Tuberkulóza může pronikat do organismu nejen inhalací, ale také hematogenně – tedy přenosem krví. Tento způsob šíření umožňuje bakteriím dosáhnout vzdálených orgánů, jako jsou periferní lymfatické uzliny, ledviny, mozek nebo kosti. Zajímavé je, že některé části těla, jako srdce, kosterní svaly, slinivka břišní nebo štítná žláza, jsou postiženy velmi zřídka, přestože bakterie mohou teoreticky infikovat prakticky jakýkoli orgán.

Patogenita Mycobacterium tuberculosis je podmíněna složitou interakcí mezi jeho buněčnou stěnou (obsahující komponenty jako cold factor, vosk D či heat-shock proteiny) a imunitní reakcí hostitele, zejména pak opožděnou přecitlivělostí a buněčnou imunitou. V rané fázi primární tuberkulózy, která trvá méně než tři týdny, dochází k množení bakterií uvnitř plicních alveolárních makrofágů a vzdušných prostor, což vede k bakteriémii a rozsevu infekce do více tkání. Ochranná buněčná imunita se rozvíjí přibližně po třech týdnech od expozice.

V mízních uzlinách jsou mykobakteriální antigeny zpracovány a prezentovány dendritickými buňkami v kontextu MHC II, které aktivují CD4+ T-helper 1 (TH1) buňky. Tyto pak vylučují interferon-gama (IFN-γ), což vede k aktivaci makrofágů. Aktivované makrofágy následně produkují mediátory s klíčovým významem – například tumor nekrotizující faktor (TNF), který rekrutuje monocyty, které se diferencují v epiteloidní histiocyty, jež charakterizují granulomatózní reakci. Dále dochází k expresi genů indukovatelné nitric oxide syntházy (iNOS), což zvyšuje produkci oxidu dusnatého, silného oxidačního činidla schopného ničit mykobakteriální složky od buněčné stěny po DNA. Současně se tvoří reaktivní formy kyslíku, které rovněž přispívají k antibakteriální aktivitě. Imunita proti tuberkulóze je tedy převážně zajištěna CD4+ TH1 buňkami stimulujícími makrofágy k eliminaci bakterií, ovšem tato obranná reakce je zároveň zodpovědná za hypersenzitivitu a destrukci tkání.

Reaktivace infekce nebo opětovná expozice bacilům u již sensibilizovaného hostitele vyvolává rychlou obrannou reakci, která však vede k rozsáhlejší tkáňové nekróze. Klinické projevy tuberkulózy jsou určovány třemi hlavními faktory: množstvím bakterií, virulencí patogenu a imunitní odpovědí organismu. V případě vstupu bacilů do krevního oběhu se může rozvinout diseminovaná tuberkulóza, často označovaná jako miliární tuberkulóza, která postihuje především malé děti a pacienty s HIV. Tento závažný stav je spojen s vysokou mortalitou i při léčbě.

V průběhu aktivní nemoci dochází k destrukci tkáně a tvorbě jizev a dutin vyplněných kaseózní nekrózou, což je hmotou charakteristickou pro tuberkulózní léze. Některé z těchto dutin komunikují s dýchacími cestami a při kašli mohou uvolňovat bakterie do okolí, čímž dochází k přenosu infekce. Správná antibiotická léčba může eliminovat bakterie a zahojit rány, přičemž postižené oblasti jsou nakonec nahrazeny jizvou.

Morfologicky se tuberkulóza projevuje několika charakteristickými fázemi zánětu. Exsudativní fáze se vyznačuje akutním zánětem s edémem, hyperémií a infiltrací neutrofilů, následovanou převahou mononukleárních fagocytů a lymfocytů. Proliferativní fáze je charakteristická tvorbou granulomů s centrální nekrózou, což je klíčový diagnostický znak tuberkulózy. Granulomy sestávají z epiteloidních buněk, Langerhansových vícejaderných obrovských buněk a lymfocytů, přičemž uprostřed se nachází kaseózní nekróza připomínající tvarohovou hmotu. Tento granulomatózní proces je výsledkem složitého působení bakteriální proliferace a hostitelské imunitní odpovědi.

