Penisilliinin ja muiden β-laktaamien hallitsematon käyttö ja väärinkäyttö ovat johtaneet siihen, että bakteerit ovat kehittäneet nopeasti vastustuskykyä näille lääkkeille. Yksi yleisimmistä vastustuskyvyn mekanismeista on β-laktamaasi-entsyymin tuottaminen, joka hajottaa penisilliinin penitsilloihapoksi (kuva 3.17). 1950-luvulla Beecham-lääketehdas Isossa-Britanniassa kehitti penisilliinistä johdettuja lääkkeitä, jotka sisälsivät kaksi suurta metoksiryhmää sivuketjussa. Näiden ryhmien vuoksi antibiootti ei sitoutunut β-laktamaasiin, jolloin se oli vastustuskykyinen entsyymin hajottavalle vaikutukselle. Tätä uutta antibioottia kutsuttiin aluksi Celbeniniksi, mutta myöhemmin sen nimeksi tuli metisilliini (kuva 3.14). Metisilliini oli aluksi erittäin tehokas erityisesti penisilliiniä kestäviä bakteereja vastaan. Valitettavasti vain vuoden kuluttua ensimmäinen metisilliinille vastustuskykyinen bakteerikanta raportoitiin. Tämä metisilliinille vastustuskykyinen Staphylococcus aureus -kanta (MRSA) on tänä päivänä laajalti tunnettu nimellä "superbugi", koska se aiheuttaa vaikeasti hoidettavia sairauksia.

Aluksi MRSA oli vastuussa sairaalassa hankituista infektioista, mutta nykyään se on levinnyt sairaaloiden ulkopuolelle ja aiheuttaa sairauksia yhteisöissä. Metisilliinin vastustuskyvyn mekanismi perustuu bakteerien kykyyn tuottaa erilaisen penisilliiniä sitovan proteiinin (PBP2a), joka ei sitoudu metisilliiniin eikä inaktivoidu sen vaikutuksesta. Tämä PBP2a-proteiini on myös vastuussa vastustuskyvystä karbapeneemeille, jotka käsitellään myöhemmin. Proteiinin syntetisoimiseen tarvittava geeni, mecA, sijaitsee kromosomissa liikkuvassa geenielementissä, joka on suuri 40–60 kb:n pituinen vieras DNA-jakso, jota kutsutaan mec-elementiksi. DNA-tutkimukset viittaavat siihen, että mecA-geeni on peräisin Staphylococcus sciurista.

S. aureus -bakteerilla on neljä PBPs, jotka ovat tärkeitä soluseinän synteesissä. Metisilliini estää tavallisesti neljän PBPs:n toiminnan, mutta PBP2a voi ottaa niiden tehtävät haltuunsa ja jatkaa soluseinän rakentamista, vaikka muut PBPs ovat estyneet. Koska PBP2a on keskeinen tekijä metisilliinivastustuskyvyssä, mikä tahansa tekijä, joka häiritsee mecA-geenin ilmentymistä tai PBP2a-proteiinin aktiivisuutta, vaikuttaa metisilliinivastustuskykyyn.

Tutkimukset ovat myös osoittaneet, että PBP2a-entsyymi pystyy sopeutumaan isäntäsolun olosuhteisiin. S. aureus -bakteerin soluseinän rakenne ei muuttunut, vaikka mecA-geeni S. sciurista siirrettiin sen genomiin, mikä viittaa siihen, että S. sciuri -lajin PBP2a voi osallistua tehokkaasti soluseinän biosynteesiin ja käyttää S. aureuksen soluseinän rakennusaineita.

