Hur omposition av läkemedel kan revolutionera behandlingen av neurodegenerativa sjukdomar

Läkemedelsomposition, det vill säga användning av befintliga läkemedel för att behandla nya sjukdomar, har blivit en allt viktigare strategi inom modern medicin, särskilt när det gäller neurodegenerativa sjukdomar (NDs). Trots att många av dessa sjukdomar, som amyotrofisk lateralskleros (ALS) och multipel skleros (MS), inte har några kända botemedel, pågår intensiv forskning för att hitta behandlingar som kan bromsa eller lindra deras utveckling.

Vid behandling av neurodegenerativa sjukdomar är en central utmaning att hitta effektiva terapeutiska metoder som kan påverka sjukdomens gång, eftersom de ofta leder till långsamma, progressiva neurologiska skador som är svåra att behandla. Medan många traditionella läkemedel har visat sig vara ineffektiva i de sena stadierna av sjukdomarna, har ompositionering av läkemedel visat sig vara ett lovande alternativ. Genom att använda läkemedel som ursprungligen utvecklades för andra tillstånd, kan man upptäcka nya användningsområden för dessa medel som kan ge positiva effekter för patienter med neurodegenerativa sjukdomar.

Läkemedel som riluzol och edaravon har visat viss effekt på ALS, men de kan inte omvända de symtom som redan har uppstått. För MS, en annan autoimmun sjukdom som påverkar det centrala nervsystemet, finns det inga erkända botemedel, men flera läkemedel kan mildra symtomen och sjukdomens utveckling. Flera läkemedel som utvecklades för andra sjukdomar genomgår nu kliniska prövningar för att även kunna behandla ALS och MS. Denna typ av forskning kallas läkemedelsomposition eller ompositionering, där läkemedel som tidigare godkänts för andra sjukdomar används för att behandla nya sjukdomar.

En annan utmaning är att läkemedel som påverkar ett specifikt mål i kroppen kan påverka många andra mål på samma gång, vilket kan öka risken för biverkningar. I neuropatologiska tillstånd, där många faktorer spelar in, blir dessa risker ännu mer komplexa. För att säkerställa att läkemedel från ompositioneringsstudier är effektiva och inte skadar patienterna, är det avgörande att göra en noggrann bedömning av deras fördelar och nackdelar, och att kontinuerligt övervaka resultaten av kliniska studier och post-marknadsövervakning.

Trots dessa hinder visar läkemedelsomposition sig vara en viktig strategi för att accelerera läkemedelsutveckling och för att hitta effektiva behandlingar för sjukdomar som saknar tillräcklig terapi. För att underlätta ompositioneringsprocessen behövs en kraftig ökning av finansieringen för kliniska studier och mer samarbete mellan regeringar, läkemedelsföretag och ideella organisationer. Detta skulle ge mer resurser till de initiala faserna av läkemedelsprövningar och bidra till att övervinna de ekonomiska och tekniska hinder som finns.

Ett annat viktigt verktyg som kan underlätta läkemedelsomposition är användningen av artificiell intelligens (AI) och maskininlärning (ML). Dessa avancerade teknologier kan hjälpa forskare att analysera de enorma mängder data som samlas in under kliniska studier och identifiera potentiella läkemedel som skulle kunna vara effektiva för andra sjukdomar. AI kan också hjälpa till att optimera identifieringen av nya terapeutiska mål och effektivisera processen för att testa läkemedlens säkerhet och effektivitet.

Det är också viktigt att förstå att läkemedelsomposition är en långsam process. Forskning på neurodegenerativa sjukdomar är komplicerad och tar ofta lång tid eftersom dessa sjukdomar utvecklas långsamt. Därför krävs det tålamod och långsiktiga investeringar för att ompositionerade läkemedel ska kunna bli tillgängliga för patienter.

Hur kan omvänd läkemedelsanvändning hjälpa till att bekämpa MDR- och XDR-TB?

