Kan cancerläkemedel användas för att behandla bakteriella infektioner?

Anticancerläkemedel har länge använts för att bekämpa tumörer, men det finns växande intresse för att undersöka om de även kan ha antibakteriella effekter. Forskning visar att vissa cancerbehandlingar inte bara påverkar cancerceller utan också kan hämma bakteriers förmåga att orsaka infektioner, genom att påverka olika bakteriemekanismer såsom biofilmbildning, quorum sensing och interaktioner med immunsystemet.

Raloxifen, ett selektivt östrogenreceptormodulerande läkemedel (SERM), binder till PhzB2 i P. aeruginosa, en viktig del i produktionen av pyocyanin, en pigmentmolekyl som både är en virulensfaktor och en del av quorum sensing-systemet. Detta innebär att raloxifen inte bara påverkar cancer, utan också gör bakterier mindre virulenta genom att blockera produktionen av pyocyanin. På samma sätt kan mitotane, ett annat anticancerläkemedel, i kombination med polymyxin B förbättra behandlingseffekten genom att permeabilisera bakteriemembranen och göra det lättare för andra läkemedel att tränga in i bakterierna.

Biofilmbildning, en skyddande hinna som bakterier bildar på ytor, är en annan viktig mekanism som gör bakterier resistenta mot både antibiotika och immunförsvaret. Många anticancerläkemedel, inklusive 5-fluorouracil, har visat sig kunna reglera gener som är involverade i biofilmbildning, vilket gör att bakterier som P. aeruginosa får svårare att bilda biofilm och därmed blir mer känsliga för behandling. Detta är av särskild betydelse i behandlingen av infektioner som orsakas av biofilmskapande bakterier, som ofta är resistenta mot standardbehandling.

En annan spännande aspekt av anticancerläkemedels antibakteriella potential är deras påverkan på järnmetabolism. Järn är ett grundläggande näringsämne för bakterier, och genom att störa järnupptaget och metabolismen har vissa läkemedel visat sig hämma bakterietillväxt. Gallium, en järnmimetisk ion, har visat sig kunna förhindra bakteriers järnberoende metaboliska processer och har fått stor uppmärksamhet för sin förmåga att bekämpa multiresistenta bakterier som P. aeruginosa och MRSA.

När det gäller immunmodulering har vissa anticancerläkemedel, som tamoxifen, visat sig kunna påverka immunsystemet på ett sätt som gör att kroppen bättre kan bekämpa bakterier. Tamoxifen har i djurstudier visat sig minska migrationen av immunceller från benmärgen till blodet, vilket minskar inflammation och förbättrar försvaret mot infektioner orsakade av bakterier som A. baumannii, P. aeruginosa och E. coli. Dessutom har tamoxifen visat sig öka effektiviteten hos makrofager och neutrofiler, celler som är viktiga för att eliminera bakterier.

Trots dessa lovande prekliniska resultat är användningen av anticancerläkemedel mot bakterieinfektioner fortfarande i ett tidigt skede, och det pågår en begränsad mängd kliniska studier. Fyra kliniska prövningar har genomförts eller är pågående för att utvärdera galliumnitrats antibakteriella effekt, särskilt mot P. aeruginosa hos patienter med cystisk fibros. Resultaten från dessa prövningar har visat på säkerheten och effektiviteten av galliumnitrat som ett alternativ för behandling av svåra bakterieinfektioner, vilket innebär ett potentiellt steg framåt i utvecklingen av nya antibiotiska strategier.

För att kunna använda anticancerläkemedel effektivt mot bakteriella infektioner krävs en djupare förståelse för både deras verkningsmekanismer och de potentiella bieffekterna. En noggrann avvägning mellan dosering och behandlingsstrategi är avgörande för att undvika oönskade effekter, särskilt eftersom dessa läkemedel ursprungligen utvecklades för att behandla cancer och kan ha olika farmakologiska effekter på människokroppen.

Hur kan läkemedelsomdisponering förbättra behandlingen av parasitiska infektioner?

