Deutsch
Francais
Nederlands
Svenska
Norsk
Dansk
Suomi
Espanol
Italiano
Portugues
Magyar
Polski
Cestina
Русский
Získaný von Willebrandův syndrom (AVWS) je vzácné poruchy srážlivosti krve, jejíž příznaky a laboratorní abnormality se do značné míry překrývají s těmi, které jsou běžně pozorovány u vrozené von Willebrandovy nemoci (VWD). Hlavními charakteristikami AVWS jsou nepřítomnost předchozích klinických krvácení, pozdní nástup, negativní rodinná anamnéza a absence mutací v genu pro von Willebrandův faktor (VWF). Hlavním patogenetickým mechanismem získaného von Willebrandova syndromu je kvantitativní pokles nebo strukturální abnormality VWF, což je klíčová molekula, která se podílí jak na primární, tak sekundární hemostáze.
Primární funkcí VWF je podporovat adhezi destiček na subendoteliální tkáně v místě cévní léze a zprostředkovávat interakce mezi destičkami. Druhou klíčovou funkcí VWF je jeho role nosiče koagulačního faktoru VIII (FVIII), čímž ho chrání před proteolytickou degradací v plazmě. VWF je velká, multimerická adhezivní glykoproteinová molekula, která je syntetizována v megakaryocytech a endotelových buňkách. Uchovává se v multimerické formě v α-granulích megakaryocytů nebo v Weibel-Paladeho tělískách endotelových buněk, odkud je následně sekrecí uvolňován do plazmy nebo do abluminalního subendoteliálního prostoru. Po uvolnění do plazmy je propeptid VWF odštěpen a dochází k jeho maturaci.
Důležitým aspektem v léčbě získaného von Willebrandova syndromu je specifická léčba, která se zaměřuje na podporu hemostázy a na úpravu snížených nebo dysfunkčních hladin VWF. Mezi základní terapeutické přístupy patří podávání koncentrovaného VWF, který může být kombinován s podáváním koagulačních faktorů, jako je FVIII. V některých případech může být k dosažení účinné kontroly krvácení zapotřebí i použití desmopresinu, který stimuluje uvolnění uloženého VWF z endotelových buněk.
Současně s těmito přístupy jsou nutné i terapie zaměřené na eliminaci inhibitorů, které mohou bránit normální funkci VWF. Tato terapie zahrnuje imunomodulační léčbu, která se může skládat z imunosupresivních látek jako je rituximab, který je známý svou schopností eliminovat autoprotilátky proti VWF. V tomto kontextu je důležité, že rituximab může výrazně přispět k dlouhodobé eliminaci inhibitorů a tím k obnově normálních koagulačních funkcí. V některých případech může být nezbytné kombinovat tuto terapii s plazmaferézou, která odstraňuje protilátky z plazmy pacienta.
Při výběru terapie je rovněž kladeno důraz na specifické potřeby jednotlivých pacientů, což zahrnuje hodnocení závažnosti krvácení a rizika tromboembolických komplikací. Je důležité mít na paměti, že léčba získaného von Willebrandova syndromu je individuální a musí být upravena na základě konkrétního klinického stavu pacienta.
V oblasti diagnostiky AVWS se běžně používají různé laboratorní testy, které hodnotí hladiny VWF a jeho funkčnost, včetně stanovení aktivit destičkových funkcí a faktorů srážení krve. Kromě toho se často využívá testování protilátek proti VWF, což může naznačit přítomnost inhibitorů.
Jedním z klíčových aspektů, které by čtenář měl mít na paměti, je, že i když léčba získaného von Willebrandova syndromu pokročila, stále existují výzvy v oblasti dlouhodobé správy a prevenci krvácení u těchto pacientů. Monitoring a úprava terapie je klíčová pro prevenci recidiv krvácení a pro optimalizaci kvality života pacienta. Tento proces vyžaduje úzkou spolupráci mezi hematology, imunology a dalšími specialisty.
Jak rozpoznat a léčit získaný von Willebrandův syndrom (AVWS)?
Získaný von Willebrandův syndrom (AVWS) je porucha hemostázy, která může vyústit v těžkou hemoragickou diatézu, a to nejen kvůli snížené hladině von Willebrandova faktoru (VWF), ale také kvůli paralelnímu poklesu faktoru VIII. Klinické projevy jsou variabilní – od mírných slizničních krvácení, jako jsou epistaxe, hematurie či gastrointestinální krvácení, až po vzácná, avšak závažná krvácení do kloubů nebo svalů. Výjimečně se může vyskytnout i život ohrožující intrakraniální krvácení. Závažnost krvácení často koreluje s přítomností neutralizujících protilátek proti VWF a se ztrátou vysokomolekulárních multimerů VWF (HMW multimery). V některých případech, zejména při současném podávání antikoagulancií nebo antiagregačních látek, se mírná krvácivost výrazně zhoršuje.