Multiresistent tuberkulos (MDR-TB) kräver användning av andrahandsläkemedel som oftast är mindre effektiva, mer skadliga och kräver längre behandlingstider, som vanligtvis varar mellan 18 och 24 månader. Världshälsoorganisationens (WHO) senaste rekommendationer för behandling av MDR-TB presenteras i tabell 1 (Prasad et al. 2018). Extensivt resistent tuberkulos (XDR-TB) representerar en ännu mer avancerad och allvarlig form av infektionen. I detta stadium har bakterierna utvecklat resistens mot både de primära behandlingsalternativen och de flesta andrahandsmediciner, vilket allvarligt begränsar de tillgängliga terapeutiska alternativen (Seung et al. 2015).

Latent tuberkulosinfektion (LTBI) inträffar när immunsystemet framgångsrikt kontrollerar infektionen men inte helt eliminerar den. Vid LTBI förblir M. tuberculosis vilande i granulom, och den infekterade personen har inga symptom och kan inte sprida bakterierna till andra. Dock kan LTBI reaktiveras om immunsystemet försvagas. En fullständig kontroll av tuberkulos kräver en kombination av tidig upptäckt, effektiv behandling och förebyggande åtgärder. Behandlingen består ofta av en multidrug-regim som varar i flera månader. Vaccinering med BCG-vaccinet kan också bidra till att minska risken för TB, särskilt i högriskgrupper.

Det finns flera faktorer som driver utvecklingen av TB, inklusive otillräcklig eller ofullständig behandling, läkemedel av låg kvalitet och spridning av resistenta stammar. I många delar av världen är sjukvårdssystemen inte rustade att hantera MDR-TB och XDR-TB, vilket resulterar i dåliga resultat och fortsatt spridning av resistenta stammar (Lange et al. 2014). De globala initiativ som syftar till att bekämpa TB, såsom WHO:s End TB-strategi, fokuserar på att minska TB-förekomst och dödlighet samt hantera utmaningen med läkemedelsresistent TB. Dessa program prioriterar snabb identifiering, omedelbar behandling och att ta itu med de samhälleliga faktorer som påverkar hälsa och bidrar till TB-spridning (John 2019).

Behandling av TB sker vanligtvis med läkemedel som isoniazid, rifampicin, pyrazinamid och ethambutol, som är effektiva mot de flesta TB-stammar. En stor utmaning i dagens behandling av TB är läkemedlens toxicitet. Läkemedlen kan orsaka allvarliga biverkningar, inklusive leverskador, problem med matsmältningssystemet och neurologiska komplikationer. Isoniazid och rifampicin är exempelvis kopplade till hepatotoxicitet, vilket kan vara dödligt om det inte noggrant övervakas. Dessa biverkningar leder ofta till att patienter inte följer sina behandlingsregimer, särskilt om de redan hanterar andra hälsoproblem (Zhao et al. 2020).

Den långa behandlingstiden utgör ytterligare ett stort hinder. Patienten måste ta flera läkemedel varje dag under åtminstone sex månader, vilket innebär en betydande belastning. Många individer, särskilt de i resursfattiga miljöer, har svårt att genomföra hela behandlingsprogrammet, vilket leder till ofullständig behandling och potentiell läkemedelsresistens. Dessutom ställer den långvariga behandlingstiden ett påfrestande krav på sjukvårdssystemen, som måste säkerställa kontinuerlig uppföljning och stöd för att garantera att patienter följer ordinerade mediciner (Limenh et al. 2024).

MDR-TB utvecklar resistens mot isoniazid och rifampicin, de två mest effektiva förstahandsläkemedlen. XDR-TB visar resistens inte bara mot isoniazid och rifampicin, utan också mot fluokinoloner och minst en andrahands injicerbar medicin, som amikacin, kanamycin eller capreomycin. Behandling av MDR-TB och XDR-TB kräver användning av andrahandsläkemedel, som är mindre effektiva och mer skadliga, vilket innebär att behandlingen kan vara förlängd (ibland upp till två år). Dessa läkemedel är också dyrare, vilket gör behandlingen oåtkomlig för många patienter i låg- och medelinkomstländer (Vishwakarma et al. 2023; Vanino et al. 2023).

