O tratamento da tuberculose em crianças apresenta desafios únicos devido à diferença na carga bacteriana e nas formas clínicas da doença em relação aos adultos. As infecções primárias, comuns na infância, geralmente têm uma carga bacteriana muito menor do que as formas adultas com cavitação e produção de escarro. Isso torna a confirmação bacteriana da tuberculose (TB) um desafio significativo nas crianças, e a escolha dos medicamentos a serem utilizados geralmente dependerá dos resultados do caso índice. No entanto, quando o tratamento é iniciado precocemente, as preocupações com falha terapêutica, recaídas ou desenvolvimento de resistência aos medicamentos anti-TB são menores. O manejo da tuberculose em crianças segue diretrizes bem estabelecidas, tanto para áreas com poucos recursos quanto para áreas mais favorecidas. O uso de esquemas de tratamento com curto curso de medicamentos administrados por terapia diretamente observada (DOT), onde o profissional de saúde fornece diretamente os medicamentos ao paciente e observa a ingestão, é central para essas recomendações.

O tratamento da tuberculose em crianças geralmente apresenta bons resultados, mesmo em crianças muito pequenas ou imunocomprometidas, desde que o tratamento seja iniciado de maneira precoce. A terapia com os medicamentos recomendados apresenta um risco baixo de efeitos adversos. No caso da profilaxia da tuberculose latente (LTBI), o uso de isoniazida por 6 a 12 meses tem sido tradicionalmente a abordagem preferida. Estudos mostraram que a isoniazida também é eficaz como medida preventiva, mas a adesão ao tratamento é frequentemente um problema, especialmente quando o tratamento não é supervisionado. Uma alternativa eficaz, com melhor adesão, seria a combinação de isoniazida com rifampicina por 3 a 4 meses, que demonstrou resultados similares ao tratamento de 9 meses com isoniazida isolada.

Além disso, tratamentos alternativos incluem a combinação de rifapentina e isoniazida administrados uma vez por semana durante 12 semanas, um regime que também tem sido estudado em crianças. Contudo, a terapia preventiva com rifampicina e pirazinamida não é recomendada devido ao risco de hepatotoxicidade grave. Para bebês assintomáticos nascidos em lares com um paciente com tuberculose infecciosa, o tratamento com isoniazida diária por 6 meses é recomendado, sendo seguido por acompanhamento a cada 2 meses até o término do tratamento. Outros regimes de LTBI podem incluir combinações como isoniazida e rifapentina por 3 meses ou rifampicina por 4 meses.

As diretrizes para o tratamento da tuberculose em crianças seguem princípios similares aos adultos, com algumas adaptações, como as diferenças farmacocinéticas e o risco de efeitos adversos. As estratégias de tratamento em crianças com tuberculose pulmonar ou linfonodal têm mostrado excelentes resultados, mas o tratamento da meningite tuberculosa apresenta desafios adicionais, com uma resposta terapêutica mais difícil. Para a meningite tuberculosa, recomenda-se o uso das doses mais altas diárias. Estudos farmacocinéticos de medicamentos como isoniazida, pirazinamida e etambutol demonstraram que as concentrações plasmáticas desses fármacos são menores em crianças do que em adultos, o que sugere a necessidade de doses ajustadas por peso corporal nas crianças.

O tratamento da tuberculose em crianças é realizado em duas fases: a fase intensiva, que dura geralmente 2 meses e envolve uma combinação de medicamentos eficazes na eliminação rápida do agente causador da doença e na minimização do risco de desenvolvimento de resistência. Para crianças com risco de resistência ou que desenvolvem tuberculose pulmonar do tipo adulto, a combinação inicial de isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol é indicada. Para casos em que a cepa do bacilo é totalmente suscetível a isoniazida, rifampicina e pirazinamida, ou quando o risco de falha terapêutica é baixo, como na tuberculose primária, a combinação inicial pode ser reduzida a isoniazida, rifampicina e pirazinamida. A fase de continuação envolve um número reduzido de medicamentos, mas com a administração por pelo menos 4 meses, para garantir a cura completa e evitar recidivas após a conclusão do tratamento.

Crianças com HIV e confirmação ou suspeita de tuberculose devem seguir um regime de 6 meses se estiverem em terapia antirretroviral. Nos casos em que não estão em tratamento antirretroviral, a fase de continuação deve ser prolongada para 7 meses, resultando em uma duração total de tratamento de 9 meses. Além disso, a profilaxia com cotrimoxazol para outras infecções deve ser administrada, e a terapia antirretroviral iniciada quando a contagem de CD4 for igual ou inferior a 500 células/mm³.

