Hur kan läkemedel ompositioneras för neurodegenerativa sjukdomar?

Forskning om läkemedel med potentiella terapeutiska användningar är avgörande för att syntetisera kandidatläkemedel. Betydande framsteg har gjorts i vår förståelse av biologin bakom neurodegenerativa sjukdomar (ND). Samtidigt har mängder av ny och lättillgänglig information gjort ompositionering av läkemedel till en mer rättfram metod för läkemedelsutveckling. Omfattande data från kliniska, mekanistiska och epidemiologiska studier, utvecklingen av biomarkörer och flera väletablerade modeller, både på cell- och djurmodeller, är alla viktiga för denna process. Idag baseras de mest använda metoderna för läkemedelsompositionering inom neurodegenerativa sjukdomar oftast på prekliniska förändringar i rottdjursmodeller samt kliniska och epidemiologiska riskbedömningar i mänskliga prövningar (Ashburn & Thor, 2004).

Experimentbaserat tillvägagångssätt

Det experimentella tillvägagångssättet innebär att identifiera ursprungliga föreningar för nya farmakologiska användningar genom experimentella tester, där både proteinbaserade och cell- eller organism-baserade tester används i in vitro och/eller in vivo sjukdomsmodeller. Även om denna metod är tidskrävande och arbetsintensiv, har den fördelen att den ger färre falskt positiva resultat under screeningprocessen. Experimentell läkemedelsompositionering innefattar olika strategier, inklusive celltester, målscreening, djurmodeller och kliniska tillvägagångssätt (Lionta et al., 2014; Oprea & Overington, 2015). Två vanliga proteomiska tekniker för att analysera läkemedelskandidater är affinitetskromatografi och masspektrometri (Brehmer et al., 2005). Idag är läkemedelsmålsanalys nära kopplad till läkemedelsompositionering, som skiljer sig från läkemedelsupptäckt genom att modifiera läkemedelsmålen. Bindningsaffiniteten hos läkemedelsligander kan förutsägas med hjälp av ett cellulärt termiskt stabilitetstest, som kartlägger interaktionsmönstren för intracellulära mål. Denna metod har avslöjat ett flertal både på- och off-targets för olika kliniskt godkända läkemedel. Nya biologiska mål för välkända läkemedel upptäcks ofta genom affinitetsmatriser, särskilt inom området kinaser (Kakoti et al., 2022).

Fenotypisk screening

In-silico metoder

In-silico-metoden för läkemedelsompositionering använder beräkningsverktyg för att identifiera nya terapeutiska användningar för redan FDA-godkända läkemedel, särskilt för neurodegenerativa sjukdomar. Denna strategi innebär virtuell screening av stora kemiska och läkemedelsbibliotek med hjälp av molekylära docking-simuleringar för att förutsäga läkemedels-målinteraktioner (Kakoti et al., 2022). Genom att analysera hur väl ett läkemedel binder till sitt mål och bindningens kinetik kan forskare bedöma ett läkemedels potentiella effektivitet för en annan sjukdom. Dessutom integrerar in-silico-metoder olika datakällor, inklusive genomiska, proteomiska och transkriptomiska data, för att identifiera läkemedel som kan modulera sjukdomsrelaterade genuttrycksmönster. Trots att denna metod är både tids- och kostnadseffektiv, kan den ofta producera falska positiva resultat, vilket gör det nödvändigt att kombinera dessa resultat med andra datatyper och experimentell validering (Alam et al., 2010). In-silico-strategin är dock särskilt värdefull för dess förmåga att snabbt och systematiskt identifiera potentiella nya behandlingar, särskilt när det gäller att säkerställa läkemedels penetrering genom blod-hjärnbarriären vid neurodegenerativa sjukdomar (Kakoti et al., 2022).

Artificiell Intelligens (AI) och Maskininlärning (ML)

Deep learning (DL)-metoder är ett exempel på en revolutionerande beräkningsmetod som har visat sig vara mycket lovande de senaste åren för att förstärka läkemedelsompositioneringens kapabiliteter. DL använder tekniker som djupa neurala nätverk (DNN), som inkluderar artificiella neurala nätverk med ett stort antal dolda lager mellan in- och utgångslagren (Ma et al., 2015). En studie som fokuserade på deep learning genomfördes av Aliper och hans team, där forskarna verifierade att DNN tränade på stora transkriptionsdatamängder kunde klassificera olika läkemedel i terapeutiska grupper baserat enbart på genuttrycksprofiler (Aliper et al., 2016). Positiva resultat har också uppnåtts genom användning av ett deep learning-baserat algoritmramverk, DeepDTIs, för att förutsäga läkemedelsompositionering.

Hur omstöpta läkemedel kan påverka cancerbehandling genom cellsignaleringsvägar

Raloxifen, som traditionellt används för att behandla osteoporos, är ett sådant läkemedel. Studier har visat att raloxifen hämmar proliferation av tumörceller genom att påverka estrogenreceptorer, särskilt ERα, med en imponerande IC50 på 0,0002 μM. Denna effekt gör raloxifen till ett lovande alternativ i hormonreceptorpositiv cancer, där det kan förhindra vidare tumörtillväxt. På liknande sätt har ribavirin, ett antiviralt medel, visat sig kunna hämma cellproliferation och påverka cellers förmåga att migrera, invadera och fästa vid andra vävnader. Detta gör det till en potentiell kandidat för behandling av cancerformer där metastasering är ett problem.

