Hur EDA-komplex och N-aminopyridinium-salter revolutionerar syntesen av funktionaliserade pyridiner genom fotoinducerad C-H funktionalisering

Användningen av EDA-komplex (elektron-donator–acceptor) i den fotoinducerade C-H funktionaliseringen av pyridiner erbjuder en kraftfull och enhetlig metod för att funktionalisera pyridiner på ett selektivt sätt under milda förhållanden. En av de mest anmärkningsvärda framstegen inom detta område är utvecklingen av metoder för C4-funktionalisering av pyridiner med hjälp av N-aminopyridinium-salter och 1,4-DHP (dihydropyridin) komplex. Dessa reaktioner utförs utan externa oxidationsmedel eller fotokatalysatorer, vilket innebär att processen inte bara är mer hållbar utan också mer effektiv och selektiv.

Denna metod är mycket anpassningsbar och kan användas för att installera både fosfit- och amin-coordinera borgrupper på pyridiner, vilket innebär att den har ett brett spektrum av tillämpningar i syntesen av funktionaliserade pyridiner. En annan fördel är att reaktionen sker utan behov av externa baser eller fotokatalysatorer, vilket gör processen enklare och mer energieffektiv.

En annan betydande utveckling har varit skapandet av bifunktionella N-aminopyridinium-salter, som inte bara tillåter införandet av pyridylgrupper utan även amingruppsfunktioner. Detta har lett till utvecklingen av nya metoder för att syntetisera komplexa molekylära arkitekturer genom radikalmedierade processer, till exempel i syntesen av 1,3-aminopyridylated bicyclo[1.1.1]pentaner. Sådana framsteg utvidgar de syntetiska möjligheterna för att skapa funktionaliserade BCP (bicyclo[1.1.1]pentane) föreningar och liknande strukturer.

En ytterligare innovation har varit den fotoinducerade sulfoneringen av pyridylation av olefiner, där bildandet av EDA-komplex mellan en sulfinat och N-aminopyridinium-salt möjliggör en kontrollerad omställning mellan en-elektron och två-elektron vägar beroende på reaktionsförhållandena. Denna metod ger selektiv syntes av olika produkter från samma utgångsmaterial genom subtil justering av de experimentella förhållandena, vilket öppnar nya vägar för kontrollerad reaktivitet och komplex organisk transformation.

En spännande aspekt av dessa nya metoder är deras potential för enantioselektiv funktionalisering, som exemplifieras i den enantioselektiva funktionaliseringen av enalder genom N-heterocykla karben (NHC)-katalys. Denna metod ger exceptionell selektivitet för C4-addition till pyridinium-salter och möjliggör syntes av β-pyridylaterade estrar under milda, metallfria förhållanden. Genom att använda SET (single-electron transfer) mellan en chiral enolat och pyridinium-salt genereras amidyl- och homoenolat-radikaler, som effektivt adderar till pyridinsystemet och ger den efterfrågade enantioselektiva produkten.

För att sammanfatta, utvecklingen av EDA-komplex i den fotoinducerade C-H funktionaliseringen av pyridiner representerar ett genomgripande framsteg inom den organiska syntesen. Genom att utnyttja de unika egenskaperna hos N-aminopyridinium-salter och 1,4-DHPs, kan forskare nu åstadkomma selektiva transformationer av pyridiner under milda förhållanden, vilket gör dessa metoder till viktiga verktyg för utvecklingen av nya material, läkemedel och bioaktiva molekyler.

Hur kan den radikalmedierade funktionaliseringen av pyridin förbättra syntesen av komplexa molekyler?

Den radikalmedierade funktionaliseringen av pyridin genom användning av N-funktionaliserade pyridinium-salter har blivit en banbrytande strategi inom syntetisk organisk kemi. Denna metod, som kombinerar de kraftfulla egenskaperna hos NHC-katalys med radikal kemi, har gjort det möjligt att uppnå höggradigt selektiva transformationer under miljövänliga förhållanden. Den representerar ett stort framsteg inom asymmetrisk syntes och visar potentialen att skapa komplexa, enantiomerberikade molekyler.