A falha do tratamento pode ocorrer devido à falta de adesão ao regime terapêutico, absorção inadequada dos medicamentos, resistência aos fármacos e diagnósticos alternativos. A resistência à isoniazida e/ou rifampicina é a mais significativa, uma vez que esses dois medicamentos são a base do tratamento atual da tuberculose. Para casos com resistência isolada à isoniazida, o paciente deve receber rifampicina, pirazinamida, etambutol e levofloxacina por 6 meses. A tuberculose multidroga-resistente (MDR-TB), que é resistente a pelo menos a isoniazida e rifampicina, representa cerca de 4,6% de todos os casos de tuberculose. A transmissão geralmente ocorre a partir de um caso adulto com MDR-TB, e muitas vezes não é suspeitada a menos que haja histórico de contato com um caso de tuberculose resistente. Crianças com MDR-TB devem ser tratadas com pelo menos cinco medicamentos aos quais a cepa bacteriana é suscetível. O tratamento deve ser diário e preferencialmente sob a observação direta do profissional de saúde. A duração do tratamento costuma ser de 18 meses ou mais. Apesar dos efeitos adversos que podem ocorrer com os medicamentos de segunda linha, eles são raros quando administrados corretamente, e o acompanhamento especializado é essencial para o sucesso do tratamento.

A isoniazida, um derivado da isonicotinamida, é o medicamento de primeira linha mais utilizado no tratamento da tuberculose. Sua ação bactericida é especialmente eficaz contra as bactérias em fase de divisão ativa, mas tem atividade limitada contra bacilos não dividindo. O uso da isoniazida como terapia única é indicado apenas para a profilaxia de contatos de pacientes com tuberculose ativa. Em casos de doença ativa, a isoniazida deve ser combinada com outros fármacos. A absorção da isoniazida é rápida e completa, mas sua absorção pode ser retardada e reduzida pela presença de alimentos. Estudos mostram que as concentrações plasmáticas típicas após uma dose de 300 mg atingem picos de 3 a 5 μg/mL após 1 a 2 horas. Além disso, a isoniazida tem boa penetração no fluido cerebrospinal, o que a torna eficaz no tratamento de tuberculose meníngea.

Para garantir a eficácia do tratamento da tuberculose em crianças, é fundamental seguir as orientações rigorosas de dosagem e regime terapêutico, especialmente em crianças pequenas ou imunocomprometidas. O acompanhamento regular e a adesão ao regime de tratamento são cruciais para evitar falhas e recaídas.

Regulação do Transporte de Sódio e Água no Rim: Mecanismos e Implicações para a Homeostase de Fluidos Corporais

A homeostase de fluidos no organismo humano é fundamental para a manutenção do equilíbrio eletrolítico e da pressão arterial. O transporte de sódio (Na+) e água nos rins é central nesse processo, sendo regulado por uma série de fatores hormonais, paracrinos e mecanismos intrínsecos dos próprios rins. A função renal depende não apenas da filtração glomerular, mas também de complexos processos de secreção e reabsorção, que ajustam a quantidade de Na+ e água que será retida ou excretada.

A regulação do transporte de Na+ começa com a adaptação do balanço glomerular tubular, que ajusta a reabsorção de Na+ de acordo com a carga filtrada. No entanto, a reabsorção de Na+ é modulada por uma variedade de hormônios e fatores, que atuam em diferentes partes do néfron, desde os túbulos proximais até os ductos coletores. Entre os principais reguladores desse processo estão a angiotensina II, a aldosterona, o peptídeo natriurético atrial (ANP), as prostaglandinas, as catecolaminas e a dopamina.

A angiotensina II é um dos reguladores mais importantes. Ela estimula a reabsorção de Na+ e água nos túbulos proximais por meio do aumento da troca Na+/H+, além de induzir a secreção de aldosterona pela zona glomerulosa da córtex adrenal. A aldosterona, por sua vez, age no túbulo distal, aumentando a permeabilidade da membrana do lúmen tubular ao Na+, favorecendo sua reabsorção, ao mesmo tempo em que estimula a secreção de potássio (K+) e hidrogênio (H+).

Em contraposição a esses mecanismos de retenção de Na+, o ANP, liberado pelos miocitos atriais em resposta ao aumento do volume circulante, promove a excreção de Na+ pelos rins, agindo de diversas maneiras: aumentando a taxa de filtração glomerular (GFR) por vasodilatação das arteríolas aferentes, inibindo a liberação de renina e aldosterona e diminuindo a atividade da Na+, K+-ATPase. As prostaglandinas, sintetizadas principalmente no córtex renal, também contribuem para o aumento da excreção de Na+, inibindo a reabsorção de Na+ no ducto coletor e favorecendo a vasodilatação.