Zvláštní entitou je Heydeho syndrom, kde AVWS koexistuje s aortální stenózou a angiodysplazií gastrointestinálního traktu. Angiodysplazie jsou častým zdrojem krvácení zejména u pacientů s implantovaným levokomorovým asistenčním zařízením (LVAD).
Diagnostika AVWS vyžaduje vysoký stupeň klinické suspekce, zejména u pacientů bez rodinné anamnézy krvácivých stavů a bez předchozích epizod krvácení. Důležitým prvkem diagnostického algoritmu je pečlivé posouzení anamnézy a přítomnosti predisponujících komorbidit, jako jsou kardiovaskulární, autoimunitní, myeloproliferativní či lymfoproliferativní onemocnění.
Laboratorně je typický normální až mírně snížený VWF:Ag, často s významně sníženou aktivitou VWF vůči ristocetinu (VWF:RCo), nebo v novějších testech pomocí GPIb. Poměr VWF:RCo/VWF:Ag < 0,7 bývá klíčový pro odlišení AVWS od jiných příčin. Podobně i pokles poměru VWF:CB/VWF:Ag poukazuje na poruchu interakce VWF s kolagenem. Multimerová analýza pak často odhaluje absenci HMW forem VWF – typický nález v AVWS. Screening na anti-VWF protilátky, byť většinou negativní, je indikován vždy – jejich přítomnost koreluje s těžší krvácivou manifestací.
Směšovací testy umožňují detekci neutralizujících protilátek, avšak většina protilátek urychlujících clearanci VWF vyžaduje méně standardizovaný ELISA přístup. Genetické testování mutací VWF genu není běžně indikováno, pokud není potřeba vyloučit hereditární von Willebrandovu chorobu (VWD) zejména u mladých pacientů.
Léčba AVWS zahrnuje tři terapeutické roviny – zvládnutí akutního krvácení, prevence krvácení při plánovaných rizikových situacích (např. chirurgické zákroky), a dosažení dlouhodobé remise. Klíčem k úspěchu bývá léčba základního onemocnění – chirurgická korekce srdeční vady, odstranění nádoru nebo imunosupresivní terapie v případě autoimunitního původu mohou vést k úplnému vymizení syndromu. Rovněž se doporučuje vysazení potenciálně vyvolávajících léků, jako jsou ciprofloxacin, cefotaxim, kyselina valproová či allopurinol.
Z hemostatických terapií lze použít desmopresin, který stimuluje uvolnění endogenního VWF. Jeho účinnost je však značně variabilní – zatímco u malignit dosahuje úspěšnosti až 75 %, u pacientů s kardiovaskulárními chorobami nebo myeloproliferacemi je účinek omezený. U pacientů s MGUS bývá odpověď na desmopresin tranzientní a krátkodobá. Dávkování je obvykle 0,3 μg/kg intravenózně nebo subkutánně, přičemž nutné je pečlivé sledování hladin VWF:Ag, VWF:RCo a FVIII:C.
Další možností jsou substituční terapie kombinovanými koncentráty VWF/FVIII v dávkách 30–100 jednotek/kg, jejichž frekvence závisí na poločasu účinnosti. V případě refrakterního krvácení lze využít rekombinantní faktor VIIa, imunoglobulinové infuze (zejména u protilátkami zprostředkované formy AVWS), antifibrinolytika jako kyselina tranexamová či ε-aminokapronová, a v některých případech i plazmaferézu.
Důležitým klinickým aspektem je fakt, že i pacienti s normálními hladinami VWF mohou mít významně narušenou funkci VWF, pokud jsou přítomny anti-VWF protilátky či dochází k mechanické destrukci nebo adsorpci HMW multimerů. Z tohoto důvodu nelze spoléhat pouze na absolutní koncentrace, ale nutno posuzovat funkční parametry a jejich poměry. AVWS je syndromem, který často odráží komplexní interakce mezi hemostázou a základním onemocněním – a právě v této dynamice spočívá náročnost jeho rozpoznání i léčby.