Lisäksi β-laktaameista on löydetty monia muita antibiootteja, jotka vaikuttavat samalla tavalla kuin penisilliinit mutta eivät ole niitä. Esimerkiksi aztreonami, joka on monobaktaami (monokyklinen β-laktaami), on aktiivinen aerobisia gramnegatiivisia bakteereja kuten Neisseriaa ja Pseudomonasta vastaan. Aztreonam on erityisen hyödyllinen potilaille, jotka ovat allergisia penisilliinille, kefalosporiineille tai karbapeneemeille, koska se on riittävän erilainen rakenteeltaan aiheuttaakseen vähemmän allergisia reaktioita. Tämä lääke on tehokas monia β-laktamaaseja vastaan, mutta se on herkkä laajakirjoisille β-laktamaaseille.

Karbapeneemit, kuten imipeneemi, meropeneemi ja ertapeneemi, ovat toinen β-laktaamiryhmä, jonka laaja tehoalue kattaa useimmat bakteeripatogeenit, lukuun ottamatta mykobakteereja, soluseinättömiä bakteereja ja muutamia harvinaisempia bakteerityyppejä. Karbapeneemien tärkein etu on se, että ne eivät hajoa useimpien β-laktamaasien vaikutuksesta, mutta ne voivat olla herkkiä metallo-β-laktamaaseille. Karbapeneemit ovat erityisen tehokkaita, koska ne kestävät monien bakteerien tuottamia entsyymejä, jotka tavallisesti hajottavat muita β-laktaameja.

Bakteerien vastustuskyvyn kehittyminen ei ole pelkästään lääketieteellinen huolenaihe, vaan se on myös merkittävä yhteiskunnallinen ongelma. Antibioottiresistenssi aiheuttaa maailmanlaajuisesti yhä enemmän kuolemia, sillä se rajoittaa merkittävästi tehokkaiden hoitovaihtoehtojen saatavuutta. On äärimmäisen tärkeää kehittää uusia antibiootteja, jotka voivat voittaa nykyiset resistenssimekanismit. Tämä ei kuitenkaan riitä yksistään; myös antibioottien käytön hallinnan ja valvonnan parantaminen on välttämätöntä, jotta estetään uusien vastustuskykyisten bakteerikantojen syntyminen.

Miten antibiootit vaikuttavat bakteerien solukalvoihin?

Tyrocidiini ja gramicidiinit ovat esimerkkejä peptidiantibiooteista, jotka vaikuttavat bakteerien solukalvojen toimintaan. Tyrocidiini on homodimeeri, joka muodostaa amphipathisen ja voimakkaasti kaarevan β-levyn. Tämän kaarevuuden aiheuttaa D- ja L-aminohappojen asettelu, joka suuntaa enemmän sivuketjuja levyn toiselle puolelle. Tyrocidiinin rooli B. brevis -bakteereissa, jotka tuottavat tätä antibioottia, liittyy sienen muodostumisen säätelyyn. Tyrocidiini estää RNA-synteesiä ja sitä pidetään mahdollisesti geenejä hillitsevänä yhdisteenä. Se toimii myös DNA:n avaajana ja pystyy rentouttamaan ylikierrettyä plasmid-DNA:ta.

Gramicidiini S, joka löydettiin vuonna 1944 Neuvostoliitossa, on tyrocidiinin kaltainen antibiootti, mutta sen aktiivisuusalue on laajempi. Se toimii niin grampositiivisia kuin gramnegatiivisia bakteereja vastaan ja on aktiivinen myös sieniä vastaan. Gramicidiini S on syklistä dekapeptidia, joka koostuu kahdesta identtisestä pentapeptidistä. Syklistä rakennetta muodostavat peptidisidokset ensimmäisen ja viimeisen aminohapon välillä. Erityistä tässä yhdisteessä on myös epätavallinen D-stereoisomeeri fenylalaniinista (Phe) ja aminohappo L-ornitiini, joka eroaa tavallisesta lysiinistä. Ornitiinin rakenne poikkeaa myös polymyksiinissa käytetystä diaminobutyyrisestä haposta. Tämä aminohappo on tärkeä gramicidiini S:n antibioottiselle aktiivisuudelle, sillä sen muokkaaminen voi johtaa aktiivisuuden menettämiseen.