Além dos hormônios mencionados, outros fatores como a norepinefrina e a epinefrina também regulam o transporte de Na+. Elas, liberadas pela medula adrenal e fibras nervosas simpáticas, estimulam a reabsorção de Na+ nos túbulos proximais, na alça espessa de Henle e no ducto coletor. Já a dopamina, produzida pelas células tubulares proximais e nervos dopaminérgicos, tem o efeito oposto, promovendo a excreção de Na+ ao inibir sua reabsorção proximal.

Porém, a regulação do transporte de água é igualmente essencial para a homeostase de fluidos. O hormônio antidiurético, ou vasopressina (AVP), é o principal regulador da reabsorção de água nos rins. A AVP age nos receptores V2 localizados no túbulo distal e no ducto coletor, estimulando a translocação de canais de água (AQP-2) para a membrana apical dessas células tubulares. Esse mecanismo aumenta a permeabilidade à água, permitindo sua reabsorção passiva junto ao Na+. A liberação de AVP é sensível a variações na osmolalidade plasmática, sendo ajustada conforme a necessidade de preservar a água corporal.

Além disso, a liberação de AVP também pode ser influenciada por fatores não osmóticos, como estímulos dolorosos, medicamentos como a nicotina e morfina, e condições de estresse respiratório ou cerebral, que podem levar a uma secreção inadequada de AVP e consequente retenção de água.

A manutenção do volume de fluido extracelular (ECF) e da osmolalidade plasmática é essencial para a homeostase do corpo. O volume de ECF é, em grande parte, determinado pela quantidade de NaCl presente, que, por sua vez, regula a pressão arterial e o débito cardíaco. O equilíbrio entre a ingestão e a excreção renal de Na+ é fundamental para manter o volume circulante e a pressão arterial dentro de limites adequados. Alterações no volume plasmático são sensíveis a sensores localizados nos vasos arteriais e venosos, bem como nos rins. A diminuição da perfusão renal ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona, ajustando a reabsorção de Na+.

A osmolalidade plasmática, por sua vez, é mantida dentro de limites estreitos, com variações de apenas 2% a 3% sendo suficientes para desencadear a liberação de AVP. Alterações na osmolalidade influenciam diretamente a excreção de água, ajustando a concentração urinária e, assim, contribuindo para a regulação da água no corpo.

O desenvolvimento renal também exerce um papel importante nesse processo. Nos fetos humanos, a formação urinária começa nas semanas 10 a 12 de gestação, sendo inicialmente hipotônica. O rim fetal responde rapidamente aos diuréticos administrados à mãe, aumentando a taxa de fluxo urinário. À medida que a gestação avança, a função renal se aprimora, com o aumento progressivo da taxa de filtração glomerular (GFR) e do fluxo plasmático renal.

Para o recém-nascido, o GFR é relativamente baixo ao nascimento, aumentando nas primeiras semanas de vida. O desenvolvimento completo da função renal ocorre no primeiro ano pós-natal, o que implica uma adaptação gradual à regulação do volume e da composição dos fluidos corporais.

Este complexo sistema de regulação garante que o organismo possa se adaptar de forma eficiente a variações no consumo de água e eletrólitos, mantendo a estabilidade necessária para a função celular, o volume sanguíneo e a pressão arterial. O entendimento desses mecanismos é fundamental para compreender as patologias relacionadas à função renal e distúrbios eletrolíticos, além de orientar estratégias terapêuticas no tratamento de condições como hipertensão, insuficiência renal e desequilíbrios hidroeletrolíticos.

Como a Deficiência de Hormônio Tireoidiano Afeta o Desenvolvimento do Sistema Nervoso Central em Fases Críticas da Vida

Durante o desenvolvimento fetal, antes da ativação da função tireoidiana fetal pelo complexo hipotálamo-hipófise, por volta da metade da gestação, o feto depende dos hormônios tireoidianos maternos que atravessam a placenta em quantidades limitadas. Vários estudos demonstraram que a hipotiroidismo materno, frequentemente associado à tireoidite de Hashimoto, compromete o subsequente desenvolvimento neuropsicológico da prole. Mesmo o hipotiroidismo materno leve pode reduzir o QI dos filhos em 4 a 7 pontos. Quando a deficiência de iodo é severa, com hipotiroidismo combinado materno e fetal, ocorrem déficits neurológicos graves. Além disso, a deficiência endêmica de iodo, que resulta em hipotiroidemia materna e infantil leve, pode reduzir o QI médio das crianças.