En av de mest intressanta aspekterna av denna metod är förmågan att selektivt funktionalisera pyridylpositionen. Detta har betydande konsekvenser för både syntetisk och medicinsk kemi. En särskild framgång är utvecklingen av en metod för synlig ljusinducerad pyridyl C–H-fluoroalkylering och kaskadreaktioner. Denna metod har visat sig vara mycket mångsidig och framgångsrik vid framställning av en mängd olika pyridylic fluoroalkylerade och β-fluoroalkylsulfonylated heteroarener. Processen börjar med den reversibla bildningen av en alkyliden-dihydropyridinintermediär från en N-amidopyridinium-salt. Denna intermediär genomgår sedan intermolekylär fångst av externa radikaler, vilket leder till bildningen av nya kol-kol- eller kol-svavelbindningar vid pyridylpositionen.

En annan intressant utveckling är en strategi för fotokatalytisk trifluorometylativ pyridylation av alkener med användning av pyridiner och trifluorsyraanhydrid. Denna metod är baserad på den in situ-bildade N-triflylpyridinium-salten, som fungerar som ett effektivt bifunktionellt reagens. Reaktionen inleds med en SET (Single Electron Transfer)-process mellan den exalterade eosin Y-arten och N-triflylpyridinium-saltet, vilket genererar CF3-radikaler. Dessa CF3-radikaler attackerar alkener och bildar alkylradikaler som sedan adderar till C4-positionen i pyridinkärnan. Denna reaktion avslutas med deprotonering och klyvning av C–S-bindningen, vilket resulterar i slutprodukten samtidigt som CF3-radikalen regenereras. Denna metod är särskilt användbar för att införa både pyridyl- och CF3-grupper i olika obearbetade alkener, vilket gör den till en värdefull strategi för syntes av komplexa fluorinförda heterocykliska föreningar.

Vidare har metoder för fjärr-C(sp3)–H pyridylation av hydroxamater utvecklats, vilket resulterar i C2-cyanoalkylerade pyridiner. Detta innovativa tillvägagångssätt bygger på bildningen av en iminylradikal genom direkt excitation av ett in situ-bildat oximsalt. Denna metod möjliggör en selektiv funktionalisering av fjärrbelägna C–H-bindningar och erbjuder ett kraftfullt verktyg för syntesen av komplexa pyridinderivat under milda fotokemiska förhållanden.

En ytterligare metod som utvecklats inom detta område är en [3+2]-cykloadditionsreaktion av N–N pyridiniumylider. Genom att utnyttja triplettillståndets unika reaktivitet hos N–N pyridiniumylider, tillsammans med en fotosensibilisator, kan man uppnå diastereoselektiv pyridyllaktamisering. Denna metod gör det möjligt att konvertera alkener till högvärdiga syntetiska material, som annars skulle vara svåra att erhålla under termiska förhållanden. Reaktionen ger en effektiv och selektiv syntes av γ- och δ-laktamstrukturer med ortho-pyridylgrupper.

Dessa teknologier har betydande betydelse för vidareutvecklingen av radikalmedierad pyridinfunktionalisering. De gör det möjligt att skapa komplexa, fluorinförda heterocykliska föreningar under milda förhållanden och erbjuder ett kraftfullt verktyg för både syntetiska och medicinska tillämpningar. Framstegen inom denna metod har lett till en mer noggrann och mångsidig modifiering av pyridinskelettet och öppnar nya möjligheter inom läkemedelsutveckling och molekylär syntes.

För att verkligen förstå de möjligheter som denna metod erbjuder, är det också viktigt att beakta de specifika mekanismer som styr dessa reaktioner, såsom SET-processen och de fotokemiska egenskaperna hos de använda reagenserna. Dessa mekanismer är avgörande för att förstå selektiviteten och effektiviteten hos de funktionaliseringar som kan uppnås. Genom att noggrant kontrollera reaktionsförhållandena, som till exempel ljusintensitet och val av fotosensibilisator, kan syntetiska kemister optimera resultatet och skapa molekyler med hög precision.