Jak správně hodnotit účinek nových přímých antikoagulancií (DOAC) v laboratorních podmínkách
Přímé perorální antikoagulancia (DOAC) jako rivaroxaban, apixaban, edoxaban a dabigatran představují významný pokrok v léčbě tromboembolických onemocnění. Díky svému specifickému mechanizmu účinku se tato léčiva liší od tradičních antagonistů vitaminu K (VKA) a mají relativně krátký poločas, což komplikuje jejich hodnocení v laboratorních podmínkách. Zatímco klasické koagulační testy, jako je protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), mohou ukazovat určité změny v koagulaci, jejich citlivost na jednotlivé DOAC je omezená a ne vždy poskytují přesné informace o terapeutických koncentracích těchto léků.
Rivaroxaban, jako jeden z nejběžněji používaných DOAC, prodlužuje časy EXTEM (test extrinsické koagulační kaskády) a INTEM (test intrinsické koagulační kaskády) v analýze ROTEM®, což je metoda viskoelastických testů. Délka prodloužení těchto časů je závislá na dávce léku, což může pomoci detekovat vyšší koncentrace rivaroxabanu v krvi. Nicméně existují situace, kdy tyto testy nejsou schopny dostatečně přesně odhadnout terapeutickou hladinu tohoto léku. V tomto kontextu je mnohem spolehlivější použití anti-Xa chromogenních testů, které byly pro tento účel doporučeny Evropskou asociací pro rytmické poruchy srdce (EHRA). Tyto testy jsou kalibrovány podle rivaroxabanu a poskytují širší spektrum měření, které pokrývá očekávané hladiny po terapeutických dávkách.
Podobně apixaban, edoxaban a dabigatran vykazují specifické vlastnosti v koagulačních testech. Apixaban, stejně jako rivaroxaban, ovlivňuje hodnoty PT a aPTT, ale jeho vliv je mnohem méně výrazný, což činí tyto testy nevhodné pro kvantitativní měření koncentrací apixabanu. Doporučeným testem pro měření expozice apixabanu jsou opět anti-Xa chromogenní testy s konkrétními kalibrátory. Podobně edoxaban prodlužuje PT a aPTT v malém rozsahu, což je způsobeno vysokou variabilitou jeho účinku na tyto testy. Nejlepším testem pro měření koncentrací edoxabanu jsou také anti-Xa testy, které ukazují lineární vztah mezi koncentracemi léku v plazmě a výsledky testu.
Dabigatran se liší tím, že prodlužuje PT a aPTT, přičemž prodloužení je nelineární, což znamená, že při vysokých koncentracích (nad 200 ng/mL) se tato prodloužení zplošťují. Ačkoliv aPTT může sloužit jako užitečný screeningový test, pro přesné kvantitativní měření koncentrací dabigatranu je nejlepší použít testy, jako je zředěný trombinový čas (dTT) nebo ecarinová zkouška s dabigatranovými kalibrátory. Ecarinová koagulační zkouška poskytuje přímý ukazatel aktivity dabigatranu, ale není běžně dostupná.
V praxi, když je nutné rychle vyhodnotit vliv DOAC na koagulační schopnosti, mohou být viskoelastické testy, jako ROTEM® nebo TEG®, velmi užitečné, zejména v akutních situacích, kdy je čas kritickým faktorem. Tyto testy mohou rychle poskytnout informace o přítomnosti léku v plazmě a pomoci tak ve volbě vhodné terapeutické strategie.
Při hodnocení účinku DOAC je také důležité zohlednit čas, který uplynul od poslední dávky léku, protože maximální účinky těchto léků na koagulační testy se obvykle projevují v období 0,5–4 hodin po požití dávky. To znamená, že pro správné hodnocení je klíčové mít přesné informace o čase podání léku a stavu pacienta, včetně funkce ledvin a jater, které mohou ovlivnit farmakokinetiku léku.
V případě život ohrožujícího krvácení u pacientů na DOAC je rychlé stanovení koncentrace léku v plazmě zásadní pro rozhodnutí, zda je nutné použít reverzní terapii. Testy jako anti-Xa pro rivaroxaban, apixaban a edoxaban nebo dTT a ECT pro dabigatran mohou poskytnout potřebné informace pro klinické rozhodování. Kromě laboratorních testů může být v takových situacích užitečné i rychlé zjištění přítomnosti DOAC v moči, například pomocí testovacího proužku DOAC Dipstick.
Měření závažnosti krvácení je dalším klíčovým faktorem při řízení pacientů na DOAC. K tomu se často používají mezinárodně uznávané kritéria, jako jsou ta stanovená Mezinárodní společností pro trombózu a hemostázu (ISTH), která definují závažné krvácení podle přítomnosti smrtelného krvácení, krvácení v kritické oblasti orgánu, nebo krvácení vedoucí k poklesu hladiny hemoglobinu o více než 2 g/dL, či vyžadující transfúzi více než dvou jednotek červených krvinek.