Entre o nascimento e os dois primeiros anos de vida, ocorre entre 60% a 70% do crescimento e diferenciação cerebral pós-natal. Durante esse período crítico, os efeitos da hipotiroidismo no sistema nervoso central são particularmente devastadores. Quando não tratada, a hipotireoidismo congênita grave está associada a um déficit de QI de 4 a 6 pontos por mês nos primeiros 5 a 7 meses de vida. No entanto, bebês tratados precocemente ao nascimento têm um comprometimento mínimo de QI, já que são protegidos no útero pelas pequenas quantidades de tiroxina materna que atravessam a placenta. A análise de tratamento de crianças com hipotiroidismo congênito grave revelou um déficit médio de 6 pontos no QI, principalmente devido aos casos graves, com hipotiroidismo intrauterino manifestado como maturação óssea atrasada no nascimento.

O papel crítico dos hormônios tireoidianos no desenvolvimento do sistema nervoso central, tanto intraútero quanto durante a infância e primeira infância, é ressaltado pelos dados acumulados e pela importância de um diagnóstico e tratamento precoces.

Embora o desenvolvimento somático, o crescimento ósseo e a maturação dental sejam dependentes dos hormônios tireoidianos, sua deficiência não afeta tanto o crescimento fetal. A falta de hormônio tireoidiano no feto não impede o crescimento somático, com exceção de uma leve retardo na maturação óssea de 3 a 6 semanas no nascimento. No entanto, as funções do sistema nervoso central, como a multiplicação, migração e organização neuronal, ocorrem predominantemente no segundo trimestre da gestação (fase I) e são altamente dependentes do fornecimento adequado de hormônio tireoidiano. A falta desses hormônios pode comprometer gravemente a diferenciação e a mielinização neuronal, afetando o desenvolvimento cognitivo e motor.

Após os primeiros anos de vida, os efeitos da deficiência de hormônio tireoidiano tornam-se mais evidentes no crescimento linear ósseo e no desenvolvimento dentário, mas as repercussões sobre a cognição tendem a ser menos pronunciadas. No entanto, a deficiência não tratada de hormônio tireoidiano pode resultar em atraso no desenvolvimento sexual. Em alguns casos, a puberdade precoce pode ocorrer, caracterizada por um aumento nos níveis de gonadotrofinas circulantes e manifestações como o aumento das mamas, ovarios multicísticos e sangramento menstrual. Embora rara, essa precocidade sexual tem sido observada em algumas crianças com níveis elevados de TSH, possivelmente devido à estimulação dos receptores de FSH pelo TSH.

Durante a infância e adolescência, enquanto os ossos ainda estão em processo de crescimento, a deficiência de hormônio tireoidiano pode prejudicar o desenvolvimento ósseo e dentário, levando a uma diminuição do crescimento linear e da maturação óssea, o que resulta em atraso na erupção dos dentes permanentes. Além disso, o funcionamento do hipotálamo e da hipófise pode ser alterado, causando irregularidades menstruais em meninas e outras disfunções hormonais. A presença de níveis elevados de prolactina também pode ser observada, o que pode resultar em galactorreia, caso os níveis de estrogênio sejam suficientemente altos para permitir a produção de leite.

Os hormônios tireoidianos também desempenham um papel crucial durante os períodos de crescimento e desenvolvimento na infância, afetando a produção e o armazenamento de iodotironinas. Com o aumento progressivo da glândula tireoide, há também um aumento na produção de T4, especialmente durante a fase pré-púbere. A quantidade de iodo necessário para a produção de hormônios tireoidianos também é maior nas crianças, o que implica em uma taxa de clearance de iodo renal mais alta na infância em comparação aos adultos. Esse aumento na demanda de iodo e produção de hormônios é essencial para o crescimento e desenvolvimento normal, já que a tireoide também está relacionada ao aumento do metabolismo e ao consumo de calorias.

Embora os efeitos da deficiência de hormônios tireoidianos variem de acordo com a fase de desenvolvimento, é evidente que a falta desses hormônios tem implicações profundas, especialmente no sistema nervoso central, no crescimento somático e na maturação óssea. O tratamento precoce da deficiência de tireoide é fundamental para minimizar os efeitos adversos, e a monitorização contínua dos níveis hormonais é essencial para garantir um desenvolvimento saudável durante as fases críticas da vida.