Hur kan ljusinducerad syntes av imidazopyridiner och imidazothiazoler revolutionera kemin?

En sådan metod presenterades av Wang och Yan 2021 för syntesen av benzo[d]imidazo[5,1-b]thiazoler under synligt ljus. Detta protokoll använder en mild, katalysatorfri strategi som sker i en lösning av DMSO med hjälp av Cs2CO3 som bas. Reaktionen uppnår en produktutbyte på upp till 84 % efter 15 timmar vid rumstemperatur. Vad som är anmärkningsvärt här är inte bara den höga effektiviteten utan också bredden av funktionella grupper som kan tolereras på både isotiocyanater och isocyanider. Den ekologiska påverkan beräknades med hjälp av en E-faktor och visade på fördelarna med denna metod, som, jämfört med traditionella metoder, har en mycket lägre miljöpåverkan.

Ett annat exempel på ljusinducerad syntes publicerades av Liu och kollegor 2022. Denna metod för att framställa imidazo[2,1-b]thiazoler är också en katalysatorfri, fotoinducerad reaktion som sker genom en [3+2]-cyklisering av chalconer och 2-mercaptobensimidazoler. För denna syntes användes en blandning av DMSO och NMP som lösningsmedel och Cs2CO3 samt 18-crown-6 som hjälpämnen. Reaktionen, som skedde vid rumstemperatur under irradiation med 10 W vit LED, ledde till en produkt med upp till 96 % utbyte inom 24 timmar. Som i föregående metod visade experiment att reaktionen sker genom bildandet av en EDA-komplex, vilket följs av generation av en radikal genom en elektronöverföring.

En viktig aspekt av dessa synteser är att de inte bara är effektiva men också miljövänliga. Både metoder är fria från tunga metaller och oxidationsmedel, vilket gör att de kan genomföras med minimala negativa effekter på miljön. För att ytterligare stärka metodernas effektivitet kan man överväga användningen av flödesprocesser och batchreaktortekniker, som ännu inte har rapporterats, men som sannolikt kommer att vara viktiga för att öka skalbarheten och effektiviteten i framtiden.

Förutom de syntetiska fördelarna är det också värt att notera att dessa metoder möjliggör en bred applicering på olika substrat. I Liu och kollegors studie visade det sig att både elektron-donerande och elektron-absorberande grupper på benzenringen av chalconerna var kompatibla med reaktionen, vilket indikerar den stora mångsidigheten hos metoden. Detta innebär att den kan användas för att framställa ett brett spektrum av funktionaliserade imidazothiazolprodukter.

När det gäller praktiska tillämpningar och storskalig syntes visade resultaten att de föreslagna metoderna också är användbara för gram-skala synteser, vilket understryker deras potential för industriell tillverkning av dessa viktiga heterocykliska föreningar.

Det finns dock fortfarande vissa utmaningar att övervinna, bland annat bristande mekanistisk förståelse och det faktum att de flesta använda fotokatalysatorer är dyra metaller som Ir och Ru. För att göra dessa metoder mer ekonomiska på lång sikt är det nödvändigt att utveckla billigare fotokatalysatorer, såsom 3d-övergångsmetaller, och förfina de experimentella förhållandena för att ytterligare förbättra produktiviteten och minska reaktionstiderna.

Hur fotokatalytiska radikalkaskadreaktioner revolutionerar syntesen av heterocykliska föreningar

De senaste åren har fotoredox-katalys blivit ett kraftfullt verktyg för att inducera radikalkaskadreaktioner, vilket möjliggör syntesen av komplexa molekyler under milda betingelser. Denna teknik har blivit central för syntes av mättade heterocykliska föreningar, såsom pyrrolidiner, piperidiner och azepaner, vilket öppnar dörrar för utvecklingen av nya läkemedelsmolekyler och material.

