Hur kan omdirigerade läkemedel bidra till behandling av tuberkulos (TB)?

Bedaquilins verkningsmekanism riktar sig specifikt mot M. tb:s ATP-syntas, en proteinstruktur som skiljer sig från människans ATP-syntas. Genom att hämma ATP-produktionen i bakterien förhindras dess energiförsörjning, vilket leder till en stark försvagning av dess överlevnad. Denna specifikitet för bakterien, utan att påverka det mänskliga enzymet på samma sätt, gör bedaquilin effektiv mot även multiresistenta och vilande M. tb-bakterier. Trots vissa biverkningar på värdceller är dessa betydligt mildare jämfört med den kraftfulla effekten på M. tb. Detta gör bedaquilin till en viktig tillgång i behandlingen av resistent tuberkulos, vilket har visats i flera studier (Field, 2015; Egorova et al., 2021; Verma et al., 2022).

Metformin, som traditionellt används för att behandla typ 2-diabetes, har visat sig påverka både metabolismen hos värden och M. tb. Metformin aktiverar AMP-aktiverad proteinkinas (AMPK), en nyckelfaktor för cellens energibalanser. Denna aktivering begränsar tillgången på näringsämnen som är avgörande för M. tb:s överlevnad. Dessutom förbättrar metformin värdens immunförsvar, vilket hindrar bakterien från att föröka sig. Genom att kombinera dessa effekter kan metformin ge värdefullt stöd vid behandling av tuberkulos, särskilt i samband med antibiotikaresistens (Goel et al., 2022).

Meropenem, ett karbapenemantibiotikum, är ett annat intressant läkemedel för behandling av resistent tuberkulos. Meropenem fungerar genom att hämma penicillinbindande proteiner (PBP), som är avgörande för bakteriernas cellväggsstruktur. Detta leder till en defekt cellväggssyntes och bakteriedöd. Meropenem är särskilt lovande när det gäller långsamt prolifererande eller icke-prolifererande M. tb, som ofta finns i kroniska infektioner. Kombinationen av meropenem med ett beta-laktamashämmare, såsom clavulansyra, har visat sig förbättra dess effektivitet mot resistenta M. tb-stammar (Terreni et al., 2021; Kumar et al., 2012).

Vid behandling av tuberkulos är det också viktigt att tänka på hur läkemedlen påverkar värdens immunförsvar. Flera omdirigerade läkemedel verkar inte direkt mot bakterien utan förstärker istället värdens eget försvar. Statiner, som vanligen används för att behandla högt kolesterol, kan hämma mevalonatvägen, vilket både minskar inflammation och förbättrar makrofagernas förmåga att eliminera M. tb. Dessa effekter gör statiner till ett potentiellt komplement i behandlingen av kronisk tuberkulos, där inflammationen ofta är en stor utmaning (Dutta et al., 2020; Morofuji et al., 2022). På liknande sätt kan rapamycin, som hämmar mTOR-vägen, inducera autofagi och hjälpa till att eliminera intracellulära patogener. Rapamycin kan även reducera granulom, de skyddande strukturer som M. tb exploaterar för långvarig överlevnad. Genom att bryta ner dessa skyddande nischer kan rapamycin exponera bakterier för värdens immunsystem och förbättra bakterieutdrivning (Zullo och Lee, 2012; Singh och Subbian, 2018).

De biologiska och kliniska utmaningarna med att omdirigera läkemedel för att behandla tuberkulos är dock inte obetydliga. Eftersom dessa läkemedel inte ursprungligen är designade för att rikta sig mot M. tb, kan de ha oönskade biverkningar och off-target-effekter. Doseringsregimer och noggrant övervakning av biverkningar blir avgörande för att säkerställa säkerheten och effektiviteten hos dessa läkemedel i kliniska sammanhang (Aguilar Diaz et al., 2023).

Endtext

Vilka utmaningar och behandlingar finns för filariaser och jordburna maskinfektioner?

Trots olika behandlingsalternativ är tillgången till effektiva mediciner fortfarande en utmaning. De tre mest använda läkemedlen är ivermektin, diethylcarbamazin och albendazol. Dessa läkemedel rekommenderas av Världshälsoorganisationen (WHO) som en strategi för massbehandling för att förebygga och kontrollera spridningen av dessa infektioner i riskområden. Ivermektin verkar genom att binda till glutamat-gated kloridkanaler och påverka nervsystemet hos parasiterna, vilket leder till förlamning och död. Diethylcarbamazin sensitiserar de tidiga stadierna av larverna till fagocytos genom att påverka prostaglandinmetabolismen i både parasiter och värdceller. Albendazol binder till tubulin i parasiternas celler, vilket stör mikrotubuli och leder till celldegeneration och parasitens död.

Jordburna maskinfektioner, som orsakas av maskar som Ascaris lumbricoides (spolmask) och Strongyloides stercoralis (trådmask), samt Toxocara, Trichuris trichiura och hookworms, är vanliga i regioner med dåliga sanitära förhållanden. Dessa infektioner orsakar både akut och kronisk sjukdom, särskilt bland barn, och kan påverka näringsupptag, vilket leder till undernäring och långsam tillväxt. De vanligaste läkemedlen för att behandla dessa sjukdomar är albendazol och mebendazol. Dessa läkemedel hämmar produktionen av mikrotubuli i parasitens tarmceller, vilket förhindrar att maskarna kan absorbera näring och reproducera sig. Ivermektin är också effektivt mot Strongyloides stercoralis och Ascaris lumbricoides, men dess effektivitet är mindre mot andra jordburna maskar som hookworms.

Trots att de nuvarande behandlingsmetoderna har visat sig effektiva, finns det även här problem med läkemedelsresistens, vilket kan minska deras effektivitet över tid. För benzimidazoler som albendazol och mebendazol har resistens kopplats till mutationer i parasitens β-tubulinprotein, vilket gör att dessa läkemedel får mindre effekt. Dessutom har ivermektins effektivitet mot Strongyloides stercoralis minskat i vissa regioner. För att bekämpa dessa problem är det nödvändigt att utveckla nya behandlingsalternativ och hitta sätt att övervinna den ökande resistensen.

En annan viktig aspekt är att, även om de nuvarande läkemedlen kan lindra symtomen och i många fall eliminera infektionen, behöver massmedicineringsprogram också inkludera förbättrad sanitet och hälsovård för att långsiktigt minska spridningen av parasiter. Det är avgörande att befolkningen i endemiska områden får tillgång till rent vatten och hygien, samt att utbildning om vikten av att förebygga maskinfektioner genom att undvika kontakt med förorenad jord och vatten sprids.