O Papel dos Transportadores de Fármacos na Modulação da Farmacocinética Sistêmica e Local

Nos últimos vinte anos, a pesquisa sobre os transportadores de fármacos se expandiu para incluir um foco igualmente importante em seu papel na modulação das concentrações locais de medicamentos em sítios intracelulares de depuração metabólica, toxicidade e ação terapêutica. Esse efeito é particularmente pronunciado no caso dos transportadores ativos (ou seja, aqueles que dependem direta ou indiretamente de fontes de energia celular para funcionar), os quais podem operar contra gradientes de concentração de fármacos e, portanto, são capazes de manter concentrações intracelulares de medicamentos que são muitas vezes maiores ou menores do que aquelas do ambiente extracelular ao redor.

Ao discutir os transportadores de fármacos e sua função em modulação das concentrações locais, uma classificação funcional útil divide esses transportadores em dois grupos principais: os transportadores de captação, que trazem moléculas de fármacos para dentro das células, e os transportadores de efluxo, que removem essas moléculas das células. Os transportadores de captação pertencem geralmente à superfamília dos solute carriers (SLC), embora alguns membros da família ABC também mediariam a captação celular ativa de medicamentos.

Transportadores de ânions orgânicos (OATPs) são uma subfamília de transportadores de captação da família SLC, e quatro transportadores OATP — OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3 e OATP2B1 — são amplamente reconhecidos pela sua importância na disposição dos fármacos. Estudos recentes, especialmente aqueles baseados em proteômica direcionada, mostraram que esses transportadores estão expressos em diversos tecidos, com OATP1A2 e OATP2B1 sendo quase ubíquos, enquanto OATP1B1 e OATP1B3 apresentam expressão predominantemente no fígado. Um ponto interessante é que a expressão de OATP1B3 é observada desde o nascimento e aumenta conforme a criança se aproxima da idade adulta, ao contrário da expressão de OATP1B1 e OATP2B1, que permanece relativamente inalterada.

O OATP1B1 tem um papel particularmente bem definido na modulação da farmacocinética de estatinas e outros substratos. A atenção dedicada ao impacto de polimorfismos genéticos no gene SLCO1B1, que codifica OATP1B1, tem sido significativa, principalmente no que tange à farmacoterapia com estatinas. O polimorfismo 521T>C, que resulta em uma troca de valina por alanina no resíduo 174, foi repetidamente associado a maiores concentrações plasmáticas e aumento do risco de miopatias em indivíduos que utilizam estatinas.

Transportadores de cátions orgânicos (OCTs) são outro grupo de transportadores de captação dentro da subfamília SLC22A. Os OCTs têm sido implicados na modulação da farmacocinética e farmacodinâmica de medicamentos catiônicos, como cisplatina, citalopram, lamivudina, metformina, morfina, ondansetrona e sumatriptano. Alguns fármacos são transportados preferencialmente por determinados OCTs, mas há uma considerável sobreposição de substratos entre os isoformas. Por exemplo, os transportadores OCT1 e OCT2 estão principalmente presentes no fígado e nos túbulos proximais do rim, respectivamente, enquanto o OCT3 é expresso de forma mais ubiquitária em diferentes tecidos. Polimorfismos genéticos nos genes SLC22A1, SLC22A2 e SLC22A3, que codificam OCT1, OCT2 e OCT3, têm sido identificados e seu impacto na farmacocinética avaliado.

Proteína de Resistência ao Câncer de Mama (BCRP), um membro da família ABC de transportadores ativos, tem um papel crucial na resistência a fármacos em várias células epiteliais e endoteliais humanas. A BCRP transporta substratos para fora das células e é essencial para as funções restritivas do testículo, placenta e da barreira hematoencefálica (BHE). No fígado, a BCRP é expressa na membrana canalicular dos hepatócitos e contribui para a secreção biliar de medicamentos, como nitrofurantoína e rosuvastatina.

Embora o foco principal tenha sido em transportadores como OATP e OCT, é importante ressaltar que os transportadores de efluxo também desempenham papéis essenciais na modulação da farmacocinética, particularmente em termos de eliminar medicamentos das células e evitar concentrações excessivas que poderiam levar à toxicidade. Esses transportadores são vitais para a eficácia terapêutica, pois ajudam a manter o equilíbrio nas concentrações locais e sistêmicas dos fármacos, prevenindo danos celulares ou falhas terapêuticas.

Além disso, deve-se considerar que os polimorfismos genéticos dos transportadores de fármacos não são os únicos fatores que influenciam a farmacocinética de um medicamento. Interações com outros fármacos, condições patológicas, fatores ambientais e dietéticos também têm um impacto significativo no comportamento dos transportadores. Esses elementos podem alterar a função dos transportadores, afetando tanto a absorção quanto a eliminação dos fármacos.

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