Användning av omvänd läkemedelsanvändning har blivit en viktig strategi i jakten på nya TB-behandlingar, särskilt med tanke på de hinder som finns med nuvarande TB-behandling, såsom antibiotikaresistens och lång behandlingstid (Singh et al. 2023a). Genom att återanvända redan godkända läkemedel, som redan genomgått omfattande säkerhets- och effektivitetsprövningar för andra tillstånd, kan forskare hoppa över de tid- och resurskrävande faserna i läkemedelsutveckling, vilket gör det till en lovande väg för att hitta nya behandlingar mot TB.

Hur proteiners flexibilitet och oordning påverkar deras funktion och läkemedelsutveckling

Proteiner är de fundamentala byggstenarna i alla biologiska system och deras funktionalitet är direkt kopplad till deras struktur. Traditionellt har forskningen fokuserat på att förstå hur en specifik, stabil struktur är nödvändig för att proteiner ska utföra sina uppgifter. Nyare insikter har dock utmanat denna syn och pekat på vikten av proteiners flexibilitet och deras förmåga att existera i olika strukturella tillstånd. En av de mest anmärkningsvärda aspekterna av denna flexibilitet är förekomsten av intrinsiskt oordnade proteiner (IDP). Dessa proteiner saknar en stabil, väldefinierad struktur under normala fysiologiska förhållanden, men de kan ändå spela viktiga roller i biologiska processer genom sin dynamiska natur.

Forskning har också visat att proteiners oordning och flexibilitet spelar en nyckelroll i deras evolution. Genom att ha en "förekomst av oordning" kan proteiner snabbare anpassa sig till förändringar i miljön eller nya selektiva tryck, vilket leder till större evolverbarhet. Detta förklarar varför proteiner som verkar vara oordnade eller "slappa" under vissa omständigheter faktiskt kan vara mer funktionella än tidigare trott.

Vidare finns det en ökande förståelse för hur proteiners flexibilitet och oordning är avgörande för läkemedelsutveckling. Läkemedelsdesignen har traditionellt fokuserat på att identifiera stabila målstrukturer för att skapa specifika läkemedelsmolekyler. Denna metod har dock sina begränsningar, särskilt när det gäller att adressera komplexa sjukdomar som involverar proteiner med dynamiska eller oordnade strukturer. För att utveckla mer effektiva och mångsidiga läkemedel krävs en förmåga att förstå och manipulera proteiners flexibilitet och deras förmåga att binda flera mål. Detta är kärnan i polyfarmakologi, en strategi som innebär att utveckla läkemedel som kan påverka flera mål samtidigt för att öka effektiviteten och minska risken för resistens.

Förståelsen av proteiners oordning har också lett till en ny syn på sjukdomar relaterade till proteinmissveckning, som Alzheimers och Parkinsons sjukdom. I dessa sjukdomar förlorar proteiner sin normala struktur och bildar aggregat som skadar celler. Genom att bättre förstå hur oordnade regioner i proteiner bidrar till deras funktion och missveckning, kan nya terapier utvecklas för att förhindra eller bryta dessa aggregat och därigenom lindra symptomen på dessa sjukdomar.

Det är också viktigt att förstå att proteiner inte alltid följer en enkel struktur-funktion paradigms. I stället är deras funktion ofta beroende av en flexibel balans mellan ordning och oordning, och hur de interagerar med andra biomolekyler i en given miljö. Detta innebär att läkemedelsmål och interaktioner ofta inte är lika enkla som en enda specifik "nyckel och lås"-modell, utan snarare handlar det om att förstå ett spektrum av interaktioner och dynamik.

Det är även relevant att betona att forskningen kring intrinsiskt oordnade proteiner och deras funktioner fortfarande är i sin linda. Mycket arbete återstår för att fördjupa vår förståelse för hur dessa proteiner existerar i biologiska system och hur de kan manipuleras för terapeutiska ändamål. Framtida forskning kommer att behöva integrera biokemi, strukturell biologi, läkemedelskemi och andra discipliner för att fullt ut utnyttja potentialen hos dessa proteiner.