteydessä antibioottien oikeaan käyttöön ja hoidon keston hallintaan.

Antibioottiresistenssin kehittyminen ja sen rajoitukset ovat monivaiheisia ilmiöitä, joissa tärkeitä tekijöitä ovat muun muassa bakteerien kyky muuttaa geneettistä materiaalinsa ja antibioottien käytön hallinta. On olennaista, että antibiootteja käytetään vain silloin, kun se on tarpeen, ja aina asianmukaisella tavalla, jotta resistenssin kehittyminen saadaan minimoitua.

Miten luodaan yhteys ja saavutetaan tavoitteet: Vahva verkostoituminen ja rohkea lähestyminen
Miten kognitiivinen kuntoutus tukee aivovamman jälkeistä palautumista?
Miten etelän valkoisen identiteetin kriisi muokkasi poliittista kenttää Yhdysvalloissa?