Benzimidazolderivaten, som albendazol och mebendazol, har länge använts för att behandla olika parasitiska infektioner. Dessa läkemedel har visat sig vara parasitostatiska, vilket innebär att de kan hämma tillväxten av parasiter, men de är inte alltid tillräckligt effektiva för att eliminera infektionerna helt. För att dessa läkemedel ska ha någon effekt på metacestoder, måste de ges under långa perioder—ibland år eller hela livet—och i höga doser. Detta kan leda till allvarliga biverkningar som påverkar livskvaliteten, inklusive embryotoxiska och teratogena effekter (Koziol och Brehm 2015; Lundström-Stadelmann et al. 2019). Samtidigt finns det en växande oro kring läkemedelsresistens eller begränsad effektivitet för benzimidazoler vid behandling av parasitiska maskar som är medicinskt och veterinärt viktiga (Mortezaei et al. 2019). Dessa faktorer har skapat ett tryck för att hitta alternativa behandlingar, där läkemedelsomdisponering har blivit ett lovande alternativ.

Amfotericin B, ett antifungalt medel, har visat hämmande effekter på E. multilocularis metacestodtillväxt både in vitro och hos patienter med alveolär echinokockos (Reuter et al. 2010). Det har föreslagits som en räddningsbehandling för alveolär echinokockos i fall där det finns resistens eller intolerans mot benzimidazoler (Burkert et al. 2022). Antimalariamedel som mefloquin och artemisininer har också visat sig ha effekt på både E. multilocularis och E. granulosus i experimentella modeller, antingen in vitro eller in vivo (Memedovski et al. 2023; Wen et al. 2023). Mefloquin, i kombination med amfotericin B, har föreslagits som en alternativ behandling för alveolär echinokockos vid utveckling av albendazolintolerans (Jelicic et al. 2023).

När det gäller livsmedelsburna trematodinfektioner har läkemedelsomdisponering också testats för att behandla infektioner orsakade av lever- eller lungflundror från släktena Clonorchis, Opisthorchis, Fasciola och Paragonimus. Här är behoven av nya behandlingar stora, eftersom de nuvarande alternativen, som prazikvantel, triclabendazol, niclosamid och albendazol, är begränsade. Oxfendazol, en benzimidazol som används för att behandla rundmaskinfektioner hos idisslare i USA och Europa, har bedömts för behandling av mänskliga flundrinfektioner (Pfarr et al. 2023). Tribendimidin, som ursprungligen utvecklades för att bekämpa markmaskinfektioner, undersöks nu för omdisponering mot flundror som C. sinensis och O. viverrini (Qian et al. 2022). Effekterna av antiprotozoer, som nitazoxanid och artemisininer, har också testats mot livsmedelsburna trematodinfektioner. Nitazoxanid har till exempel visat sig ha effekt mot F. hepatica-infektioner där behandling med triclabendazol har misslyckats (Ramadan et al. 2019). Resultaten av artemisininer och mefloquin är dock blandade, där artemisininer har visat sig vara effektiva mot leverflundror men mindre effektiva mot vissa andra trematoder (Panic et al. 2014). Mefloquin, å andra sidan, har visat effekter på O. viverrini och Paragonimus westermani, men inte på F. hepatica eller C. sinensis (Panic et al. 2014).

På senare år har även derivat av kinazolin, som används som antibiotika eller cancerläkemedel, blivit ett intressant alternativ för flukicider. Baserat på fenotypiska och beräkningsbaserade skärningar har kinazolin-derivater identifierats med verkan mot flundror (Botros et al. 2019; Sebastian-Perez et al. 2020; Sprague et al. 2024). Exempelvis har benzamidoquinazolinone-analoger visat sig vara mer effektiva mot flundror än prazikvantel, och en av dessa föreningar, kallad BZQ, kan vara effektiv mot F. hepatica och alla andra profilflundror, inklusive C. sinensis och O. viverrini (Sprague et al. 2024).