Epiteloidní buňky jsou specializované makrofágy, které se shlukují do koncentrovaných vrstev a účastní se fagocytózy a ničení bakterií. Některé z nich splývají a tvoří obrovské vícejaderné Langerhansovy buňky, jejichž jádra jsou uspořádána do typického podkovovitého vzoru. Když se granulomy sloučí, jejich centrum často podléhá kaseózní nekróze a okolní tkáň je nahrazována fibrózní jizvou. Moderní terapie může eliminovat viditelné známky nemoci kromě trvalé jizvy a často i kalcifikací.

Nodulární léze jsou drobné a obtížně viditelné pouhým okem či na rentgenu, ale mohou srůstat v rozsáhlejší uzly s homogenním, šedobílým nebo žlutavým vzhledem. Vnitřní obsah je často tekutý nebo kašovitý, což usnadňuje další šíření bakterie v těle. Kaseózní nekróza vzniká v případech vysoké bakteriální zátěže či snížené imunity a připomíná vysušený sýr, jež je typickým mikroskopickým nálezem.

Je důležité chápat, že úspěch imunitní odpovědi je vždy vyvážen rizikem tkáňové destrukce. Tato destrukce je paradoxně nezbytná pro kontrolu infekce, ale zároveň vede k výrazným patologickým změnám. Terapeutický přístup musí proto nejen potlačit bakteriální množení, ale také minimalizovat poškození tkání a zabránit šíření infekce. Celkově je porozumění dynamice interakce mezi patogenem a imunitním systémem klíčem k efektivnímu zvládnutí tuberkulózy.

Jak genetické mutace a regulace buněčného cyklu ovlivňují vznik rakoviny?

Osteosarkom je jedním z nejběžnějších typů rakoviny, který se vyvíjí z primárně maligních buněk. K tomu, aby vznikla rakovina, musí v buňkách nastat konkrétní genetické mutace, které naruší normální regulaci buněčného cyklu a vedou k nekontrolované proliferaci buněk. Jedním z hlavních faktorů, který tento proces reguluje, je protein RB (retinoblastomový protein), který hraje zásadní roli v kontrolování přechodu mezi G1 a S fází buněčného cyklu. V G1 fázi je hypofosforylovaný RB ve spojení s rodinou transkripčních faktorů E2F, což brání transkripci proteinů potřebných pro fázi S. Aktivace cdk4/6 fosforyluje RB, což vede k uvolnění E2F a umožňuje aktivaci transkripce těchto proteinů. Mutace RB vede k nekontrolované aktivitě E2F, což znamená ztrátu kontroly nad přechodem z G1 do S fáze. Tento proces může vést k neomezené proliferaci buněk, což je jedním z klíčových kroků v rozvoji nádorů.

P53, další známý tumor supresorový gen umístěný na chromozomu 17, je nepostradatelný v prevenci vývoje rakoviny. Ztráta funkce p53 je přítomná v přibližně 50 % lidských nádorů, což svědčí o jeho klíčovém významu. P53 se aktivuje v reakci na buněčný stres nebo poškození DNA. Jakmile je aktivován, funguje jako transkripční faktor, který stimuluje transkripci genu p21, jež následně může zastavit buněčný cyklus v G1 fázi, dokud není poškození DNA opraveno, nebo dokud buňka neprojde apoptózou. V normálních buňkách je p53 vázán na protein MDM2, který způsobuje jeho degradaci, což činí p53 v normálních buňkách prakticky nedetekovatelný. Při ztrátě nebo mutaci funkce p53 však DNA poškození není opraveno, buňky se místo apoptózy replikují mitoticky a hromadí mutace v onkogenech, což zvyšuje pravděpodobnost jejich maligní transformace.

