Hur Arylradikaler Skapas och Används i Fotokatalytiska Reaktioner

Arylradikaler är kraftfulla intermediärer i många kemiska reaktioner och har en central roll i fotokatalys, särskilt när det gäller bildandet av arylated heterocycles. Dessa reaktioner är inte bara viktiga för att syntetisera biologiskt aktiva föreningar, utan de erbjuder även milda och effektiva metoder för att utföra kopplingar mellan aromatiska föreningar utan behov av dyra eller miljöskadliga katalysatorer.

En intressant metod för att generera arylradikaler involverar deprotonering av α-aminoalkylradikaler, följt av interaktion med arylthianthreniumsaltet. Denna process leder till bildandet av thiantren och en arylradikal. Den senare genomgår en addition till ett heteroaren, följt av en oxidationsreaktion med en en-elektron överföring, vilket resulterar i det önskade biarylmolekylet. Denna reaktion är effektiv under milda förhållanden utan behov av tillsatser, ljus eller övergångsmetallkatalysatorer, och den fungerar bra i närvaro av både luft och vatten, vilket gör den till ett värdefullt verktyg för syntes i praktisk kemi.

Ett exempel på en annan effektiv metod för att aktivera arylradikaler via fotokatalys är användningen av 10-fenylfenotiazin (PTH) som en fotokatalysator. Procter och hans kollegor visade i 2020 att PTH kan användas för att aktivera dibenzothiopheniumsalter, vilket gör det möjligt att utföra C–H/C–H-kopplingar mellan aren och heteroaren. PTH:s starka reduktionskapacitet var avgörande för att driva reaktionen framåt genom att effektivt reducera saltet och skapa den nödvändiga arylradikalen.

Vidare har metoder som använder elektron-donator-acceptor (EDA)-komplex visat sig vara framgångsrika för att generera arylradikaler från arylsulfoniumsalter. Dessa reaktioner sker under synligt ljus och kan appliceras på en rad olika substanser, inklusive komplexa bioaktiva molekyler. Denna strategi är särskilt användbar inom läkemedelsindustrin där syntesen av läkemedelsmolekyler ofta kräver specifika kopplingsreaktioner för att skapa biologiskt aktiva föreningar.

En annan lovande metod för att generera arylradikaler är användningen av hypervalenta jodföreningar, som har länge varit kända för deras milda och nontoxiska egenskaper. Diaryliodoniumsalter är särskilt användbara, då de är stabila under omgivande förhållanden och fungerar bra i fotokatalytiska reaktioner. År 2022 genomförde Murarka och hans kollegor en studie där de använde diaryliodonium triflater för att genomföra en fotokatalyserad direkt arylation av quinoxalin-2-(1H)-oner. Denna metod visade sig vara särskilt effektiv för att arylatera ett brett spektrum av elektronrika och elektronfattiga heterocykliska föreningar.

Hypervalenta jod(III)-ylider (HVIs) är också ett viktigt verktyg för att skapa arylradikaler. Dessa föreningar är mycket stabila vid höga temperaturer och kan användas för att skapa biaryl-länkningar under milda förhållanden. Till exempel, Wu och Cui rapporterade en innovativ metod för att arylatera heterocykliska föreningar med HVIs som arylradikalprekursorer. Denna metod visade sig vara användbar för att modifiera komplexa bioaktiva molekyler och generera arylated produkter med hög mångsidighet och utmärkt funktionell gruppstolerans.

Diacylperoxider, som kan syntetiseras från karboxylsyror eller deras derivat, är också viktiga källor för arylradikaler. Dessa peroxider har en svag O–O-bindning som lätt kan brytas under termiska behandlingar eller ljusbestrålning, vilket leder till frisättningen av CO2 och bildandet av arylradikaler. I 2022 utvecklade Li och hans team en metod för att arylatera quinoxalin-2-(1H)-oner med diacylperoxider under synligt ljus, utan behov av fotokatalysatorer, tillsatser eller metaller. Denna metod gav goda utbyten och visade sig vara mycket effektiv.