En annan intressant klass av läkemedel är ketokonazol, som hämmar tumörcellers cykel genom att inducera arrest i cellcykeln. Det har en välkänd effekt vid behandling av svampinfektioner, men studier har visat att ketokonazol också kan ha en antitumörverkan. Genom att bromsa cellcykeln hindras tumörceller från att genomgå den nödvändiga celldelningen för att bilda nya tumörer. Dessa läkemedel har alla visat sig påverka olika delar av cancerbiologin, vilket gör dem till användbara verktyg i kampen mot cancer.

Ett av de mest studerade områdena inom omstöpning av läkemedel är COX-2 vägen, som är inblandad i produktionen av prostaglandiner. COX-2 är överuttryckt i många cancerformer, inklusive kolorektal cancer, och är ett mål för läkemedel som kan blockera dess aktivitet. COX-2-hämmare som aspirin, ibuprofen och celecoxib har visat sig reducera produktionen av PGE2, en prostaglandin som driver cancerprogression genom att stödja celltillväxt och motverka apoptos. Enligt forskningen kan dessa läkemedel förhindra tumörens överlevnad genom att minska inflammationen som ofta åtföljer tumörtillväxt.

En annan central signalväg som är kritisk för cancerutveckling är mTOR-vägen. mTOR, eller mammalian target of rapamycin, är ett protein som spelar en roll i regleringen av cellernas tillväxt, proliferation och metabolism. mTOR är ofta överaktiverat i cancer och bidrar till tumörtillväxt. Läkemedel som metformin, som används för att behandla typ 2-diabetes, har visat sig påverka mTOR-signalen och därmed hämma tumörcellers tillväxt. På liknande sätt kan rapamycin, som används för att förhindra avstötning av organtransplantat, dämpa mTORC1 och påverka tumörutveckling.

En annan viktig signalväg är JAK/STAT-vägen, som är involverad i cellernas svar på extracellulära stimuli. Under normala förhållanden stimulerar denna signalväg frigörandet av tillväxtfaktorer och cytokiner, vilket reglerar cellernas tillväxt, migration och differentiering. Vid cancer kan JAK/STAT-vägen bli överaktiv, vilket leder till ökad tumörtillväxt och metastasering. Läkemedel som chloroquine och peficitinib har visat sig kunna hämma denna signalväg, vilket minskar risken för cancerutveckling och spridning, särskilt i melanom och trippelnegativ bröstcancer.

Forskningen kring omstöpning av läkemedel öppnar upp nya vägar för cancerbehandling, särskilt när de redan existerande läkemedlen kan riktas mot specifika cellulära mål. Dessa läkemedel har redan etablerade säkerhetsprofiler, vilket minskar de initiala riskerna vid användning i nya indikationer. Det är också viktigt att förstå att dessa läkemedel inte alltid fungerar lika effektivt i alla typer av cancer eller i alla stadier av sjukdomen. Effekten kan vara beroende av flera faktorer, inklusive tumörens molekylära profil och patientens individuella biologiska egenskaper.

Vilka läkemedel kan användas för att behandla schistosomiasis och andra trematodinfektioner?

Forskningen kring återanvändning av läkemedel för behandling av schistosomiasis och andra trematodinfektioner har främst fokuserat på användningen av antimalariamedel. Detta beror på att parasiterna som orsakar malaria, såsom Plasmodium spp., samt Schistosome spp. och andra trematoder, är beroende av blod som deras främsta näringskälla. Därför delar dessa parasiter liknande vägar för heme-detoxifiering. Exempel på lovande antimalariala läkemedel som har testats för schistosomiasis är artemisinin och mefloquine.

Artemisinin, som härstammar från växten Artemisia annua och länge använts inom traditionell kinesisk medicin, har visat sig vara effektiv mot unga schistosomer och har även viss aktivitet mot vuxna parasiter. Eftersom det även har visats ge synergistiska effekter när det kombineras med prazikvantel, undersöks dess användning som en förebyggande behandling i kliniska studier. Kombinationer av prazikvantel och artemisinbaserade läkemedel, som genomgår pågående kliniska prövningar, undersöks för att bedöma deras effektivitet och säkerhet vid behandling av S. mansoni.

Mefloquine, en annan antimalarial substans som identifierades som ett potentiellt medel mot schistosomiasis 2008, har också visat sig ha starka anti-schistosomala egenskaper. Mefloquine är effektiv mot alla tre huvudarter av Schistosoma som infekterar människor (S. mansoni, S. japonicum och S. haematobium). Dessutom har det visats vara effektivt både mot unga och vuxna schistosomer, vilket inte gäller för prazikvantel eller artemisinin. Kliniska försök har också visat att mefloquine och artesunat (en artemisininderivat) ger synergistiska effekter mot schistosomiasis. Denna kombination är redan en WHO-godkänd terapi för malaria och har en väletablerad säkerhetsprofil, vilket gör det till en lovande kandidat för återanvändning mot schistosomiasis.

Ytterligare forskning har också utförts på andra läkemedel som kan återanvändas för schistosomiasisbehandling, såsom nifuroxazid. Detta nitrofuranantibiotikum har visat anti-schistosomala egenskaper både in vitro och in vivo, med en betydande reduktion av äggbelastning i experimentellt infekterade möss.

Denna utforskning av nya läkemedel och behandlingar för schistosomiasis har lett till flera lovande kandidater, men fortsatt forskning är avgörande för att bekräfta deras effektivitet och säkerhet. Detta inkluderar ytterligare kliniska prövningar och analyser av potentiella biverkningar samt interaktioner med andra läkemedel, som kan vara avgörande för framgångsrika behandlingsstrategier.