Mezi další tumor supresorové geny patří například APC, který je spojen s familiární adenomatózní polyposou, při které pacienti vyvíjejí tisíce adenomatózních polypů v tlustém střevě. APC je klíčový pro regulaci WNT signální dráhy, jež se podílí na kontrole buněčné fate, adheze a polarity. APC se podílí na degradaci β-kateninu, čímž brání jeho translokaci do jádra a následné aktivaci genu c-myc. Mutace nebo dysfunkce NF1 genu, který se nachází na chromozomu 17, způsobuje neurofibromatózu typu I. Protein neurofibromin, produkt NF1 genu, obsahuje doménu aktivující GTPázu, která udržuje RAS v neaktivním stavu. Ztráta funkce NF1 vede k trvalé aktivaci RAS, což způsobuje nekontrolovanou proliferaci buněk.

Dysfunkce genů, které regulují programovanou buněčnou smrt (apoptózu), má rovněž zásadní význam při vzniku rakoviny. Apoptóza je proces, při kterém buňky, které jsou poškozené nebo zbytečné, umírají. Tento proces je regulován členy rodiny proteinů BCL2. Pro-apoptotické proteiny, jako jsou BAX a BAK, jsou nezbytné pro spuštění apoptózy, zatímco anti-apoptotické proteiny, včetně BCL2, BCL-XL a MCL1, zabraňují apoptóze. Porucha funkce těchto proteinů může vést k nezastavitelnému růstu a přežití rakovinných buněk. K dalšímu spuštění apoptózy může dojít aktivací receptoru CD95/Fas jeho ligandem CD95L/FasL, což vede k aktivaci kaspasů, které rozštěpí DNA a způsobí smrt buňky. Dysfunkce těchto dráh může vést k maligní transformaci buněk.

Rovněž mutace v genech odpovědných za opravu DNA mohou zvyšovat riziko rakovinné transformace. DNA může být poškozena různými faktory, včetně ionizujícího a ultrafialového záření, nebo při chybách v replikaci DNA. U zdravých buněk jsou drobná poškození DNA opravována, ale u buněk s mutovanými opravnými geny dochází k hromadění mutací, což může vést k jejich maligní transformaci. Pacienti s xeroderma pigmentosum, genetickým onemocněním, které brání správné opravě UV-poškozené DNA, mají zvýšené riziko vzniku rakoviny kůže.

Telomeráza, enzym, který obnovuje délku telomer na koncích chromozomů, je aktivní většinou pouze v zárodečných buňkách. V somatických buňkách telomeráza aktivní není, což způsobuje postupné zkracování telomer s každou replikací DNA a omezuje schopnost buněk se dále dělit. U většiny nádorových buněk je však telomeráza reaktivována, což umožňuje stabilizaci délky telomer a neomezenou proliferaci těchto buněk.

Epigenetické změny, jako jsou modifikace histonů a DNA metylace, také hrají významnou roli v regulaci exprese genů a vzniku rakoviny. DNA metylace, která je modifikací přidáním metylových skupin na DNA, má klíčovou roli v regulaci genové exprese. V rakovinných buňkách je často pozorováno nadměrné metylování promotorů tumor supresorových genů a naopak hypometylace onkogenů. Histonové modifikace, například metylace a acetylace histonů, jsou úzce spjaty s procesy replikace DNA, transkripce a opravy DNA, a jejich dysfunkce může přispět k rozvoji rakoviny. V posledních letech se stále více pozornosti věnuje neregulovaným nekódujícím RNA, které mají zásadní vliv na epigenetickou regulaci genové exprese a tím i na vznik rakoviny.

Vývoj maligního nádoru je dlouhý a složitý proces, který se skládá z několika kroků a akumulace mutací v různých genech. V praxi to často probíhá tak, že se buňky postupně vyvíjejí z normálních do prekancerózních a nakonec do maligních stádií. Kolorektální karcinom je klasickým příkladem tohoto procesu, kde v počátečním stádiu dochází k epiteliální hyperplazii, následně k tvorbě adenomů a nakonec k maligní transformaci. Tento proces je doprovázen mutacemi v genech APC a RAS, ztrátou p53 a dalších tumor supresorových genů.

Jak se tortoise a želvy přizpůsobily svým prostředím a co o nich musíme vědět?
Jak určit místa shromáždění a dočasná přístřeší po přírodních katastrofách?
Jak metamateriály mění elektromagnetické vlny a jejich aplikace v moderních technologiích