En viktig aspekt av dessa reaktioner är att de möjliggör syntes av viktiga heterocykler utan att behöva komplicerade eller dyra katalysatorer. Det innebär att de kan användas i en rad olika industriella och laboratoriemiljöer för att skapa läkemedelsmolekyler eller andra biologiskt aktiva föreningar. Dessutom är dessa metoder ofta mer miljövänliga än traditionella metoder, då de inte kräver giftiga ämnen eller tunga metaller.

För att fullt förstå dessa reaktioner är det avgörande att beakta den grundläggande kemin bakom elektronöverföring, radikaladdition och oxidation. Arylradikaler är inte stabila i sig själva och kräver därför specifika reaktionsbetingelser för att kunna användas effektivt. Detta innefattar noggrant kontrollerad ljusbestrålning, temperaturer och eventuellt användning av elektron-donatorer för att säkerställa att radikalreaktionerna sker på önskat sätt.

Hur synlig ljus-katalysering möjliggör syntesen av axiala chirala heterocykler och allener

Fotonredoxkatalys är ett kraftfullt verktyg för att möjliggöra syntes av komplexa chirala molekyler. En särskilt intressant tillämpning är konstruktionen av axiala chirala föreningar genom synligt ljus. En sådan process gör det möjligt att kontrollera stereokemiska egenskaper och tillhandahålla hög enantiomerisk renhet utan behov av omfattande, energiintensiva syntesvägar. Här presenteras mekanismer och exempel på hur synligt ljus kan användas för att inducera och reglera olika typer av reaktioner, från radikaladditioner till deracimering av alleniska föreningar.

En grundläggande aspekt av fotokatalys är att en fotokatalysator exciteras av ljus, vilket genererar en elektrontillförsel i systemet och därmed gör det möjligt för reaktanter att genomgå reduktion eller oxidation under milda förhållanden. Detta leder till bildandet av reaktiva intermediärer, såsom radikaler eller radikaljoner, som spelar en central roll i den efterföljande omvandlingen. I de föreningar som beskrivs här används fotokatalysatorer för att initiera reaktioner som leder till bildandet av axiala chirala centrum i heterocykler och alleniska strukturer.

I ett exempel katalyserar en reducerad fotokatalysator en oxidationsreaktion av en blandning av en α-aminoalkylradikal och en chiral fosforsyra, vilket möjliggör bildandet av en radikal som adderar till en pyrimidinring. Denna kedja av reaktioner leder till formationen av en axiala chirala förening genom en komplex fotokatalytisk cykel. Vid varje steg regenereras fotokatalysatorn och cykeln stängs, vilket möjliggör en effektiv, hållbar och selektiv syntes av den önskade produkten.

En annan betydande tillämpning av synligt ljus i fotokatalytiska reaktioner är konstruktionen av axiala chirala alleniska föreningar. Allenes unika struktur, med två ortogonala dubbelbindningar, gör att de har potential för axial chirality när de är substituerade på rätt sätt. Eftersom alleniska föreningar ofta förekommer i biologiskt aktiva naturliga produkter och kan undergå reaktioner som leder till ett antal intressanta kemiska omvandlingar, har syntesen av axiala chirala alleniska föreningar blivit ett populärt forskningsområde.

Ett särskilt intressant tillvägagångssätt för att generera chirala alleniska föreningar är deracimering – en process som selektivt omvandlar en racemisk blandning till en enda enantiomer. I ett exempel från 2018 rapporterade Bach-gruppen en metod för deracimering av allen-laktamer genom en synligt ljusdriven tripletenergiöverföring. Genom att använda en thioxanton-katalysator kunde en racemisk blandning av allen-laktamer omvandlas till en hög enantiomerisk renhet, vilket visade på metodens effektivitet och mångsidighet.