Gramicidiini S toimii solukalvolla, lisäämällä kalvon läpäisevyyttä ja tuhoamalla sen rakenteellista eheyttä. Sen vaikutus perustuu hydrofobisten ja hydrofiilisten aminohappojen orientaatioon, mikä antaa antibiootille pesuaineen kaltaisen ominaisuuden. Tämä myös selittää sen toksisuuden, sillä se aiheuttaa punasolujen lysaation.

Polymyksiinit ja kolistiinit ovat cationisia syklisiä lipopeptidit, jotka estävät bakteerien solukalvojen toimintaa. Polymyksiinit löydettiin vuonna 1947 ja tulivat kliiniseen käyttöön 1949, mutta niiden käyttö loppui 1970-luvulla, koska ne aiheuttivat neurotoksisuutta ja nefrotoksisuutta. 1990-luvulta lähtien, kuitenkin, polymyksiinien käyttö on kokenut elpymisen antibioottiresistenssin nousun myötä. Polymyksiinien rakenne eroaa muista antibiooteista: se koostuu syklisestä heptapeptidistä, joka on kiinnittynyt tripeptidiseen sivuketjuun ja rasvahappoketjuun. Tämä rakenne suojaa polymyksiineja proteaasien hajottamiselta.

Polymyksiinit, erityisesti kolistiini, ovat tehokkaita gramnegatiivisia bakteereja vastaan. Ne vaikuttavat sitoutumalla bakteerien ulkoiseen kalvoon, jossa lipopolysakkaridi (LPS) sijaitsee. Polymyksiinit syrjäyttävät divalentteja kationeja ja sitoutuvat fosfaattiryhmiin, mikä destabiloi ulkoista kalvoa ja mahdollistaa pääsyn sisemmän kalvon läpi. Tämän jälkeen polymyksiinit lisäävät sisäkalvon läpäisevyyttä, mikä johtaa solun kuolemaan.

Polymyksiinit eivät toimi vain antibiootteina, vaan niillä on myös mahdollisuus toimia anti-endotoksiinina. LPS, joka on osa gramnegatiivisten bakteerien solukalvon ulkokerrosta, voi aiheuttaa endotoksemiaa, kuten sepsistä. Polymyksiini B:n on todettu olevan tehokas endotoksiinin poistamisessa verenkierrosta.

Kehittyvä resistenssi polymyksiineille liittyy usein LPS:n muutoksiin, jotka estävät antibiootin sitoutumisen bakteerikalvoon. Yksi yleinen mekanismi on LPS:n negatiivisen varauksen vähentäminen, mikä estää polymyksiinin sitoutumisen siihen. Lisäksi proteaasit voivat hajottaa antibioottia, mikä myös johtaa resistenssin kehittymiseen.

On tärkeää ymmärtää, että antibioottien vaikutusmekanismit solukalvoilla eivät rajoitu vain bakteerien tappamiseen. Ne voivat myös toimia muiden bioaktiivisten prosessien säätelemisessä, kuten geeniilmaisu ja solujen aineenvaihduntaprosessit. Solukalvon häiriöiden seurauksena voi syntyä erilaisia biologisia vasteita, jotka voivat vaikuttaa myös bakteerien kykyyn vastustaa lääkkeitä.

Miten sopeutua ja kasvaa ihmisenä uudenlaisessa maailmassa?
Mikä teki Domitianuksen hallituskaudesta niin pelottavan ja vaarallisen?
Miten shakin pelissä löytää ratkaisevat siirrot ja taistelustrategiat?
Miten hajautetut tiedostojärjestelmät ja rinnakkaislaskenta vaikuttavat pilviteknologioihin?
Miten etninen retoriikka on kehittynyt Yhdysvalloissa presidenttien puheissa vuodesta 1964?
Kuinka Tyrannia Muodostuu: Moraaliset Haasteet ja Politiikan Virheet