Det är viktigt att förstå att parasitiska sjukdomar ofta orsakar stora sociala och ekonomiska bördor i utvecklingsländer, vilket gör effektiv behandling och förebyggande av dessa sjukdomar avgörande för att minska denna belastning. Eftersom läkemedelsresistens och begränsad effektivitet är problematiska, måste omdisponering av läkemedel för dessa infektioner ses som ett sätt att snabbt och kostnadseffektivt utveckla nya behandlingsalternativ. Detta kan vara avgörande för både människors hälsa och de samhällen som drabbas av dessa förorenande och ofta långvariga infektioner.

Hur SARS-CoV-2 påverkade BCG-vaccinets skyddande förmåga genom påverkan på benmärgen

BCG-vaccinet, som traditionellt har använts för att skydda mot tuberkulos, har visat sig inducera ett fenomen som kallas "tränad medfödd immunitet". Detta innebär att BCG-vaccinet omprogrammerar hematopoetiska stamceller (HSCs) i benmärgen för att producera fler myeloida celler via en interferon-gamma (IFN-γ)-beroende väg, vilket ger ett ökat försvar mot infektioner (Kaufmann et al., 2018). Men intressant nog har det även visats att denna tränade immunitet kan blockeras av Mycobacterium tuberculosis, där bakterien infekterar benmärgen och inducerar en typ av celldöd kallad nekroptos, särskilt i myeloida celler (Khan et al., 2020).

Trots att BCG-vaccinering visade sig kraftigt minska sjukdomsfrekvens och dödlighet vid infektion med influensavirus A (IAV) hos möss och hamstrar, har det inte visat sig skydda mot allvarlig SARS-CoV-2-infektion. Detta kan bero på att SARS-CoV-2 orsakar specifika skador på lungans blodkärl, vilket underlättar dess spridning till andra organ, inklusive benmärgen. Benmärgen är en nyckelplats för det skydd som BCG-vaccinet ger, och därmed blir det viktigt att förstå hur SARS-CoV-2 kan minska vaccinets effektivitet.

Typ I interferoner (IFNs) spelar en avgörande roll i det tidiga antivirala försvaret genom att hämma virusets replikation och spridning. Trots detta har studier visat att patienter med svår COVID-19 ofta har mycket små mängder av dessa interferoner i lungorna eller perifert blod (Blanco-Melo et al., 2020; Hadjadj et al., 2020). En fördröjd eller otillräcklig IFN-I-respons tros vara en av de främsta orsakerna till sjukdomens allvar (Bastard et al., 2020; Lei et al., 2020; Hadjadj et al., 2020; Blanco-Melo et al., 2020; Trouillet-Assant et al., 2020).

SARS-CoV-2 verkar strategiskt attackera och påverka produktionen av leukocyter i benmärgen för att maximera sin spridning. Flera studier har rapporterat en markant lymfopeni i svåra COVID-19-fall (Gutiérrez-Bautista et al., 2020; Han et al., 2020; Shi et al., 2020; Wang et al., 2020; Bo et al., 2020; Cantenys-Molina et al., 2021; Gil-Etayo et al., 2021). En reduktion i T-celler har påträffats hos cirka 85 % av de sjukhusvårdade patienterna (Gutiérrez-Bautista et al., 2020; Lafarge et al., 2021), medan i mildare COVID-19-fall förblev lymfocytnivåerna normala (Liu et al., 2020). En möjlig orsak till denna lymfopeni är en undertryckning av benmärgen (Gutiérrez-Bautista et al., 2020). Det har föreslagits att SARS-CoV-2-inducerade kemokiner kan hämma överlevnaden av HSCs i benmärgen (Chi et al., 2020). En studie som analyserade benmärgens mononukleära celler från COVID-19-patienter visade att HSCs från dessa patienter oftast var i G1-fasen och utsatta för apoptos, vilket kan förklara den minskade produktionen av T-celler.

SARS-CoV-2 har genom evolutionära processer utvecklat sofistikerade strategier för att angripa och undkomma immunsystemets försvar. Genom att effektivt hämma både medfödd och adaptiv immunitet, särskilt genom att sabotera benmärgen och thymus, lyckas viruset förhindra den normala immunsvaret och därmed orsaka allvarliga infektioner. Detta kan förklara varför traditionella vacciner som OPV och BCG inte kunde minska svårighetsgraden av infektionen eller dödligheten vid COVID-19.