Vid deracimering av alleniska föreningar spelar den fotokatalytiska överföringen av tripletenergi en avgörande roll. Enligt den föreslagna mekanismen bindes enantiomererna till katalysatorn med olika styrkor, vilket gör att en av enantiomererna reagerar snabbare och omvandlas till den andra enantiomeren under påverkan av synligt ljus. Genom att justera reaktionsförhållandena, inklusive val av katalysator och ljus, kan deracimering uppnås med hög selektivitet och god avkastning.

Förutom de grundläggande fotokatalytiska cyklerna och mekanismerna är det viktigt att beakta de utmaningar och möjligheter som dessa reaktioner medför. Trots de lovande resultaten är de katalytiska reaktionerna ofta komplexa och känsliga för externa faktorer, såsom lösningsmedel, temperatur och ljusintensitet. För att säkerställa reproducerbara resultat och hög selektivitet måste dessa parametrar noggrant optimeras. Dessutom krävs en djupare förståelse för de intermolekylära interaktionerna som styr selektiviteten i dessa fotokatalytiska processer.

Fotokatalys under synligt ljus representerar en framväxande och lovande metod för syntes av chirala föreningar, som spelar en central roll i läkemedelsutveckling och materialvetenskap. Den fortsatta utvecklingen av nya katalysatorer och optimerade reaktionsvillkor kommer sannolikt att göra det möjligt att övervinna de nuvarande begränsningarna och öppna nya vägar för syntes av komplexa chirala molekyler.

Hur kan fotoinducerade radikal-kaskadcykliseringar användas för att syntetisera pyrroler och indoler?

Inom syntetisk kemi har utvecklingen av nya radikal-mekanismer för att skapa komplexa heterocykler fått stor uppmärksamhet, särskilt i syntesen av pyrroler och indoler. Fotoinducerade radikal-kaskadcykliseringar, som bygger på användning av ljus för att generera reaktiva radikaler, är särskilt lovande för att effektivt framställa dessa föreningar. Ett exempel på en sådan reaktion är den radikalinducerade O-atomöverföringen i syntesen av furo[3,2-b]pyrroler, där aluminiumklorid (AlCl3) används för att främja cykliseringen av pyrrol-3-onderivaten till bicykliska strukturer.

Ett annat exempel på en radikalcyklisering med en annan typ av heteroatommediering är den sulfonylradikal-triggerade reaktionen som leder till sulfonyl-funktionaliserade pyrroler. Här reagerar N-homopropargylic aminer med natriumsulfonater under optimala förhållanden, vilket resulterar i pyrrolidinering med sulfonylgrupper. Denna reaktion, som utnyttjar radikaladdition och translokation, är inte bara högutbyte och funktionellt tolerant utan ger också en mångsidig uppsättning polycykliska azacykliska föreningar. Dessutom är det viktigt att notera att denna metod fungerar under relativt milda ljusförhållanden och erbjuder ett exempel på grön kemi genom att använda ljus som drivkraft för reaktionen.

För att ytterligare illustrera hur radikal-kaskadcykliseringar kan användas för att syntetisera komplexa indolderivat, publicerades en radikaladdition som involverade orto-isocyano-α-bromo-cinnamater för att framställa 2-substituerade indole-3-glyoxylater. I detta fall fungerar aryldiazoniumsalter som radikalprekursorer, medan vatten fungerar som terminal nukleofil, vilket gör att syreatom från H2O införs i produkten. Även om detta experiment också kan genomföras utan fotokatalysator, minskas utbytet avsevärt, vilket tyder på att en radikal kedjereaktion är inblandad.

Det finns ytterligare exempel på hur fotoinducerade processer kan leda till utveckling av nya indolderivat, såsom den DBU-katalyserade desymmetriska [3+2]-cykladditionen av para-quinaminer med fotogenererade ketener. Denna metod, som använder både organiska och anorganiska baser, har visat sig vara extremt effektiv för att ge hydroindoler med mycket höga utbyten. Denna reaktion visar inte bara hur ljus kan användas för att generera aktiva intermediärer utan också hur den kan påverka den slutgiltiga produkten, vilket ger nya funktionella grupper som kan modifieras ytterligare.