En av de mest imponerande tillämpningarna av fotoredox-katalys är skapandet av kvaterna centra i pyrrolidiner och andra N-heterocykliska föreningar. Forskning utförd av Kelly, Molander och deras kollegor (2019) visade hur fotoredox-katalyserade radikal/polar crossover-reaktioner mellan 3-brompropylsilicat och aldiminer möjliggör den snabba syntesen av pyrrolidiner och andra mättade heterocykliska föreningar. Denna metod ger en mild och effektiv väg till föreningar som tidigare var svåra att syntetisera, vilket gör det möjligt att använda både elektronrik och elektronfattig benzoaldehydderivater.

I denna fotoredoxmediator-katalyserade reaktion initieras processen genom att synlig ljus exciterar IrIII-komplexet, vilket leder till bildandet av dess exciterade tillstånd *IrIII. Genom reduktiv släckning av detta exciterade tillstånd av alkylsilicat genereras alkylradikaler som sedan reagerar med iminer, vilket resulterar i en radikal addition till iminen och bildandet av en N-centrerad radikal. Denna radikal genomgår sedan en ytterligare reduktion och anioncyklisering för att bilda den slutliga N-heterocykliska föreningen.

En annan intressant tillämpning av fotoredox-katalys är användningen av NHBC-esters som alkylradikalprekursorer. I en studie från 2019 utförd av Wang och medarbetare beskrivs en fotokatalyserad fluoroalkylering av diallilisubstrat, vilket leder till en intramolekylär radikalcyklisering som ger fluorinerade pyrrolidiner. Denna metod ger pyrrolidiner i goda avkastningar (80-90%) och har visat sig vara kompatibel med både elektronrika och elektronfattiga substituenter.

Förutom radikalcykliseringar har även kopparmedierade fotoredox-katalyserade radikal-polar crossover-reaktioner visat stor potential för syntes av pyrrolidiner från steriskt hindrade alkena. Denna metod, som beskrevs av Yoon och kollegor, gör det möjligt att direkt konstruera pyrrolidiner från steriskt trångbodda alkena, där radikaler från alkener fångas upp av heteroatomiska nukleofiler och sedan bildar stabila heterocykliska föreningar.

Vidare har Nicewicz och medarbetare utvecklat en metal-fri keton-olefin kopplingsreaktion som använder acridinium organiska färgämnen som fotokatalysator för att syntetisera pyrrolidiner. Denna metod bygger på en "olefin först" mekanism, där ketylradikaler genereras från ketoner och reagerar med olefiner för att bilda cykliska föreningar. Denna metod ger en mild syntesväg som undviker tunga metaller, vilket gör den miljövänligare och mer kostnadseffektiv.

Ytterligare forskning har berikat syntesen av pyrroler genom fotokemiska metoder. År 2021 beskrev Salles och kollegor en multikomponentreaktion som använder benzofenon som fotokatalysator för att konvertera metylet Acetoacetat till C-radikaler, som sedan genomgår en HAT-process (Hydrogen Atom Transfer) för att bilda pyrroler. De multikomponentreaktionerna visade sig vara mycket effektiva, vilket möjliggör skapandet av starkt substituerade pyrroler utan behovet av metaller.

En annan spännande utveckling inom fotokatalytiska radikalreaktioner är syntesen av isoindolinoner via C-H arylation av klorerade benzamider. Här används metylblå som en kostnadseffektiv fotokatalysator för att initiera reaktionen, vilket sker under milda förhållanden i micellära lösningar. Denna metod har visat sig ge utmärkta utbyten (77-92%) och har potential att bli en viktig metod för syntes av komplexa indoliner och isoindoliner.

Den fotoredox-katalyserade radikalkaskadreaktioner har visat sig vara ett kraftfullt verktyg för att skapa en mängd olika heterocykliska strukturer. Det är viktigt att förstå att dessa metoder inte bara förbättrar effektiviteten i syntesen, utan också öppnar möjligheter för nya typer av molekyler som tidigare varit svåra att få fram. Användningen av synligt ljus som katalysator för att initiera reaktioner gör dessa processer både miljövänliga och mer tillgängliga för olika tillämpningar, särskilt i den farmaceutiska industrin.