Dessa exempel belyser hur fotoinducerade radikal-kaskadcykliseringar inte bara är kraftfulla verktyg för att syntetisera pyrroler och indoler, utan också hur de kan utnyttja nya typer av katalysatorer och reaktionsbetingelser för att uppnå högre selektivitet och effektivitet. Metoder som dessa öppnar upp för mer hållbara och mångsidiga sätt att framställa heterocykliska föreningar, vilket gör dem viktiga både för grundforskning och för tillämpad syntes i läkemedelsutveckling och materialvetenskap.

Hur fotobiokatalys är en nyckel i syntesen av heterocykliska föreningar

Fotobiokatalys, som förenar den biologiska effektiviteten hos enzymer med den rika reaktiviteten hos fotokemiska processer, har väckt stort intresse inom grön kemi. Denna metod erbjuder ett elegant sätt att genomföra asymmetriska reaktioner under milda förhållanden och har potentialen att omvandla syntesprocesser för heterocykliska föreningar. Heterocykliska föreningar, som ofta återfinns i läkemedelsmolekyler, naturliga produkter och bekämpningsmedel, spelar en viktig roll i biologiska och farmaceutiska tillämpningar. Effekten av fotobiokatalys inom denna syntesväg har visat sig vara lovande, särskilt när det gäller att förbättra selektiviteten och effektiviteten i radikalreaktioner.

I detta sammanhang har fotobiokatalys, som kombinerar enzymkatalys med fotokemiska processer, framträtt som en kraftfull metod. När enzymer kombineras med fotokatalysatorer, öppnas nya vägar för katalytiska cykler som kan användas för att skapa heterocykliska föreningar på ett effektivt och miljövänligt sätt. Genom att utnyttja fotokatalys kan energi från ljus användas för att initiera reaktioner som leder till radikalbildning och elektronöverföring, vilket gör det möjligt att katalysera en rad olika synteser som annars inte skulle vara möjliga.

En av de mest spännande tillämpningarna av denna teknik är enzym-fotokatalysor-kopplad fotobiokatalys. Här kombineras enzymer som exempelvis flavinberoende reduktaser med fotokatalysatorer som Ru(bpy)₃Cl₂, vilket leder till synergistisk katalys där fotokatalysatorn först aktiverar substratet genom elektronöverföring, vilket i sin tur aktiverar enzymets katalytiska cykel. Detta möjliggör en enantioselektiv reduktion av heteroaromatiska olefiner, vilket leder till produktion av chirala föreningar. Ett exempel på detta är den asymmetriska vätehydrering av vinylpyridin, som resulterar i chiral pyridin-analoger.

Denna typ av fotobiokatalys kan också utnyttja elektron-överföringskomplex, som de som bildas mellan enzymer och fotokatalysatorer, för att skapa radikaler som kan gå vidare till ytterligare reaktioner. Till exempel kan exogena fotoredoxkatalysatorer interagera med reduktaser för att initiera specifika radikalreaktioner som leder till bildandet av heterocykliska föreningar som pyridiner och deras derivat. Detta sker genom radikalintermediatbildning och följande asymmetriska additioner av väteatomer eller alkylgrupper.

I ytterligare exempel har kombinationen av gamla gula enzymer och fotokatalysatorn Ru(bpy)₃Cl₂ använts för att genomföra redox-neutrala dekarboxylerande kopplingsreaktioner mellan aminosyror och vinylpyridiner. Dessa reaktioner möjliggör den enantioselektiva syntesen av pyridin-innehållande heterocykler med exceptionellt hög selektivitet och god avkastning.

Vid sidan av dessa tekniska framsteg är det viktigt att förstå att fotobiokatalys fortfarande befinner sig i ett utvecklingsstadium och kräver noggrant optimerade system för att säkerställa maximal effektivitet och selektivitet i reaktionerna. Forskning inom detta område fortsätter att utvecklas, och nya verktyg för att manipulera både enzymer och fotokatalysatorer kommer sannolikt att ytterligare förbättra syntesen av komplexa och bioaktiva heterocykliska föreningar.